Российские ученые разработали методику лечения синдрома, вызывающего бессонницу — Наука

МОСКВА, 19 ноября. /ТАСС/. Ученые Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М Сеченова разработали первые отечественные рекомендации по диагностике и лечению синдрома, который является одной из распространенных причин бессонницы, сообщили в понедельник ТАСС в пресс-службе вуза.

Речь идет о так называемом синдроме беспокойных ног, это неврологическое заболевание, которое является причиной примерно 15% случаев хронической бессонницы. Оно проявляется в нарушении ночного сна из-за неприятных ощущений в конечностях, чаще в ногах, когда пациент постоянно ими двигает. Люди с синдромом беспокойных ног жалуются на трудности засыпания, беспокойный сон, отсутствие эффекта восстановления после ночного отдыха. В запущенных случаях симптомы начинают проявляться в любое время суток, а больному становится сложно выдерживать длительные поездки в транспорте, работать за компьютером и так далее.

Однако зачастую медики не связывают расстройства сна с синдромом беспокойных ног, так как отсутствуют его четкие описания и методики по диагностике.

«Сотрудниками кафедры нервных болезней и нейрохирургии Сеченовского университета Анастасией Обуховой и Михаилом Полуэктовым представлены первые отечественные клинические рекомендации для врачей по диагностике и лечению синдрома беспокойных ног. <…> Ими предложен простой алгоритм, позволяющий врачу заподозрить наличие синдрома <…>, провести диагностику и подобрать оптимальный вариант лечения этого состояния», — говорится в сообщении.

Неврологи Сеченовского Университета проанализировали более 100 исследований, проведенных разными группами ученых по этой проблеме, и выделили черты заболевания, которые можно использовать для точной диагностики. Для уточнения природы заболевания, в частности, рекомендуется провести исследование уровня ферритина (транспортера железа) в крови.

В зависимости от того, какая форма синдрома беспокойных ног будет установлена — эпизодическая, хроническая или рефрактерная (трудноизлечимая), для лечения рекомендуется использовать различные препараты: от антиконвульсантов до леводопы (препарат для лечения болезни Паркинсона). Наиболее современным методом лечения, согласно выводам ученых, следует считать противоэпилептические препараты прегабалин и габапентин, поскольку при их применении не развивается эффекта аугментации (привыкания). Снотворные препараты при этом нарушении не помогают.

По информации вуза, правильное лечение «позволяет почти в 90% случаев добиться успешного контроля синдрома беспокойных ног и восстановления нормального сна».

Новые возможности лечения психически больных (обзор иностранной литературы)

Н. Б. Жаркова, Г. И. Копейко, А. А. Мухин

НЦПЗ РАМН, Москва

Психиатрия и психофармакотерапия :: N1/1999

Клопиксол (зуклопентиксол), по праву ставший для зарубежных специалистов классическим нейролептиком первого ряда, для большинства отечественных психиатров является одним из наиболее новых и малоизученных препаратов. При этом вызывает большой интерес как своеобразный спектр психотропной активности Клопиксола, в котором сочетается выраженное антипсихотическое действие с преходящим седативным и специфическим затормаживающим, так и существование различных лекарственных форм препарата, среди которых наряду с уже ставшими привычными таблетками и депо — инъекциями имеется уникальная, не имеющая аналогов инъекционная форма с трехдневным действием (Клопиксол-Акуфаз).

Зуклопентиксол — мощное нейролептическое средство из группы тиоксантенов, содержащее пиперазиновую боковую цепь. Зуклопентиксол является цис-изомером клопентиксола и как активная молекула входит в состав всех лекарственных форм препарата Клопиксол.

Первичная антипсихотическая активность зуклопентиксола, как и у большинства нейролептических препаратов, может объясняться высокой степенью сродства к допаминовым D2 рецепторам. Кроме того, выявлена относительно высокая степень аффинитета зуклопентиксола к допаминовым D1 рецепторам что, вероятно, обусловливает малую выраженность экстрапирамидных нарушений. Обнаружено также сродство зуклопентиксола к серотониновым 5-НТ2 рецепторам и a1 — адренорецепторам.

На наш взгляд, наличие широкого спектра различных лекарственных форм нейролептика зуклопентиксола, является важным преимуществом, поскольку открывает новые терапевтические возможности, позволяя сочетать различные дозы, интервалы и методы введения лекарства у одного и того же больного.

В дополнение к этому метод монотерапии значительно повышает эффективность и безопасность лечения за счет устранения возможности взаимного ингибирования или потенцирования лекарственных веществ и их метаболитов.

Общеизвестно, что на различных стадиях психического заболевания требования к подбору терапии определяются особенностями конкретного состояния. Как показывает клинический опыт, оптимальным методом терапии острых психотических состояний может являться назначение внутримышечных инъекций водных растворов высокопотентных нейролептиков. Этот метод обеспечивает достижение быстрого терапевтического эффекта за счет исключения фазы печеночного метаболизма, а также создает оптимальный режим контроля доз препарата. К сожалению, назначение частых внутримышечных инъекций в первые дни пребывания больного в психиатрической клинике нередко приводит к серьезным затруднениям во взаимоотношениях больного с медицинским персоналом, а также вызывает образование болезненных инфильтратов в месте введения.

В этой ситуации несомненны преимущества лекарственной формы препарата (Клопиксол — Акуфаз) с достаточно быстрым развитием седативного и антипсихотического действия, но допускающей менее частое назначение.

Исследования показывают, что около 50% больных шизофренией, не принимают предписанного лечения, что приводит к снижению его эффективности и возрастанию риска рецидивов. В одной из последних работ по этой проблеме приводятся более пессимистические цифры: около 80% больных шизофренией реально не принимают препаратов. В связи с этим преимущество применения депо-нейролептиков, в частности Клопиксола Депо, очевидно и связано с удобством назначения (один раз в 2-4 недели), гарантированным поступлением нейролептика в организм больного, снижением риска передозировки препарата при самостоятельном применении его больным, а также снижением общей дозы препарата, поскольку при применении депо-нейролептиков отсутствует фаза печеночного метаболизма. Последнее обстоятельство, т.

е. снижение общей дозы препарата приводит к меньшей выраженности побочных эффектов.

Применение депо-препаратов обеспечивает наиболее стабильный уровень действующего средства в сыворотке крови и более предсказуемый антипсихотический эффект. Кроме того, применение депо-нейролептиков способствует лучшей социализации больных, т.к. устраняет необходимость регулярного приема лекарства в рабочее время, что может быть нежелательным или неудобным для пациентов.

Представляется достаточно логичным изложение литературных данных о применении различных лекарственных форм Клопиксола в распределении по “длиннику” болезни, начиная от наиболее острых и тяжелых состояний (манифестация, экзацербация психоза), требующих активного терапевтического вмешательства, до более легких (становление ремиссии, ремиссия, мягко протекающие процессы), где необходима поддерживающая терапия.

Клопиксол Акуфаз (зуклопентиксола ацетат) — инъекция с длительностью действия 48-72 часа для внутримышечного введения.

Данная лекарственная форма Клопиксола была специально разработана по просьбе скандинавских психиатров для купирования острых психозов. Ацетат, являющийся эфиром зуклопентиксола, растворен в кокосовом масле. После внутримышечного введения ацетат подвергается гидролизу с постепенным высвобождением активной молекулы зуклопентиксола. Концентрация зуклопентиксола в плазме нарастает достаточно быстро, ее максимум приходится на период 24 — 48 часов (в среднем 36 часов) после инъекции с последующим постепенным снижением к 3 — 4 дню.

Биологические исследования показали, что максимальная концентрация препарата в сыворотке отмечалась в интервале от 28 до 56 часов. Авторы пришли к выводу о том, что введение клинических доз (50 -150 мг) Клопиксола Акуфаз должно привести к еще более быстрому внедрению препарата в дофаминовые структуры, стойкому сохранению требуемых показателей в установленном интервале введения дозы и, возможно, удлинению этого периода.

Опыт применения Клопиксола Акуфаз в клинических условиях подтвердил вышеизложенные теоретические и доклинические данные об особенностях его терапевтического действия при острых психотических состояниях при достаточно хорошей переносимости. По мнению большинства исследователей, Клопиксол Акуфаз обеспечивает надежный контроль за психическим состоянием на самых ранних этапах развития острых психических расстройств, включая их манифестацию или экзацербацию хронического психического заболевания. Динамика клинического состояния после первой внутримышечной инъекции Клопиксола Акуфаз была очень выраженной и заключалась в быстрой и стойкой редукции острых проявлений психического расстройства.

Эффективность и безопасность Клопиксола Акуфаз были установлены в ходе ряда мультицентровых исследований. В большинстве из них препарат применялся для лечения 3 типов острых психотических расстройств (по критериям DSM III):

1. впервые в жизни развившийся острый психотический эпизод, (расцениваемый в рамках шизофрении)
2. экзацербация хронического шизофренического расстройства
3. маниакальная фаза МДП

Дозы препарата составляли от 25 мг до 250 мг зуклопентиксола ацетата на одну инъекцию и варьировали в зависимости от терапевтической потребности и индивидуальной переносимости лекарства больными. Надо отметить, что в большинстве случаев применялись дозы, не превышавшие 150 мг зуклопентиксола на одну инъекцию, при рекомендованной чаще всего дозе 100 мг. В большинстве исследований применялось от 1 до 3 инъекций с интервалом введения от 24 до 96 часов. Чаще назначалось 2-3 инъекции, хотя в некоторых исследованиях значительного улучшения удавалось добиться одной инъекцией. Целесообразность применения большего количества инъекций Клопиксола Акуфаз сомнительна в силу уменьшения со временем его неспецифического седативного эффекта (см. ниже). Сопутствующая терапия во всех исследованиях ограничивалась применением антипаркинсонических средств (только в тех случаях, где такая необходимость возникала), снотворных, транквилизаторов и у отдельных больных — препаратов лития.

Седативное действие

Необходимо отметить, что первая реакция на Клопиксол Акуфаз связана с наличием мощного неспецифического преходящего седативного эффекта, развивающегося в первые часы после инъекции при практическом отсутствии гипнотического эффекта. Cедативное действие Клопиксола Акуфаз отчетливо проявлялось уже через 2 часа после инъекции, достигало максимума к 8 часу, а затем постепенно уменьшалось. По мощности седативного действия Клопиксол Акуфаз превосходит галоперидол. После второй инъекции выраженность седативного эффекта обычно меньше, чем после первой.

Антипсихотическое действие

В большинстве исследований отчетливое антипсихотическое действие препарата было зарегистрировано к 24 часу, с его последующим нарастанием к 72 часу после инъекции. В некоторых работах статистически значимый антипсихотический эффект Клопиксола Акуфаз определялся уже через 8 часов после начала лечения. У большинства пациентов наблюдавшийся терапевтический эффект, оценивавшийся с помощью шкал BPRS (краткая психиатрическая оценочная шкала) и CGI (шкала общего клинического впечатления), квалифицировался как значительный или выраженный. Так, через 72 часа после первой инъекции Клопиксола Акуфаз (50-200 мг) значительное улучшение определялось у 88% больных острыми психозами. По силе антипсихотического действия и быстроте развития терапевтического эффекта данная лекарственная форма Клопиксола сопоставима с инъекционным галоперидолом.

Заслуживает внимания тот факт, что применение Клопиксола Акуфаз приводило к достоверным изменениям не только суммарного усредненного показателя шкалы BPRS, но и отдельных показателей, характеризующих выраженность самостоятельных психопатологических симптомов. При этом по некоторым показателям, таким как “отгороженность”, “напряженность”, “подозрительность”, “галлюцинаторное поведение”, “необычное содержание мыслей”, “сниженный аффект” и “возбужденность” — статистически значимый эффект проявился уже к 8 часу после инъекции. В ряде работ было обнаружено отчетливое воздействие не только на продуктивную, но и на негативную шизофреническую симптоматику.

Описанные выше особенности изменения показателей BPRS при терапии Клопиксолом Акуфаз имеют большое значение, поскольку свидетельствуют о т. н. “равномерном” характере антипсихотического действия препарата, которое охватывает как традиционные “продуктивные” (галлюцинации, бред, возбуждение) и “негативные” (эмоциональная и социальная отгороженность, манерность и др. ), так и аффективные расстройства.

Эта особенность действия препарата, а также значительная выраженность терапевтического эффекта несомненно позволяют отнести его к разряду наиболее активных антипсихотических средств.

Антиманиакальное действие

Действие Клопиксола Акуфаз изучалось у больных с острыми маниакальными состояниями. Психическое состояние больных оценивалось с помощью шкал BRMS (шкала Бека-Рафаэльсена для оценки маниакальных расстройств) и CGI. По шкале BRMS было отмечено статистически значимое (р < 0,01) снижение общего показателя (отражающего тяжесть мании) уже через 24 часа после инъекции. В целом, респондеры (т.е. больные с выраженным улучшением) составляют около 80%.

В ходе мультицентрового рандомизированного исследования сравнивалось действие Клопиксола Акуфаз и инъекционного галоперидола на острые психотические состояния, в том числе и мании. Было установлено, что антиманиакальное действие Клопиксола Акуфаз проявляется быстрее, чем у галоперидола. Редукция мании (по BRMS) через 24 часа после начала лечения была значительнее в группе получавших Клопиксол Акуфаз, чем среди получавших галоперидол. Более выраженное антиманиакальное действие Клопиксола Акуфаз по сравнению с галоперидолом было зафиксировано и через 3 дня после первой инъекции.

Антиагрессивное действие

В ряде работ было отмечено, что особенно выраженной редукции подвергался такой симптом как “агрессивность”. Так, приводятся результаты подсчета количества актов агрессии больных в психиатрическом стационаре на протяжении нескольких лет. Было установлено, что число случаев агрессии в течение года после начала применения Клопиксола Акуфаз в данной клинике снизилось примерно в два раза, по сравнению с предшествующим годом.

Использование Клопиксола Акуфаз, с одной стороны приводит к снижению агрессивности больных вследствие общего антипсихотического действия препарата. С другой стороны, нельзя недооценивать тот факт, что применение лекарства, назначаемого в виде инъекции всего 1 раз в течение 2 — 3 суток, по сравнению с назначаемыми 3 — 4 раза в день водорастворимыми инъекциями традиционных нейролептиков, снижает саму возможность провокации агрессии со стороны больного и улучшает комплаентность (т. е. согласие больного на лечение). Авторы делают вывод о том, что Клопиксол Акуфаз является “уникальным нейролептическим препаратом первого ряда для лечения больных с высоким потенциальным риском агрессивного и враждебного поведения”.

Некоторыми авторами изучалось влияние Клопиксола Акуфаз на “психотическую тревогу”. Открытое исследование проводилось при помощи специальной “Шкалы психотической тревоги” (PAS, O. Blin et al, 1988). Сорока шести больным шизофренией и “коротким психотическим расстройством” назначался Клопиксол Акуфаз. Курс лечения состоял в большинстве случаев из трех инъекций, которые делались 1 раз в три дня. Средняя дозировка препарата составляла 126 — 138 мг на одну инъекцию. Статистически достоверное уменьшение показателя тревоги отмечалось уже через 24 часа после первой инъекции. К концу курса лечения, т.е. к 9 дню, тревога исчезала полностью, что коррелировало со значительной общей редукцией психотической симптоматики.

Побочные явления

Частота побочных эффектов при использовании Клопиксола Акуфаз, по данным большинства авторов, была небольшой при малой и средней степени их выраженности, что, вероятно, связано с фармакокинетической характеристикой препарата, определяющей относительно постепенное нарастание его уровня в плазме. У 43% — 80% больных в исследованных группах побочные явления не наблюдались или, будучи слабо выраженными, не нарушали общей жизнедеятельности пациентов. В одном исследовании [18] было установлено, что у 52% больных побочные явления не отмечались вообще. В то же время, имеются сведения о том, что при применении Клопиксола Акуфаз (до 200 мг на инъекцию) при высоком терапевтическом эффекте (79% респондеров) в 12% случаев наблюдались острые дистонические реакции значительной выраженности, требовавшие назначения антипаркинсонических средств.

Побочные явления в ходе исследований оценивались с помощью оценочных шкал CGI, ESRS (Шкала оценки экстрапирамидных симптомов) и UKU (Скандинавская шкала оценки побочных эффектов). В большинстве случаев побочные явления развивались на 24 — 72 часу после первой инъекции. Тремор относился к числу часто встречавшихся побочных явлений. Наряду с ним отмечались потливость, неусидчивость, головокружение, сонливость, сухость во рту. В качестве наиболее выраженных и влияющих на уровень адаптации выделяют неврологические побочные эффекты в виде дистонии, ригидности, акинезии, тремора и акатизии. Из вегетативных расстройств чаще всего были отмечены расстройство аккомодации и повышенное слюноотделение. В то же время имеются данные о том, что побочные явления имели определенную динамику на протяжении 3-х дневного периода после первой инъекции. Так, указывается, что такие побочные явления как тремор, потливость и неусидчивость имели тенденцию к ослаблению, а такие, как головокружение, сонливость, сухость во рту, увеличение продолжительности сна и заложенность носа, — к усилению. При этом процент больных с выраженными побочными эффектами, нарушавшими повседневное функционирование, уменьшился с 22,2% до 7,4%. Сравнение Клопиксола Акуфаз и инъекционного галоперидола выявило большую выраженность экстрапирамидных побочных эффектов у последнего, при этом разница была статистически достоверной.

Сопутствующее лечение, связанное с необходимостью коррекции побочных эффектов терапии по различным данным, применялось у 14 — 54% больных.

При анализе применения инъекционных форм нейролептиков отдельного рассмотрения заслуживает проблема повреждения тканей в месте введения препарата. Специально проведенные сравнительные исследования на животных показали, что водорастворимые нейролептики вызывают некротическое повреждение тканей в месте инъекции, в то время как инъекции, основанные на масле Viscoleo, применяемом в Клопиксоле Акуфаз, к местному повреждению не ведут. В клинической практике это свойство препарата приводит к отсутствию местно — раздражающего действия.

Лабораторные исследования

Результаты лабораторных исследований, проводившихся в процессе терапии Клопиксолом Акуфаз показали, что лишь незначительное число лабораторных показателей во всех обследованных группах больных выходило за пределы нормы как в начале, так и в конце терапии, при этом частота случаев была не выше ожидаемой для соответствующей группы [3]. Никаких значимых изменений лабораторных показателей в процессе терапии выявлено не было.

Таблетки Клопиксола (гидрохлорид зуклопентиксола) — форма для перорального применения

Данная форма препарата имеет гораздо более длительную историю применения, чем Клопиксол Акуфаз и широко используется во всем мире для лечения шизофрении и других психических заболеваний.

К настоящему времени накоплено большое количество сведений об опыте использования зуклопентиксола в таблетках при лечении острых психозов, обострений хронических психозов и острых маниакальных состояний. Проведено много прямых и сравнительных, в том числе двойным слепым методом, испытаний этого препарата, подтвердивших его высокую терапевтичекую эффективность, сопоставимую с эффективностью галоперидола и хлорпромазина.

В Великобритании в ходе мультицентрового исследования сравнивалось, с применением двойного слепого метода, действие таблетированных форм Клопиксола и хлорпромазина при острых психозах (шизофрения и шизоаффективные психозы). В исследование были включены пациенты в возрасте от 18 до 65 лет, которые начинали получать Клопиксол по 25 — 150 мг/сут (в среднем 75 мг/сут) или хлорпромазин по 100 — 600 мг/сут. Начиная со второй недели лечения у большинства больных, без ущерба для терапевтического эффекта, суточная доза Клопиксола была снижена до 50 мг. Хлорпромазин на протяжении всего исследования (10 недель) применялся в основном в дозе 600 мг/сут. Оба препарата показали высокую антипсихотическую активность. По этому показателю имелась тенденция к преимуществу Клопиксола, однако оно не достигло степени статистической достоверности.

В ходе другого мультицентрового исследования, с использованием двойного слепого метода сравнивалось воздействие на острые психозы таблетированных форм Клопиксола и галоперидола. Средняя суточная доза Клопиксола составляла 33,5 мг, галоперидола — 10,3 мг. Оба препарата показали одинаково высокую терапевтическую активность, однако больные, принимавшие Клопиксол выписывались из психиатрического стационара раньше, что отражало более быстрое развитие антипсихотического действия Клопиксола по сравнению с галоперидолом. Клопиксол вызывал значительно более выраженную, чем галоперидол, редукцию тревожно-депрессивного компонента психоза. Кроме того, экстрапирамидные симптомы у принимавших Клопиксол были, как правило, транзиторными, а у больных получавших галоперидол — практически постоянными.

Значительное улучшение на фоне приема Клопиксола в таблетках наблюдалось у 69 — 87% больных с острыми и подострыми маниакальными состояниями. Значительное смягчение острых проявлений маниакального расстройства наблюдалось по различным данным в течение первых 1 — 4 недель терапии. В некоторых исследованиях в части наиболее тяжелых случаев лечение острого состояния начиналось с применения Клопиксола Акуфаз в течение первых 3 — 6 дней лечения, а затем продолжалось Клопиксолом в таблетках. Важно обратить внимание на то, что применение высоких доз (до 130 — 150 мг/сут) не было более эффективным, чем использование средних терапевтических для маний (20 — 50 мг/сут). Около 80% пациентов получали препарат в дозе 20 — 30 мг/сут, причем увеличение дозировок выше 50 мг/сут не повышало эффективности терапии, а приводило лишь к усилению выраженности побочного действия. Большинство исследователей пришли к заключению о том, что при хорошем терапевтическом эффекте можно начинать снижение доз в среднем через 2 недели после начала лечения без риска развития обострения. Высказывалось мнение, что для лечения маний нужны несколько меньшие дозы, чем для терапии шизофрении.

Представляет особый интерес применение Клопиксола при возбуждении и агрессивности у пожилых. Клопиксол сравнивался с использованием двойного слепого метода с тиоридазином и комбинацией галоперидола — левомепромазина. Оба исследования проводились в Скандинавии и были мультицентровыми. В первое из них были включены находившиеся в стационаре дементные больные (в основном с болезнью Альцгеймера) в возрасте 64 — 97 лет. Их психическое состояние характеризовалось “наличием беспокойства, враждебности, а также сопутствующими им тревогой, спутанностью, раздражительностью, бессонницей, бредом, галлюцинациями, ипохондрией, криками”. Была обнаружена более высокая эффективность воздействия Клопиксола на бессонницу (разница между препаратами статистически достоверна). Побочные эффекты Клопиксола возникали редко, их выраженность была незначительной, не наблюдалось связанного с препаратом серьезного нежелательного воздействия на сердечно-сосудистую систему.

Сходный по демографическим и клиническим характеристикам контингент больных использовался при сравнении Клопиксола в таблетках с комбинацией галоперидола и левомепромазина (тизерцин, нозинан). Исследование продолжалось 4 недели. Начальная доза для Клопиксола составляла 4 мг (по одной 2 мг таблетке дважды в день). В другой группе больных 1 мг галоперидола назначался утром и 5 мг левомепромазина вечером. Средние суточные дозы препаратов в конце исследования были несколько выше: 4,8 мг клопиксола; 1,6 мг галоперидола + 7,6 мг левомепромазина. Авторы пришли к заключению, что для лечения агрессивности и ажитации у пожилых предпочтительнее использовать Клопиксол в таблетках, поскольку он действует быстрее и позволяет проводить монотерапию.

Следует отметить, что сообразно со средними дозировками, применяющимися при той или иной психической патологии, выпускаются таблетки разной дозировки: 2, 10 и 25 мг, что делает применение препарата более удобным.

Таким образом, литературные данные свидетельствуют о том, что Клопиксол в таблетках с успехом может применяться как при лечении острых и подострых психозов, включая острые маниакальные состояния, так и при возбуждении и агрессивности у пожилых, а также для коррекции поведенческих нарушений у лиц с интеллектуальной недостаточностью.

Клопиксол Депо — масляный раствор деканоата зуклопентиксола для внутримышечного применения с длительностью действия одной инъекции от 2 до 4 недель.

Клопиксол Депо широко применяется в психиатрической практике прежде всего в качестве средства для поддерживающей амбулаторной терапии больных шизофренией. В части исследований он использовался для активного лечения шизофрении в стационаре. Наконец, депо-инъекции зуклопентиксола применялись при терапии психотических расстройств, сочетавшихся с поведенческими нарушениями у пожилых и расстройств поведения у интеллектуально сниженных лиц.

При переходе с таблетированной формы Клопиксола на прием Клопиксола Депо действует общее правило: доза депо-инъекции рассчитывается путем умножения суточной пероральной дозы на 8. В последующем, как правило, выдерживается 2-х недельный интервал между инъекциями. При переходе с Клопиксола Акуфаз на лечение Клопиксолом Депо следует одновременно с последней инъекцией Клопиксола Акуфаз назначить внутримышечно 200-400 мг Клопиксола Депо. Далее повторные инъекции Клопиксола Депо проводят 1 раз в 2 недели.

Было проведено несколько исследований деканоата зуклопентиксола в которых он сравнивался с другими депо-нейролептиками с помощью двойного-слепого метода и показал высокую терапевтическую активность. Одно из этих исследований, где изучались Клопиксол Депо и деканоат галоперидола, проводилось как мультицентровое в Финляндии и Швеции. В исследование вошли пациенты среднего возраста (25 — 60 лет) с диагнозом “хроническая шизофрения” (по DSM-III) в стадии стабилизации. В ходе исследования больные получали инъекции обоих депо-нейролептиков каждые 4 недели в течение 9-месячного периода лечения. Авторы считали дозу в 200 мг деканоата зуклопентиксола эквивалентной 50 мг деканоата галоперидола. Состояние больных и его динамика оценивались при помощи шкал CGI, BPRS, UKU и SAS (Шкала Симпсона-Ангуса для оценки экстрапирамидных расстройств). Средние применявшиеся дозы составили 284 мг (от 100 до 600) Клопиксола Депо и 92 мг (от 38 до 200) деканоата галоперидола. Оба препарата в ходе исследования показали одинаково высокую терапевтическую активность, суммарные баллы оценочных шкал, отражающие выраженность психопатологических расстройств, прогрессивно снижались на протяжении всего исследования, несмотря на то, что они изначально не были высокими, т.к. больные уже находились в фазе стабилизации.

При “хронической шизофрении” систематическое использование Клопиксола Депо способствовало редукции как общего балла по BPRS, отражающего тяжесть состояния, так и показателей по отдельным симптомам (галлюцинации, бред, депрессия, агрессивное поведение). Отмечалось воздействие Клопиксола Депо и на негативную шизофреническую симптоматику.

Несомненный интерес представляют результаты применения деканоата зуклопентиксола при лечении больных шизофренией в стационаре. Если в двух зарубежных работах речь шла о “хронической параноидной шизофрении”, то в одном из немногих отечественных исследований (Г. Я. Авруцкий), Клопиксолом Депо воздействовали на острые шизофренические психозы. Применявшиеся в стационаре дозы (до 1000-1200 мг) были, в целом, выше, использующихся в амбулаторной практике (200-400 мг), а интервал между инъекциями — короче (до 1 недели). Во всех этих исследованиях Клопиксол Депо показал высокую антипсихотическую активность при малой выраженности побочного действия. В одной из работ “лучшим показанием” для применения препарата была признана параноидная шизофрения. В отечественном исследовании Клопиксол Депо по терапевтической эффективности превзошел галоперидол деканоат, модитен депо и пипортил L4 [1].

Несмотря на длительную историю применения депонированных антипсихотических препаратов, лишь относительно небольшая часть исследований посвящена прицельному изучению особенностей их использования в позднем возрасте. Проблема терапии пожилых больных с симптомами возбуждения (поздняя парафрения, органические психозы при деменции) с помощью Клопиксола Депо, изучалась в Великобритании. Исследование, длительностью 24 недели, проводилось открытым способом, в него вошло 30 больных в возрасте 65 лет и старше. Для оценки их состояния использовались шкaлы: BPRS, CGI и др. Большинство больных получали инъекции деканоата зуклопентиксола в дозе 50мг (максимально 200 мг) каждые 2 — 4 недели, что соответствовало 4 — 6 мг/сут при ежедневном пероральном приеме. Результаты исследования показали, что улучшение психического состояния отмечалось уже через 3 недели лечения, что выразилось в статистически достоверном (p<0,01) снижении суммарного балла BPRS, а также показателей: “тревога”, “расстройство мышления”, “возбуждение” и “подозрительность”. Побочные эффекты расценивались по 4 категориям: поведенческие, экстрапирамидные, вегетативные и аллергические. Исходный уровень побочных эффектов у большинства больных определялся тем, что до назначения депо — инъекций Клопиксола они принимали другие нейролептики. По сравнению с исходными показателями имело место явное снижение поведенческих побочных эффектов в процессе лечения Клопиксолом Депо, остальные побочные эффекты не подвергались существенным изменениям. Наиболее часто отмечались бессонница, ригидность и тремор. У 25% больных не было отмечено каких-либо побочных эффектов, у остальных же имевшие место нарушения не оказывали сколько-нибудь существенного влияния на качество жизни и адаптацию. В 30% случаев больные вообще не нуждались в сопутствующем лечении. У 50% больных применялись антипаркинсонические препараты и исследователи считают это приемлемым, при условии, что подобные назначения не должны являться рутинной практикой. В дальнейшем дозировка антипаркинсонических препаратов снижалась за счет регулирования дозы нейролептика.

Клопиксол Депо показал себя эффективным средством также и при терапии поведенческих расстройств у лиц с интеллектуальным снижением, при этом побочные эффекты препарата не вызывали серьезных проблем и не мешали лечению.

Подбор оптимальной дозы Клопиксола Депо

Одной из важнейших задач психофармакотерапии является выбор оптимальной дозы лекарственного средства, т.е. дозы, обеспечивающей максимальный терапевтический эффект при минимуме побочных явлений. В фазе хронического течения заболевания это достигается за счет применения минимальной эффективной дозы (MED), которая необходима для профилактики развития рецидива болезни.

В Дании было проведено исследование, целью которого явилось определение MED деканоата зуклопентиксола и уровня концентрации препарата в крови при поддерживающем лечении хронической шизофрении. По результатам исследования MED составила в среднем 200 мг деканоата зуклопентиксола каждые две недели (от 60 до 400 мг). Была выявлена положительная статистически достоверная корреляция между MED и соответствующими показателями содержания препарата в сыворотке. Достижение MED путем постепенного снижения дозировки, по мнению авторов, может быть не только исследовательской задачей, но также составлять одну из сторон работы практического врача при условии корректного и тщательного подбора минимальной эффективной дозы.

Ко-инъекция Клопиксола Акуфаз и Клопиксола Депо

Значительная часть больных с обострением хронического психоза (чаще всего шизофрении), которое купируется Клопиксолом Акуфаз, затем нуждается в длительном поддерживающем лечении. С учетом фармакокинетических характеристик и особенностей клинического действия Клопиксола Акуфаз и Клопиксола Депо их совместное введение в одном шприце представляется логичным. Купирование острых проявлений психоза производится Клопиксолом Акуфаз, а к тому моменту когда его действие истощается (4-5 день), начинает действовать Клопиксол Депо.

Теоретические предпосылки для использования ко-инъекции были проверены в ходе клинических исследований. Всего в этих исследованиях участвовало 22 больных с экзацербацией психоза (из них 18 больных шизофренией). В большинстве случаев первая ко-инъекция состояла из 100 мг Клопиксола Акуфаз и 200 мг Клопиксола Депо. Продолжительность первого исследования ограничивалась 2 неделями, всем больным было сделано лишь по одной ко-инъекции. Наблюдалась значительная редукция психопатологических расстройств, что нашло отражение в снижении баллов оценочных шкал через 1 и 2 недели после ко-инъекции, т.е. шла речь о непрерывном 2-х недельном терапевтическом воздействии на психоз. Протокол второго исследования (участвовало 10 больных шизофренией) был более сложным, допускалось применение дополнительных инъекций Клопиксола Акуфаз (по 50 — 150 мг) на 3 или 7 день после ко-инъекции, через 14 и 28 дней после ко-инъекции делались повторные инъекции Клопиксола Депо (200 — 350 мг). Выраженное улучшение состояния регистрировалось уже на 3 день после начала лечения (25% снижение общего балла по BPRS, р < 0. 001). В дальнейшем состояние продолжало улучшаться, к концу 4 недели редукция общего балла по BPRS составила более 50%. Значительный интерес представляют данные о побочном действии такого нейролептического лечения. Авторы работы пришли к заключению, что в целом побочные эффекты были достаточно редкими, их выраженность, как правило, не была значительной. У одного из больных на второй день после ко-инъекции наблюдались острые дистонические реакции, которые потребовали парентерального назначения антипаркинсонических средств. Еще в одном случае отмечались: дистония, ригидность, гипокинезия, ортостатическое головокружение. У одного из больных на 14 день после начала лечения развилось умеренное ортостатическое головокружение. На фоне использования корректоров побочные эффекты исчезали полностью, ни в одном из случаев они не приводили к отмене терапии Клопиксолом. После проведенных исследований метод лечения психозов ко-инъекцией стал рутинно использоваться в ряде зарубежных психиатрических клиник.

Заключение

Анализ данного обзора литературы, посвященного опыту применения различных лекарственных форм зуклопентиксола, позволяет сделать следующие основные выводы:

1. Наличие широкого спектра лекарственных форм зуклопентиксола обеспечивает оптимальный подход к терапии различных форм психических расстройств на различных стадиях болезни.
2. Зуклопентиксол, особенно в форме Клопиксола Акуфаз, эффективно купирует острые психозы, включая маниакальные состояния и обострения хронических психозов, обладает высокой терапевтической активностью в отношении наиболее тяжелых психотических расстройств, таких как бред, галлюцинации, расстройства мышления, психомоторное возбуждение, агрессивность и др.
3. Высокий терапевтический эффект зуклопентиксола сочетается с безопасностью его применения, связанной с низкой частотой и небольшой выраженностью побочных явлений.
4. Применение Клопиксола Акуфаз и ко-инъекций Клопиксола Акуфаз и Клопиксола Депо, по сути, является новым подходом к лечению острых психозов.
5. Возможность относительно редкого назначения Клопиксола Акуфаз (1 раз в 2-3 дня) обеспечивает более гуманное и комфортное лечение острых психозов, снижает риск развития конфликтов больного с медперсоналом.
6. Наличие разнообразных лекарственных форм зуклопентиксола дает возможность проведения монотерапии — от применения Клопиксола Акуфаз в остром периоде болезни, до продолжения лечения больного на стадии реконвалесценции, а затем и поддерживающей терапии таблетками или депо-инъекциями Клопиксола, содержащими ту же действующую субстанцию (зуклопентиксол). Монотерапия на всем протяжении заболевания обеспечивает лучший терапевтический эффект при минимуме нежелательных явлений.

Список цитируемой литературы может быть получен в редакции.

Новости: 10 лекарств, изменивших мир — Эксперт

1. Опий

Зачем нужно Жгучая, пульсирующая, тупая, рвущая… На протяжении всей истории человечества врачи и ученые искали средства, способные победить боль. Опий стал первым сильным болеутоляющим лекарством.

Как открыли О целебных свойствах опия (высушенный сок недозрелых головок снотворного мака) знали уже врачи Древней Греции и Рима, Древнего Китая и Индии, применявшие настойки опия и мандрагоры для облегчения боли.

Но опий использовался не только как лекарство. С конца XVIII века в Индии и Китае массовое распространение получило применение его как одурманивающего средства. Этот обычай активно поддерживался американцами и англичанами: торговля опием приносила хорошие барыши. И когда в середине XIX века китайские власти попытались объявить курение опия вне закона, англичане принялись лоббировать свой бизнес силой оружия — разразилось несколько войн, которые так и назвали «опиумные».

Медицина тем временем не оставляла попыток получить на основе опия болеутоляющее лекарство. В 1806 году молодой аптекарь Фридрих Сертюрнер выделил из алкалоидов опия белые кристаллы и назвал их «морфий» — в честь бога сновидений Морфея. Появление морфина, особенно после изобретения в 1853 году шприца, дало в руки врачей мощное средство против боли. Однако вскоре выяснилось, что пристрастие к нему развивается еще быстрее, чем к опию. Перед учеными встала задача — найти ему такой заменитель, который не вызывал бы привыкания.

В 1874 году химики синтезировали из опия героин — по своему анестезирующему воздействию он оказался гораздо сильнее морфина. До 1910 года героин можно было купить в любой аптеке, однако потом было доказано, что это не менее страшный наркотик.

Что сейчас Опий — родоначальник всех современных наркотических анальгетиков. Во второй половине XX столетия синтетическим путем были получены промедол, фенадон, трамадол, фентанил, деприван, буторфанол и другие лекарства, а также выделены некоторые алкалоиды опия: противокашлевое средство кодеин и сосудорасширяющий препарат папаверин. Большая часть их включена в официальные списки наркотических веществ, хранить и продавать которые можно только в условиях строжайшего контроля.

2. Вакцина против оспы

Зачем нужно Оспа, которая, как полагают, возникла более 3000 лет назад в Индии и Египте, долгое время была одним из самых страшных заболеваний, известных человечеству. Многочисленные эпидемии оспы охватывали целые континенты, уничтожая их население и изменяя ход истории. Например, в XVIII столетии в Европе ежегодно заболевало 12–15 млн человек, из них погибало более 25% взрослого населения и 55% детей. Только в 1980 году Всемирная организация здравоохранения официально признала, что оспа полностью ликвидирована во всех развитых странах земного шара. Это стало возможным благодаря всеобщей вакцинации.

Как открыли Основоположником метода вакцинации стал английский врач Эдуард Дженнер. Идея прививки коровьей оспы возникла у молодого доктора во время разговора с дояркой, руки которой были покрыты кожными высыпа­ниями. На вопрос, не больна ли она натуральной оспой, крестьянка ответила, что болезни этой у нее быть не может, поскольку она уже переболела «оспой коров». Дженнер вспомнил, что даже в разгар эпидемии среди его пациентов никогда не бывало доярок.

В течение многих лет он собирал сведения, чтобы убедиться в предохранительных свойствах коровьей оспы по отношению к оспе натуральной. Посоветовавшись со своим учителем Джоном Хантером, врач решился на эксперимент.

14 мая 1796 года Дженнер привил восьмилетнему мальчику Джеймсу Фиппсу содержимое (лимфу) пустулы с руки крестьянки Сары Нельмс, заразившейся коровьей оспой. Полтора месяца спустя Дженнер ввел Джеймсу лимфу из пустулы другого больного — на сей раз натуральной оспой. С волнением следил доктор за здоровьем ребенка: заболеет или нет? Мальчик не заболел.

Повторив этот эксперимент 23 раза, в 1798 году Эдуард Дженнер опубликовал статью «Исследование причин и действий… коровьей оспы». В том же году вакцинация была введена в английской армии и на флоте. А Наполеон, несмотря на то что в те годы Франция находилась в состоянии войны с Англией, приказал изготовить золотую медаль в честь открытия Дженнера, а в 1805 году ввел во Франции принудительную вакцинацию.

Первая дженнеровская прививка против оспы в России была сделана в 1801 году мальчику Антону Петрову, который с легкой руки императрицы Марии Федоровны получил фамилию Вакцинов.

Что сейчас Благодаря открытию Дженнера повсеместной нормой стали и другие прививки — против гепатита В, дифтерии, коклюша, краснухи, полиомиелита, столбняка и прочих инфекций. В 2007 году в США была создана первая в мире противораковая вакцина — она должна предотвратить рак шейки матки, причиной которого является вирус папилломы человека (ВПЧ).

3. Эфир

Зачем нужно Серьезная хирургия невозможна без наркоза. История общего обезболивания одна из самых драматичных в истории медицины. Достаточно сказать, что в Средние века вместо наркоза использовали тяжелый деревянный молоток. Эфир и закись азота произвели революцию в хирургии.

Как открыли Наркотическое действие серного эфира было открыто еще в 1525 году врачом и алхимиком Парацельсом. Однако до эпохи анестезии было еще очень далеко.

В 1797 году молодой британский химик Гемфри Дэви случайно открыл обезболивающее действие закиси азота. Во время экспериментов Дэви заметил, что газ вызывает приятные ощущения и улучшает настроение. И дал ему название — «веселящий газ». Ученый высказал предположение о возможности использования закиси азота в хирургии. Однако в течение полувека никто об этой идее не вспомнил.

В 1818 году другой британский ученый — Майкл Фарадей (тот самый, который «превратил магнетизм в электричество») — испытал на себе усыпляющее действие паров эфира и даже опубликовал на эту тему работу. Но и она много лет оставалась незамеченной.

Эпоха практической анестезии началась позже. В 1844 году провинциальный американский дантист Гораций Уэллс попросил своего коллегу удалить ему здоровый зуб. Надышавшись предварительно «веселящим газом», Уэллс относительно спокойно перенес болезненную процедуру и вскоре после этого отправился в Бостон, где уговорил своего знакомого, тоже дантиста, Уильяма Мортона устроить публичную демонстрацию нового метода. Презентация эта, устроенная в январе 1845 года, завершилась полным провалом. Осмеянный коллегами, Уэллс вернулся домой.

Однако в идеи бедолаги Горация поверил блестящий химик и врач Чарльз Джексон, некогда готовивший Мортона к поступлению в университет. Многоопытный Джексон поделился с Мортоном знаниями о том, как правильно использовать серный эфир для обезболивания. Так началось их сотрудничество и… многолетняя вражда. Упорный и честолюбивый Мортон немедленно начал тайком экспериментировать с эфиром. Он разработал особый аппарат — испаритель эфира (бутыль с гибкой трубкой), провел опыты на себе и уже 30 сентября 1846 года совершенно безболезненно вырвал зуб у своего пациента Эбена Фроста.

Весть об успешном опыте дантиста долетела до известного хирурга, главного врача бостонского госпиталя Джона Уоррена, который для доказательства эффективности эфирного наркоза предложил Мортону ассистировать ему во время операции.

16 октября 1846 года в клиническом корпусе Бостонской городской больницы при большом стечении врачей, студентов и просто любопытствующих была проведена первая в мире публичная операция с участием анестезиолога. Мортон обработал своим аппаратом 25-летнего печатника Гилберта Эббота, и Уоррен спокойно удалил опухоль на шее у пациента. Закончив операцию, он произнес, обращаясь к аудитории: «Уважаемые коллеги! Это не надувательство». 16 октября считается официальной датой рождения современной анестезиологии.

Анестезия облегчила жизнь всему человечеству, но только не тем, кто ее изобрел. Началась многолетняя «эфирно-наркозная тяжба» с судами и скандалами, продлившаяся до конца жизни всех претендентов на статус первооткрывателя. Никому из них она не принесла ничего, кроме мук, страданий и разорения. Уэллс покончил с собой в возрасте 29 лет, Мортон разорился и умер в нищете, когда ему было всего 48 лет, Джексон закончил свои дни в психиатрической лечебнице в возрасте 70 лет.

В России первую операцию под эфирным наркозом провел Федор Иноземцев 7 февраля 1847 года, то есть меньше чем через четыре месяца после Мортона и Уоррена. Спустя десять дней знаменитый хирург Николай Пирогов под общим наркозом удалил молочную железу у 30-летней женщины. Это была, по сути, первая операция под общим обезболиванием у онкологического больного в России. С этого момента началось триумфальное шествие наркоза по миру. Уже в сентябре 1847 года при штурме дагестанского аула Салты Пирогов за 5 дней сделал почти 100 операций под эфирным наркозом, работая в полевом лазарете непосредственно в зоне огня. Впервые в истории войн во время операции не было слышно стонов.

Что сейчас Для общего наркоза сегодня используются современные препараты и сложные приборы. Но по большому счету общий принцип погружения в «химический сон» остался тем же, что и полтора века назад. Попытки создать концептуально иной наркоз пока успехом не увенчались.

4. Кокаин

Зачем нужно Если мир хирургии нельзя представить без наркоза, то медицина в целом немыслима без кокаина. Именно он является основным компонентом местных анес­тетиков (новокаин, дикаин, тримекаин, лидокаин и др.), без которых сегодня невозможны стоматология, амбулаторная хирургия, травматология, гинекология, онкология, пластическая хирургия, неврология и ряд других медицинских дисциплин.

Как открыли Конкистадоры, а затем естествоиспытатели и путешественники, исследовавшие Южную Америку, заметили, что местные жители, постоянно жующие листья растения под названием кока, легко переносят усталость, боль и голод.

В 1860 году немецкий химик Альберт Ниман впервые определил основное действующее вещество загадочных листьев — алкалоид кокаин. Вскоре Ниман умер, так и не завершив начатой работы. Позже его коллега Вильгельм Лоссен сумел получить кокаин в чистом виде.

Тогда-то и провел свои эксперименты молодой Зигмунд Фрейд, венский невропатолог и основоположник психоанализа. Он клал немного кокаина на язык и вскоре установил, что теряет при этом чувствительность. Фрейд написал об опытах с кокаином в одной из своих научных работ, но так и не сделал следующий шаг от наблюдения к практическому выводу, который (будучи сделанным) привел бы к открытию значения кокаина для медицины.

Этот шаг сделал в 1879 году петербургский фармаколог профессор Василий Анреп, который впервые тщательно исследовал кокаин и предложил использовать его для местной анестезии.

В 1884 году к изучению свойств кокаина приступил венский окулист Карл Коллер, которому Фрейд рассказал о своих опытах. Коллер тоже проводил эксперименты на себе: смачивая слизистые оболочки полости рта и века, а также роговицу глаза раствором кокаина, он обнаружил, что слизистые утрачивают чувствительность. Офтальмолог понял: этот раствор можно использовать для обезболивания! Впервые в этом качестве кокаин был применен при глазных операциях в 1884 году петербургским окулистом Иваном Кацауровым и в том же году — Коллером в Австрии.

Следующий и важнейший шаг сделал в 1890 году немецкий хирург Карл Шлейх, который и открыл широко известный сегодня метод местной анестезии. После многочисленных опытов Шлейху наконец удалось создать стойкое анестезирующее средство: к 0,05-процентному раствору поваренной соли он добавил кокаин — получился готовый к использованию обезболивающий раствор, который, что немаловажно, можно было подолгу хранить во флаконах. Шлейх применял новый метод при удалении опухолей, ампутации конечностей, вскрытии гнойников — все это он делал без наркоза и совершенно безболезненно для пациента. Ежедневно врач проводил по 10–12 таких операций.

В апреле 1892 года состоялся хирургический конгресс, на котором Карл Шлейх поведал коллегам об открытии метода местной анестезии. В завершение своего выступления он сказал: «Имея это безвредное средство, я считаю недопустимым более из идейных, моральных и уголовно-правовых соображений применение опасного наркоза в тех случаях, когда достаточно употребления кокаина». На съезде присутствовали 800 врачей, и почти все они отнеслись к новому методу с недоверием. Но поражение не остановило честолюбивого Шлейха. Он продолжал оперировать — недостатка в пациентах не было. Тем временем по всей Европе росло число врачей, использующих его ноу-хау.

Открытие средств общего наркоза и местной анестезии означало завершение борьбы за обезболивание. Все последующие достижения в этой области стали лишь их улучшениями и дополнениями.

Что сейчас Токсичность кокаина всегда смущала врачей. Пугала и возможность появления наркотической зависимости (кстати, именно поэтому Зигмунд Фрейд не хотел, чтобы эпизод с его увлечением кокаином попал в мемуары и биографии).

Получение Альфредом Эйнхорном в 1905 году препарата новокаин ознаменовало начало нового этапа в развитии местной анестезии. Новокаин, который в 16 раз менее токсичен, чем кокаин, быстро завоевал симпатии специалистов, тем более что обладал достаточной обезболивающей силой. С этим прямым наследником кокаина многие наверняка сталкивались в кабинете стоматолога.

5. Аспирин

Зачем нужно «Таблетка от всего» — давнишняя мечта человечества. Скромный аспирин сумел вплотную приблизиться к этому почетному званию. Простуда, боли в суставах, инфаркт миокарда, тромбоз… Аспирин оказывается уместным при самых разных недугах.

Как открыли Давным-давно люди заметили, что ивовая кора помогает при лихорадке. Лечебные свойства коры объясняются наличием в ней солей салициловой кислоты. В 1897 году в лаборатории химического концерна «Байер» молодой немецкий химик Феликс Хоффман синтезировал ацетилсалициловую кислоту в химически чистой и устойчивой форме. Хоффман пытался найти действенное средство против болей в суставах, которыми страдал его отец. В клиническую практику аспирин был введен немецким врачом Германом Дрессером, приятелем Хоффмана.

Лекарство оказалось весьма эффективным, и 6 марта 1899 года Императорское патентное ведомство в Берлине внесло его в регистр торговых марок под номером 36433 с названием «Аспирин».

Его тоннами продавали по всему миру, но только в 1971 году английский биохимик Джон Вейн расшифровал механизмы его действия. Оказалось, что аспирин угнетает синтез физиологически активных веществ — простагландинов, участвующих в воспалительных процессах, регуляции температуры, свертывании крови. В 1982 году Джон Вейн и его шведские коллеги Суне Бергстрем и с Бенгт Самуэльсон получили за это открытие Нобелевскую премию.

Что сейчас По данным фармакологического отдела ВОЗ, аспирин и его аналоги (ацетилсалициловая кислота, «Аспирин-упса», «Аспирин-кардио», «Тромбо АСС», придол и др.) уже несколько лет лидируют в десятке самых популярных лекарственных средств. Ежегодно в мире продается более 45 млн тонн этого препарата, по праву носящего звание «снадобья века».

В последние годы ученые выяснили, что, несмотря на немалое количество негативных эффектов (воздействие на органы желудочно-кишеч­ного тракта, отеки, астматический синдром, повышение артериального давления), ежедневное употребление аспирина в небольших дозах способно предотвратить такие серьезные болезни, как инфаркт миокарда, инсульт, тромбозы сосудов, и даже препятствует возникновению рака толстой и прямой кишки.

6. Витамины

Зачем нужно В нашей пище есть что-то малозаметное и таинственное, без чего человек начинает болеть и в конце концов погибает. Это «что-то» — витамины.

Как открыли Во второй половине XIX века считалось, что пищевая ценность продуктов определяется только содержанием в них белков, жиров, углеводов, минеральных солей и воды. Между тем за несколько столетий человечество накопило большой опыт длительных морских путешествий, когда при достаточных запасах продовольствия люди гибли от цинги и инфекционных заболеваний. Почему?

Ответа на этот вопрос не было до тех пор, пока в 1880 году русский ученый Николай Лунин, изучавший роль минеральных веществ в питании, не заметил, что мыши, поглощавшие искусственную пищу, составленную из всех известных частей молока (казеин, жир, сахар и соли), чахли и погибали. А мыши, получавшие натуральное молоко, были здоровы и активны. Значит, в молоке содержатся и другие вещества, незаменимые для питания, заключил ученый.

Спустя 16 лет нашли причину болезни бери-бери, распространенной среди жителей Японии, Кореи и Индонезии, питавшихся в основном очищенным рисом. Нидерландскому врачу Христиану Эйкману, работавшему в тюремном госпитале на острове Ява, помогли… куры, бродившие по двору. Их кормили очищенным зерном, и птицы страдали заболеванием, напоминавшим бери-бери. Стоило заменить его на неочищенный рис — болезнь прошла.

И вот в 1911 году молодой польский химик Казимир Функ выделил из рисовой шелухи витамин в кристаллическом виде. Проделав ряд опытов, он пришел к выводу, что загадочный куриный недуг предотвращает простое азотосодержащее вещество — амин (витамин В1). Год спустя он же придумал и название для подобных веществ — «витамины» от латинских слов «vita» (жизнь) и «amine» (азот).

Что сейчас В настоящее время известно около 20 витаминов, которые, являясь составной частью ферментов (водорастворимые витамины С, группы В, РР и др.) и клеточных мембран (жирорастворимые — Е, А, Д, каротины), принимают активное участие во всех процессах жизнедеятельности. Все они необходимы для лечения цинги, рахита, других гиповитаминозов, профилактики большинства заболеваний и реабилитации тысяч людей после перенесенных болезней и хирургических операций.

7. Сальварсан

Зачем нужно Еще в начале XX века подавляющее большинство лекарств создавалось из химических соединений, существующих в природе. Грубо говоря, все это были «народные средства», только очищенные и систематизированные. Но только успехи синтетической химии позволили целенаправленно создавать вещества, воздействующие на возбудителей инфекционных заболеваний или опухолевые клетки.

Как открыли В 1907 году австрийский врач Пауль Эрлих (получивший вместе с Мечниковым Нобелевскую премию за работы по иммунитету) синтезировал препарат для лечения сифилиса — сальварсан, который быстро получил распространение по всему миру. Это было первое в истории лекарственное средство, созданное для решения конкретной задачи.

Эрлих мечтал о «магической пуле», которая бы избирательно поражала возбудителей того или иного заболевания и в то же время была безвредной для организма. Чтобы получить лекарство от сифилиса, Эрлих синтезировал 605 разных веществ. И только 606-й эксперимент принес удачу (альтернативное название сальварсана — «препарат 606»).

Так зародилась химиотерапия — лечение с помощью химических веществ, созданных специально для борьбы с той или иной болезнью. После сальварсана были синтезированы тысячи новых препаратов.

Химиотерапию при злокачественных новообразованиях впервые применил в 1941 году американский хирург и онколог Чарльз Хаггинс. Предложенный им метод лечения рака предстательной железы препаратами, обладавшими эстрогенными свойствами (женские половые гормоны), получил всемирное признание и положил начало гормонотерапии, одной из разновидностей химиотерапии рака. В 1966 году Хаггинс совместно с П. Роусом был удостоен Нобелевской премии.

Что сейчас 90% лекарств, продающихся в аптеках или применяемых в клиниках, — это синтетические препараты. Многие из них по-прежнему получают методом проб и ошибок — когда из тысяч синтезированных веществ только одно оказывается действительно лекарственным средством.

8. Инсулин

Зачем нужно Диабет первого типа… Этот диагноз поставлен примерно 10–15 млн жителей планеты. Практически единственное спасение для них — всю жизнь делать инъекции инсулина. Без этого препарата все эти люди были бы мертвы.

Как открыли В 1901 году русский ученый Леонид Соболев впервые экспериментально установил, что островковые клетки поджелудочной железы выделяют гормон, регулирующий уровень сахара в крови, и указал пути его получения.

Через 20 лет молодым канадским исследователям — хирургу и физиологу Фредерику Бантингу и студенту-медику Чарльзу Бесту после трехмесячных экспериментов удалось получить инсулин из островковой ткани поджелудочной железы собак.

Экстрагированный инсулин Бантинг ввел под кожу собаке, угасавшей от сахарного диабета. Собака выздоровела: уровень глюкозы в крови снизился до нормы, а в анализах мочи ее не было вообще. Удача вдохновила молодого ученого. К концу 1921 года Бантинг усовершенствовал технологию и начал готовить инсулин из вытяжки поджелудочных желез неродившихся телят. В январе 1922 года в детской больнице Торонто впервые в клинической практике было проведено успешное лечение инсулином 14-летнего мальчика, страдавшего тяжелой формой сахарного диабета. Жизнь больному удалось спасти.

Далее последовали клинические испытания, в ходе которых удалось разработать основные рекомендации по применению и дозированию инсулина. Окрыленный успехом, Бантинг решил помочь своему бывшему соученику доктору Джо Джилкрайсту, заболевшему сахарным диабетом в тяжелой форме и добровольно согласившемуся на проведение эксперимента. После нескольких дозированных подкожных инъекций инсулина больному стало значительно лучше: он почувствовал прилив сил, а анализы показали снижение содержания сахара в крови. Таким образом, гормон инсулин, открытый Бантингом, оказался действенным оружием против сахарного диабета, одним из немногих лекарств, быстро принесших облегчение множеству людей. И до сих пор для большинства диабетиков он равносилен жизни.

В конце 1922 года новый препарат уже появился на лекарственном рынке. Патент на инсулин был продан Торонтскому университету за один доллар, и вскоре лекарство начали производить в промышленных масштабах.

А в 1923 году Фредерик Бантинг и Джон Маклеод, в лаборатории которого велись исследования, получили за это открытие Нобелевскую премию. Бантинг был возмущен тем, что в числе награжденных не оказалось его помощника Чарльза Беста, который во время экспериментов был еще студентом, но при этом очень хорошо умел определять содержание глюкозы в крови и моче, что сыграло ключевую роль в открытии. Бантинг пригрозил вообще отказаться от премии. Его все-таки убедили принять награду, но половину суммы он честно отдал своему ассистенту. Точно так же поступил и Маклеод, разделивший свою премию с биохимиком Джеймсом Коллипом, который разработал технологию очистки инсулина.

Это не единственная Нобелевская премия, присужденная за инсулин. В 1958 году высшая научная награда была присуждена британскому молекулярному биологу Фредерику Сенгеру за определение последовательности аминокислот, из которых состоит инсулин.

Что сейчас При некоторых видах диабета инсулин — это единственная возможность выжить. От таких форм болезни в России страдает примерно четверть миллиона жителей. При этом основная часть инсулина завозится к нам из-за границы — наладить полноценное отечественное производство почему-то никак не получается.

9. Пенициллин

Зачем нужно Еще в начале прошлого века люди даже в самых развитых странах жили в среднем по сорок лет. Ужасающая детская смертность, эпидемии инфекционных заболеваний, выкашивавшие целые регионы, бесконечные войны, после которых даже относительно легкие ранения нередко вызывали неизлечимый сепсис — заражение крови… Переворот в борьбе с инфекциями наступил благодаря появлению антибиотиков.

Как открыли Зеленая плесень издавна зарекомендовала себя злейшим врагом микробов. Еще в XV веке лекари использовали ее для лечения гнойных ран. В конце XIX века выделением антибиотиков занимался итальянский врач Б. Гозио, но результаты его опытов не сохранились. Первыми целебное действие зеленой плесени описали в 1871–1872 годах русские ученые Вячеслав Манассеин и Алексей Полотебнов. Но до создания конкретного лекарства тогда дело не дошло.

Прошло полвека. В 1929 году профессор микробиологии Лондонского университета Александер Флеминг как-то раз забыл помыть чашку Петри с ненужной бактериальной культурой — он терпеть не мог мыть лабораторную посуду сразу после опытов. Через несколько дней Флеминг обнаружил в чашке зеленую плесень и внимательно ее изучил. Выяснилось, что плесень выделяет особое антибиотическое вещество, которое переходит в питательную среду и угнетает рост многих бактерий.

Флеминг назвал чудодейственное средство «пенициллин», так как вырабатывающая его плесень принадлежит к грибам рода Penicillium. Ученый выяснил, что обнаруженное им вещество действует только на патогенные микробы, не оказывая негативного воздействия на лейкоциты и другие клетки человеческого организма. Флеминг опуб­ликовал сообщение об открытии в научном журнале и вскоре получил пенициллин в чистом виде. Однако радость ученого была омрачена тем, что ему никак не удавалось выделить его устойчивую форму, готовую для практического применения.

Лишь в 1940 году эта нелегкая задача была решена группой молодых оксфордских ученых под руководством Эрнста Чейна и Говарда Флори. В 1942 году пенициллин был получен и советским микробиологом Зинаидой Ермольевой. Так появилось лекарство, спасшее во время Второй мировой войны и после миллионы человеческих жизней. В 1944 году английская королева возвела в рыцарское достоинство и пожаловала баронский титул троим создателям пенициллина. В 1945 году Александер Флеминг, Говард Флори и Эрнст Чейн были удостоены Нобелевской премии.

Безусловно, антибиотики произвели подлинную революцию в медицинской практике. И открытие пенициллина, первого из антибиотиков, явилось началом новой эры в истории медицины.

Что сейчас В настоящее время фармакологами синтезированы десятки разновидностей антибиотиков, способных победить любую инфекцию. Пока в медицине альтернативы антибиотикам нет.

10. Эновид

Зачем нужно Все традиционные методы предохранения (презервативы, колпачки, пасты, половое воздержание в середине менструального цикла и др.) были малоэффективны: нежелательная беременность наступала у двух женщин из десяти. Мир изменился после того, как были созданы первые оральные контрацептивы.

Как открыли Способность гормонов прекращать овуляцию была известна давно. Австрийский биолог Людвиг Хаберландт в середине 20-х годов XX столетия заметил, что крысы не размножаются при приеме экстракта яичников. В 1931 году Хаберландт первым предложил использовать гормоны для предотвращения нежелательной беременности у женщин. Фармацевтическая компания «Гедеон Рихтер» всего за год приготовила экстракт, названный автором разработки «инфекундин». Но клиническим испытаниям препарата помешала неожиданная смерть Хаберландта, а затем Вторая мировая война — в Третьем рейхе контрацепция попала под запрет: настоящих арийцев должно было быть как можно больше.

После войны ученые вернулись к исследованиям. Австрийский инфекундин был слишком дорогим препаратом. Чтобы получить гормон в количестве, которое сегодня содержит всего одна упаковка противозачаточных таблеток, нужны были яичники 2000 свиноматок. Дешевый искусственный гормон прогестерон был синтезирован лишь в 1944 году.

Спустя десять лет американским биологом Грегори Пинкусом была создана первая противозачаточная таблетка. Проект обошелся спонсорам в $3 млн (по тем временам огромные деньги). Отлично понимая возможность побочных эффектов, создатели препарата не рискнули испытывать лекарство на добровольцах в США. Для этой цели были привлечены женщины из бедных семей в Пуэрто-Рико, на Гаити и в Мексике. Именно неимущие ощутили на себе самые тяжелые побочные эффекты средства, созданного для того, чтобы их осчастливить. Соотношение компонентов в препарате подбиралось по данным опытов на этих женщинах, перенесших за пять лет экспериментов жуткие кровотечения, тромбозы сосудов, боли в груди и другие осложнения. Утешением была почти 100-процентная гарантия от беременности.

Первые противозачаточные таблетки появились в продаже в 1960 году, назывались они «эновид». За четыре года новый препарат принес $24 млн, но создатели чудо-средства никакой прибыли от его реализации не получили.

Что сейчас Оральная контрацепция позволила наконец решить проблему нежелательной беременности, уменьшить число гинекологических заболеваний и снизить младенческую смертность. Наступила эра желанных детей.

Иллюстрации: Варвара Аляй

Главные фильмы 2019 года по версии «Кинократии» — Российская газета

До наступления Нового года остаётся совсем немного времени, а это значит, что «Кинократия» постепенно закругляется с подведением итогов года текущего. Хороших и отличных полнометражных фильмов в 2019-м вышло предостаточно, поэтому мы не стали заморачиваться отбором «пятёрок» или «десяток», а составили вот такой — весьма, надо сказать, объёмный — финальный рейтинг. В том числе — с уникальными номинациями.

Фильм года

«Однажды в… Голливуде» / Once Upon a Time in Hollywood

Выбрать главный фильм 2019-го де-юре было не так уж просто. А де-факто — проще некуда: спорить друг с другом нам тут вообще не пришлось. Потому что это долгожданный новый фильм Квентина Тарантино, который к тому же оказался одним из лучших фильмов Квентина Тарантино — хотя и требующим наличия определённого бэкграунда у зрителя.

Главный постмодернист и киноман современного кинематографа, с одной стороны, снова напомнил, насколько он хорош в хитровыдуманных фокусах с поп-культурой в разнообразнейших её проявлениях — от хоррора и микропьес до вестерна и жонглирования артистическими скиллами Леонардо Ди Каприо.

А с другой — снял картину глубоко личную, обезоруживающе смешную и ностальгически печальную. Преисполненную нежнейшей любви, собственно, к калифорнийской «фабрике грёз» и глобально — к навсегда ушедшим золотым шестидесятым во всей их порой трогательной, порой сумасшедшей неоднозначности. Да, это настоящий Тарантино — но таким мы его ещё не видели.

Наши рецензии здесь и здесь.

Другой фильм года

«Ирландец» / The Irishman

А как это? А вот так вот! Да, помимо одного фильма года у нас есть и второй — поскольку слишком уж крут, громаден, мощен и системообразующе важен грандиозный opus magnum великого комиксофоба и живого классика Мартина Скорсезе для того, чтобы просто так взять и бесстыдно запихнуть его в одну из рядовых номинаций.

«Ирландец» — жирнейшая, многослойная черта не только под долгими размышлениями убелённого сединами автора об американской мафии, но и в целом под жанровым массивом гангстерского кино.

Эпическое высказывание на тему ложного обаяния организованной преступности, в которое упрятаны тезисы о куда более универсальных категориях — таких, как скоротечность времени, боль утрат, переосмысление ценностей, пытка одиночеством или обыденность зла.

Соответственно, пёстрая подвижная буффонада «Славных парней» и «Казино» здесь закономерно уступила место неторопливой, пробирающей до костей исповеди Роберта Де Ниро. А роли Джо Пеши и Аль Пачино — отдельное, мало с чем сравнимое торжество актёрского искусства.

Рецензия.

Фильм года в альтернативной вселенной

«Джокер» / Joker

С очередной кино-реинкарнацией главного суперзлодея DC всё вышло ещё сложнее. «Джокеру» Тодда Филлипса, откровенно говоря, банально не повезло оказаться на одном кратком временном отрезке Кали-Юги сразу с двумя безусловными шедеврами старших мастеров — однако в их отсутствие он бы с лёгкостью дал фору кому угодно.

Демонстративно и неприкрыто наследуя «Таксисту» и «Королю комедии» всё того же Скорсезе, умница-режиссёр скомбинировал приёмы и подходы классического американского социального кино с современной высокотехнологичной картинкой, а главное — с выдающейся игрой Хоакина Феникса. Который сделал из клоуна-маньяка пугающее искорёженное существо, едва ли похожее на человека. Одновременно жалкое и отвратительное, затравленное и одержимое, измученное — и опасное.

Многие, надо сказать, прониклись к такому Джокеру сочувствием и теперь готовы лепить из него икону «протеста». Но это уж точно проблема инфантильного поколения всяких там активистов-обобщителей, а не создателей ленты.

Рецензии — здесь и здесь.

Мужское кино года

«Ford против Ferrari»

Хорошее кино про автомобильные гонки — такое, чтоб моторы ревели, обороты зашкаливали и всё такое без всяких там экшн-финтифлюшек или, наоборот, розовых соплей — большая редкость в эпоху всевозможных «Форсажей». И уже за это картину хорошего режиссёра Джеймса Мэнголда можно было бы похвалить.

Тем ценнее, что подкупает «Ford против Ferrari» не только гонками. Это классический голливудский фильм в лучшем смысле. Прославляющий настоящую дружбу (дуэт Мэтта Дэймона и Кристиана Бэйла здесь очень хорош), в меру забавный и трогательный, в меру грустный, повествующий о вдохновенном преодолении всевозможных препон во имя мечты — но вместе с тем подчёркивающий важность своеобразного капиталистического коллективизма.

А проще говоря, главное тут — ценности сильных духом белых мужчин, объединившихся ради чего-то великого. По нынешним меркам — почти уникальное явление.

Рецензия.

Боевик года

«Джон Уик 3» / John Wick: Chapter 3 — Parabellum

Первый «Джон Уик» был очень крут. Второй был ещё круче. Ну а третий — крутой как первые два вместе взятые и несколько раз друг на друга умноженные — подтвердил, что с каждой следующей серией авторы франшизы целенаправленно выводят своё не имеющее аналогов творение на качественно новый уровень. И готовы развивать историю о гротескном мире наёмных убийц как вширь, так и вглубь.

Это ж надо так уметь — не просто повторять удачные штучки на бис, а постоянно выдавать что-нибудь новое. В почти неуязвимого Киану Ривза кидают ножи, заставляют его участвовать в оголтелых скачках с огнестрельным оружием, помещают в зеркальные интерьеры с вежливыми ниндзя, принуждают к искромётному бегству из Танжера в компании Холли Берри и пары собачек…

Перечисленное — лишь малая толика невероятно зрелищного и хореографически безупречного экшн-удовольствия, которое дарит «Джон Уик 3». А помимо прочего всё так же хорош и тщательно продуман стильный и безумный контекст — от разудалой клюквенно-приблатнённой цыганщины до отеля «Континенталь» с его причудливыми правилами.

Рецензия.

Хоррор года

«Солнцестояние» / Midsommar

У Ари Астера пока всего два фильма. Один — лучший хоррор 2018 года, второй — лучший хоррор 2019 года. Причем второй на первый во многом похож: он тоже о неизлечимых страхах, о семейных ценностях, о культах, о тщетных усилиях постичь непостигаемое. Но совсем другой.

Пожалуй, нет более светлого в прямом смысле фильма ужасов, чем «Солнцестояние», где постоянно и неспроста светит яркое солнце. И в этом плане оно уже новаторское, хотя в целом довольно академично следует конвенциям поджанра фолк-хорроров.

То есть вот община дружелюбных с виду затворников, вот их жертвы. Но вместе с тем понятия зла и добра здесь показательно размываются, а нам ли с вами не знать, как это бывает: что русскому хорошо, то немцу смерть.

Так же и здесь. Ари Астер дотошнее некуда продумывает свою вымышленную секту — основы мировоззрения, обряды, быт, обычаи — для того, чтобы убедительно показать: даже если кто-то кому-то разбивает голову кувалдой, точно арбуз, не нужно спешить с выводами.

Рецензия.

Зомби-фильм года

«Маленькие чудовища» / Little Monsters

Фото: kinopoisk.ru

Второй «Zомбилэнд», конечно, хорош, но сам по себе. В плане развития жанра он уже никаких откровений не несет. В отличие от австралийских «Маленьких чудовищ» — скромной, но обаятельной комедии про воспитательницу детского сада, которая оказывается в контактном зоопарке, наводненном толпой ходячих кадавров, с группой дошколят и великовозрастным балбесом на руках.

Всякое бывало, в том числе школьный рождественский зомби-мюзикл, но детишки в центре зомби-апокалипсиса — такого мы, пожалуй, еще не видели. И это открывает нам субжанр с новой стороны: зомби теперь — не просто фоновое условие для человеческой драмы и не метафора общества потребления, а метафора насилия, которое нынче лезет изо всех экранов и от которого оградить чадо в принципе невозможно.

Но в первую очередь, «Маленькие чудовища» — просто смешное и трогательное кино, где надо — сочно кровавое, изобретательное, ироничное, про любовь и семейные ценности.

Рецензия.

Комедия года

«Zомбилэнд: Контрольный выстрел» / Zombieland: Double Tap

Фото: kinopoisk.ru

А все ж куда мы без «Zомбилэнда»? Без «Zомбилэнда» никуда. Кто нам еще наш 2009-й вернет? Никто не вернет. Помните ведь, как в 2009-м было все просто и знакомо? Шути про что хочешь, никто тебе и слова не скажет, никто не подумает обидеться. А подумает — да и бес с ним, пускай себе обижается. На обиженных мы все знаем, что возят.

Вселенная «Zомбилэнда» за десять лет практически не изменилась. Все так же там вольготно и привольно. Люди все славные, иногда только глуповатые. И единственное зло — зомби. Которых избегать легко, если следовать несложным правилам.

Даже и хорошо, что с сиквелом тогда у Рубена Фляйшера сразу не выгорело. Неплохо ведь раз в десять лет — а причастные вроде не против — возвращаться назад в прошлое. Посмотреть, как все вокруг изменилось и смягчить осознание того, что все куда-то не туда упорно катится, раскатистым смехом.

Рецензия.

Байопик года

«Ван Гог: На пороге вечности» / At Eternity’s Gate

Набор более-менее разрозненных эпизодов из непростой жизни великого импрессиониста примечателен в первую очередь абсолютно виртуозным актёрским перфомансом, за который Уиллем Дефо должен был получить «Оскар», если бы не… Ну, вы всё понимаете. Хотя и нарративные достоинства фильма вполне очевидны.

Это на редкость необычное по формату погружение в лихорадочный внутренний мир творческого человека со всем его бунтарством против опостылевшей «нормы», фантазиями, этически-эстетическим конфликтом, стремлением отыскать нестандартный взгляд на окружающую действительность — а также, конкретно в случае с Ван Гогом, постоянными колебаниями между гениальностью и психическим нездоровьем.

Всегда велик соблазн либо изобразить подобную личность клишированно «антисистемной», либо списать всё на придурь, — однако здесь у нас не постановка огульных диагнозов, а попытка понять, почему голландец был именно таким. Причём попытка, безусловно, удачная.

Рецензия.

Мелодрама года

«Брачная история» / Marriage Story

Фото: kinopoisk.ru

Несколько дней назад были объявлены номинанты на «Золотой глобус». Пронзительная работа Ноа Баумбаха получила наибольшее число номинаций в этом году — шесть. И это неудивительно.

Скарлетт Йоханссон и Адаму Драйверу (особенно Адаму Драйверу) удалось с какой-то новой необыкновенной выразительностью исполнить роли людей, которые проходят через банальный развод.

Казалось бы, ну дело-то житейское, но Баумбах добавляет такие подробности и так виртуозно играет на контрастах при минимуме художественных и технических эффектов, что человеческие чувства, мастерски сыгранные актерами, цепляют зрителя сильнее любого супергеройства.

Ждем объявления номинантов на «Оскар», там «Брачная история» тоже однозначно будет среди фаворитов.

Рецензия.

Кинокомикс года

«Хеллбой» / Hellboy

Да, «Хеллбой» с треском провалился в прокате, его заплевали критики (другие), но на самом-то деле фильм отличный!

Дэвид Харбор, пытаясь объяснить крупное фиаско, сказал, в общем, очень правильную вещь: мол, все привыкли, что кинокомиксы должны быть, как у Marvel. И уже от всего за рамки выходящего нос воротят.

То-то и оно. «Хеллбой» — совсем не такой, как марвеловская раскрученная мыльная опера. Он гораздо лучше, ближе к настоящему искусству. Потому что смел и рамки презирает.

В каком, скажите, фильме этой вашей киновселенной вы увидите, как Баба-Яга угощает борщом с младенцами? Или как великана сосной протыкают? Ни в каком, разумеется. Господин Микки Маус боится, как бы чего не вышло, как бы ненароком детишек не распугать, как бы лишний миллиардик не упустить, а более его ничего не интересует. И вся индустрия на Микки Мауса равняется в тщетных попытках его догнать. Вот и жуем сладкую розовую вату. Либо довольствуемся проектами в сотню раз беднее, чем какие-нибудь «Мстители», не имея почти никакого иного выбора.

Рецензия.

Детектив года

«Достать ножи» / Knives Out

Фото: kinopoisk.ru

Режиссёр «Последних джедаев» Райан Джонсон сотворил маленькое чудо, вернув к жизни полумёртвый жанр комедийного детектива — причём сделав это с блеском.

С одной стороны, при таком актёрском составе (Дэниел Крэйг, Майкл Шеннон, Крис Эванс, Джейми Ли Кёртис и другие) успех вполне предсказуем.

С другой, что бы все эти уважаемые люди делали без хорошего сценария? А сценарий (его тоже написал Джонсон) тут в полном порядке — как и режиссура, и декорации, и всё остальное.

Стильная, забавная и до самого конца интригующая штука в духе Агаты Кристи. Редкий зверь, которому за всё вышеперечисленное вполне можно простить поднадоевшие (мягко говоря) поклоны в сторону нацменьшинств.

Рецензия.

Фантастика года

«К звёздам» / Ad astra

С научной фантастикой в этом году было особо не разгуляться, и на таком безрыбье выбор оказался достаточно прост.

Да, лента убеждённого ретрограда Джеймса Грэя звёзд, простите за каламбур, с неба не хватает, она заметно скромнее крупных жанровых хитов предыдущих лет вроде «Интерстеллара», «Марсианина» или «Прибытия».

Тем не менее она вполне способна тронуть своим нехитрым гуманистическим посылом, роднящим его скорее с «Человеком на Луне» Шазелла, чем со всем вышеназванным.

С обязательными технически богатыми аттракционами тут, впрочем, всё хорошо, не извольте волноваться. Взять хотя бы лихую лунную погоню с перестрелкой.

Ну и — Брэд Питт. Брэд Питт вообще молодец.

Рецензия.

Историческое кино года

«Фаворитка» / The Favourite

Греческий кудесник, мастер нестандартного кино Йоргос Лантимос явил преисполненное ехидства исследование на тему: «Влияние испорченности нравов представителей элит на мировую историю».

В качестве примера взята английская королева Анна и две её фаворитки, яростно грызущиеся между собой.

Зрелище одновременно познавательное и поднимающее настроение. Безукоризненно к тому же исполненное — от декораций и костюмов до троих очаровательных барышень — Эммы Стоун, Рэйчел Вайс и Оливии Колман, составивших основу каста и обрисовавших этот своеобразный треугольник.

Рецензия.

Криминальная драма года

«В погоне за Бонни и Клайдом» / The Highwaymen

Фото: kinopoisk.ru

Джон Ли Хэнкок, соратник Клинта Иствуда, для которого он написал пару сценариев, в фильмографии имеет и типовые спортивные драмы о сугубо американских видах спорта, и «Форт Аламо». Словом, вместе со стальным стариком Клинтом (а он в свои 89 лет остаётся одним из самых ясномыслящих режиссёров современности, что подтвердил новыми фильмами — «Наркоукурьером» и «Делом Ричарда Джуэлла») Джон Ли воплощает старый добрый американский консерватизм в той исчезающей форме, которой трудно не сочувствовать.

В фильме, на самом деле называющемся «Дорожные патрульные», двое немолодых техасских рейнджеров в исполнении Вуди Харрельсона и Кевина Костнера возлагают на себя непростую миссию — ликвидацию беспредельщиков Бонни и Клайда. Потому что лучше них всё равно никто не справится.

Насквозь старорежимное кино с демонстративным неприятием любой романтизации грабителей и убийц, коих мы видим только в момент их справедливой кары. Никаких компромиссов с абсолютным злом — только последовательное искоренение сквозь пот, кровь и слёзы.

Бесспорно, один из лучших фильмов про бандитов последних лет. Тем обиднее, что он, выйдя на Netflix, у нас остался почти незаметным.

Мультфильм года

«Клаус» / Klaus

Фото: kinopoisk.ru

Испанский аниматор Серхио Паблос, работавший в 90-е над рисованными мультфильмами Диснея и приложивший руку к созданию франшизы «Гадкий я», отреагировал на засилье 3D-графики и бесконечных ремейков в мире анимации, создав в Мадриде собственную студию и выпустив потрясающий рисованный полнометражный мультфильм «Клаус» при поддержке Netflix.

Совмещение рисованной анимации с современными технологиями помогло создать живую и красивую картинку. В основу сюжета легла альтернативная история зарождения мифа о Санта Клаусе.

Здесь нет внешних волшебных сил, создатели прямым текстом говорят, что подлинная магия — это добро и стремление к единению. «Клаус» учит детей тому, что добрые поступки запускают его естественным образом, просто потому что такова истинная природа человека.

Для стримингового сервиса мультфильм стал первым оригинальным полнометражным проектом. Прекрасно, что потоковое видео даёт шанс по-настоящему талантливым и нешаблонным идеям.

Фестивальный фильм года

«Паразиты» / Gisaengchung

В этом году нескучное кино обнаружилось даже на фестивалях, уже много лет слывущих поставщиками снотворного в кинотеатры всего мира. Самый яркий пример — безусловно, южнокорейские «Паразиты», победившие в Канне.

Социальщина, без которой такие смотры нынче не выигрываются, тут, конечно, прёт изо всех щелей, что, впрочем, нисколько не мешает картине Пон Чжун Хо веселить и развлекать.

Уморительная плутовская комедия, перетекающая в кровавый триллер на бескомпромиссном идеологическом фоне — сочетание насколько пикантное, настолько и удачное.

Рецензия.

Троллинг года

«Мы» / Us

Фото: kinopoisk.ru

Джордан Пил, конечно, тот ещё реакционер (чьи заявления порой отчётливо граничат с чёрным расизмом) и фанатичный левак, чего он, в принципе, даже не думает скрывать. Но он же — один из самых остроумных, мастеровитых, изобретательных и талантливых режиссёров-сценаристов наших дней. Что доказано вторым подряд хитом проката, вышедшим из-под его пера.

«Мы» — история о благополучной негритянской семье, которую навязчиво терроризируют зловещие двойники, — отлично работает и как увлекательный триллер с кучей твистов, и как сатирическая комедия, и как нажористая сборная солянка сотен отсылок и цитат вперемешку с ироничным исследованием глубинных (буквально) страхов темнокожего (да и не только) населения США.

Ну а затевался весь этот сложноустроенный аттракцион — как и предыдущий фильм Пила, «Прочь» — явно ради того, чтобы поставить перед американским обществом кривое зеркало, в котором все пороки и фобии отражаются утрированно. Отсюда — специальная номинация. И, разумеется, победа в ней.

Рецензия.

Антирасистский фильм года

«Зеленая книга» / The Green Book

Комедийная драма Питера Фаррелли, вышедшая в российский прокат в январе, неожиданно для многих (и для нас тоже) взяла главный «Оскар», взбесив голливудских профессиональных борцов с расизмом.

Последнее, напротив, ожидаемо: несмотря на очевидную критику в адрес диковатых нравов Америки шестидесятых, Спайку Ли и его единомышленникам в «Зелёной книге» явно не хватило истеричности, дидактичности и чёрно-белых красок. Что на общем фоне в наших глазах делает картину только более ценной.

Вместо истерик предлагаются грустная ирония и ненавязчивый тон, заставляющие проникнуться симпатией к обоим главным героям — темнокожему пианисту и его водителю-итальянцу, колесящим по негостеприимным южным штатам.

А с такими исполнителями, как Махершала Али и Вигго Мортенсен не поддаться скромному обаянию «Зелёной книги» оказывается почти невозможно. Если вы, конечно, не Спайк Ли или кто-нибудь типа него.

Рецензия.

Сильная независимая женщина года

«Я иду искать» / Ready or Not

Фото: kinopoisk.ru

На протяжении внушительной части истории жанрового кино типичный образ маньяка, каннибала, изувера ассоциировался с низшими слоями общества. То есть если фильм про семью, члены которой питаются человечиной, то они скорее всего реднеки или вроде того и гнездятся в разваливающейся лачуге. Теперь, когда среднего достатка граждан становится все меньше, а богатые все больше богатеют, тенденция потихоньку меняется. Чему одно из свидетельств — «Я иду искать».

Чудесная Самара Уивинг, племянница Хьюго Уивинга, играет простую девушку, выходящую замуж за миллиардера из династии миллиардеров. И все родственники жениха, собравшиеся на праздник по случаю, стремятся ее убить, потому как иначе им каюк. Метафора понятная, она чуть тоньше, чем аналогичная в «Судной ночи», но не это сейчас нас волнует.

А волнует, будоражит и всячески наш глаз ласкает собственно героиня чудесной Самары Уивинг. Как же, черт возьми, она хороша в постепенно меняющем цвет с белоснежного на густо-красный свадебном платье. Красота, смекалка, сила духа, ружье — все при ней. Почти как Анна Михалкова. Такие сильные независимые женщины, которые не суют тебе под нос при каждом удобном случае свои независимость и силу, а берут и мочат богатеньких гадов, нам нужны.

Рецензия.

Стивен Кинг года

«В высокой траве» / In the Tall Grass

Фото: youtube.com/ Netflix

Жанр «кино по Кингу» пока отнюдь не обеднел и не обеднеет еще очень долго, будьте уверены. Но что-то как-то в уходящем году все было не очень.

Второе «Оно» — курам на смех, с этими бесконечными пугалками и финалом особенно. «Кладбище домашних животных», кроме рокировки мертвых детей, ничего дельного предложить не смогло, хотя и пинать его сильно, честно говоря, не за что. Ну а «Доктор Сон» чересчур заигрался то ли в салочки, то ли в поддавки, то ли в «Чапаева» с кубриковским «Сиянием».

И тут приходит такой Винченцо Натали и делает прекрасную экранизацию «В высокой траве» — прекрасную с учетом, что оригинальный рассказ совсем ни рыба ни мясо.

Аномальное зеленое поле телепортирует хаотично внутри себя попавших в него людей: брата с сестрой, бывшего жениха последней и семью из мамы, папа и мальчика. И все. Зеленое поле, шесть человек. На этой скудной почве — а у Кинга было еще скуднее — Натали взращивает и драматургию, и ряд интересных визуальных решений, и харизматичного антагониста в исполнении Патрика Уилсона, и витиеватые, хитро закольцованные темпоральные загогулины, в которых заплутать так же легко, как в проклятой высокой траве. Как бы говоря: а вам слабо?

Рецензии.

Дичь года

«Вечер с Беверли Лафф Линн» / An Evening with Beverly Luff Linn

Фото: kinopoisk.ru

Муж увольняет собственную жену с работы и крадет деньги ее брата, а та крадет те же деньги у него и под ручку с киллером-недотыкомкой укатывает в отель, где должно состояться волшебное представление Беверли Лафф Линна, огромного чернокожего мужика, который не разговаривает, а только мычит.

«Вечер с Беверли Лафф Линн» — новая работа Джима Хоскина, создателя культового в очень узких кругах «Сального душителя».

«Вечер» уже не столь тошнотворен, но в целом неповторимый стиль автора бережно сохранен и приумножен. Превосходно идиотские диалоги, неожиданный саундтрек и очень на любителя престранный юмор заключены в сюрреалистичный и издевательски неспешно излагаемый сюжет. Даже самый незначительный персонаж, будь у него хоть полминуты экранного времени, неизменно производит маленький фурор каким-нибудь экстравагантным перформансом.

А среди значительных персонажей — такие узнаваемые лица, как Эмиль Хирш, Обри Плаза, Джемейн Клемент и неподражаемый Мэтт Берри.

Рецензия.

Альтернативная дичь года

«Оленья кожа» / Le daim

Восхитительный французский бредоносец, создатель покрышки-убийцы и Плоского Эрика Квентин Дюпьё снял новый безумный шедевр.

Мужик, влюбившийся в куртку из оленьей кожи, поставил перед собой цель — стать единственным обладателем куртки в мире, где куртка только одна. Ради чего он прибегает к различным, но неизменно — чрезвычайно простым средствам. Включая лопасть вентилятора.

И таким образом комедия абсурда постепенно превращается в фильм про маньяка — пожалуй, самый смешной фильм про маньяка в истории.

Рецензия.

Чем опасна бессоница среди детей?

Британские ученые и директора школ предупреждают, что убеждение многих нынешних подростков, что ложиться спать после полуночи – абсолютная норма, ставит под угрозу их обучение, академические успехи и здоровье.

Ученые из Оксфорда полагают, что более расслабленное отношение родителей ко сну подростков и тенденция некоторых подростков играть в компьютерные игры ночи напролет с детьми из других часовых поясов стимулируют бессонницу. Исследования показывают, что для того, чтобы оставаться здоровыми, подростки подростки должны спать по девять часов каждую ночь.

Кристофер Харви, работающий над проектом «Teensleep» («Подростковый сон»), исследовании в котором приняли участие 32 000 учеников британских школ, отмечает: «Подростки нуждаются в девяти часах сна, и, если нужно просыпаться в 7 утра для школы, ложиться спать нужно в 10 вечера».

Стив Гибсон, директор школы Northumberland Church of England Academy, говорит: «Сейчас у родителей более расслабленное отношение к режиму сна детей, и комнаты подростков в нынешние дни напоминают зоны развлечений».

«Многие дети играют в видеоигры с детьми из других стран и часовых поясов, и ложатся спать намного позже. Образ жизни в ритме 24/7 онлайн является большой проблемой».

«В моей школе есть достаточное количество 15 и 16-летних подростков, которые считают, что ложиться спать после полуночи – абсолютно нормально. Это меня очень беспокоит».

Например, 16-летний ученик этой школы, Ношин Карим, не ложится спать до часу ночи, потому что он «всегда со своим смартфоном или смотрит Нетфликс… если перестает играть с телефоном, он смотрит на стены и не может заснуть».

Школы, принимающие участие в проекте «Teensleep», будут разделены на четыре группы, некоторые из которых будут тестировать начало уроков в 10 утра, а некоторые – предлагать уроки, посвященные здоровому сну. Цель этих пробных инициатив – улучшить результаты экзаменов и здоровье детей в целом.

Рассел Фостер, ученый-невролог из Оксфорда, работающий над проектом, отмечает, что некоторые подростки страдают от недосыпа и бессоницы настолько, что им приходится принимать снотворное.

«В США 25% подростков спят меньше, чем 6.5 часов каждую ночь», – говорит Фостер. «В течение дня многие пьют энергетический напиток Red Bull или кофе. После этого они стараются успокоить себя».

«У меня состоялся холодящий душу разговор с 13-ти летней девочкой в Ливерпуле», – продолжает Фостер. «Я спросил у нее, какой у нее режим сна. Она ответила, что она пользуется маминым снотворным и пьет две жестяные банки Red Bull каждое утро, чтобы справиться с усталостью».

Как отмечают исследователи, безусловно современное общество, живущее в ритме 24/7, вернуть к старому режиму уже невозможно. Однако, помня о тревожных последствиях такого ритма, все мы в силах смягчить его риски.

(материал подготовлен на основе статьи в газете The Sunday Times)

Проверенные средства от укачивания

Поездка в транспорте может превращаться в настоящее испытание, если она сопровождается симптомами морской болезни. Транспортное укачивание, или болезнь движения, возникает у 45% взрослых и приблизительно 60% детей. В пожилом возрасте от нее страдают значительно реже, но это состояние ограничивает в выборе транспорта. Существуют эффективные средства, которые помогают устранить неприятные ощущения. Главное – приобрести их заранее.

Почему возникает укачивание

Сигналы мозгу о положении тела в пространстве поступают сразу от нескольких систем. Вестибулярный аппарат, который находится в среднем ухе, воспринимает ускорение, скорость движения, и расположение человека. Дополнительную информацию мозг получает от чувствительных рецепторов, расположенных по всему телу, и органа зрения. Если между сигналами есть несоответствие, появляются признаки укачивания.

Реакция организма зависит от возраста. У детей в 1 годик вестибулярный аппарат еще не развит, а зрение не используется мозгом для ориентации в пространстве, поэтому у них укачивание не развивается. С возрастом нервная система тренируется, сохраняет модель реакции на действие раздражителя. Поэтому симптомы морской болезни появляются реже.

Симптомы укачивания

Признаки укачивания развиваются постепенно. Начинается все с плохого самочувствия, зевоты, глубокого дыхания. Кожа становится бледной, обильно выделяется слюна. Признаком раздражения периферической нервной системы является холодный липкий пот.

При укачивании среди первых симптомов может быть:

• сонливость;
• головокружение;
• головная боль;
• чувство усталости.

Следом за ними появляется тошнота и рвота, может нарушаться координация движений. Если поездка продолжительная, морская болезнь приводит к снижению артериального давления. Неукротимая рвота может стать причиной сильного обезвоживания.

У каждого человека укачивание проявляется разным набором симптомов. Поэтому выделяют преобладание признаков нарушений в нервной системе, пищеварительном тракте, сердечно-сосудистой системе. Но чаще всего встречается смешанная форма.

Где может возникать укачивание

Провоцирующим фактором может выступать поездка на любом транспорте. На первом месте по частоте появления симптомов находится морские путешествия. Риск увеличивается, если человек во время движения находится в закрытой каюте и не может следить за перемещением судна.

В детском возрасте, при беременности, укачивание появляется в автомобиле при езде на заднем сидении. Реакция возникает из-за несоответствия ощущений, которые получает зрительный анализатор и вестибулярный аппарат. Также часто признаки морской болезни беспокоят при путешествии на самолете. Симптомы появляются с момента изменения высоты, разворота или при попадании в воздушные ямы.

Реже всего недомогание беспокоит в железнодорожном транспорте. Симптомы появляются, если сидеть в хвосте движущегося поезда. Выше вероятность при поездке на скоростной электричке, которая движется быстрее 200 км/ч.

Укачивание возникает даже у космонавтов, которые готовятся к полетам и тренируют вестибулярный аппарат. Но в этом случае причина болезни – невесомость, которая нарушает работу среднего уха.

Народные средства от укачивания

Если известно, что любая поездка сопровождается недомоганием, можно подготовиться заранее и использовать доступные средства, чтобы подавить тошноту и не допустить рвоту.

Малышам нельзя путешествовать на голодный желудок. Но и переедать перед поездкой тоже не рекомендуется. Взрослым прежде, чем отправиться в длительное путешествие, не советуют курить и употреблять алкоголь.

В домашних условиях помогает корень имбиря. Чтобы предотвратить появление симптомов, до поездки нужно съесть около 1 г, тщательно измельчив. Положительный эффект оказывает анисовое эфирное масло. Его наносят заранее на тыльную сторону запястья, а при появлении недомогания вдыхают аромат.

К народным средствам относятся мятные леденцы. Лучше всего их действие проявляется во время полета на самолете, проглатывание слюны помогает выровнять давление во внутреннем ухе и избежать ощущения заложенности.

Если укачивает при поездке на авто, в домашних условиях можно заранее забинтовать запястья медицинским или эластическим бинтом. Считается, что это хороший и безопасный способ побороть неприятные симптомы без лекарств. В аптеках можно уже приобрести браслет от укачивания, который работает как акупунктурное средство. Для большего эффекта рекомендуется носить его на двух запястьях.

В аптеках представлены несколько типов таких изделий:

• для беременных;
• для девочек;
• для мальчиков;
• для маленьких детей.

К средствам с непроверенной эффективностью относится заклеивание пупка. Народные целители считают, что таким способом напоминают организму о периоде внутриутробного развития, поэтому человека перестает укачивать.

Рейтинг лучших препаратов от укачивания

В тяжелых случаях, когда домашние методы оказываются неэффективными, можно обратиться к врачу или самостоятельно приобрести безрецептурные таблетки от укачивания.

Лучшими средствами для борьбы с морской болезнью считаются таблетки из группы блокаторов Н-1 гистаминовых рецепторов. В аптеках они представлены следующими препаратами:

• Драмина – можно принимать детям с 3 лет, разрешены при беременности.
• Авиамарин – доза препарата разрешена детям с 6 лет.

Одна таблетка, принятая до еды, позволяет сдержать появление приступов тошноты на 3,5 часа и больше. Но препарат нельзя использовать женщинам в период грудного вскармливания.

К эффективным таблеткам относится димедрол. Это антигистаминный препарат с выраженным седативным и снотворным действием. Но условие его продажи из аптек – рецепт врача. Поэтому несмотря на эффективность, его используют редко.

Справиться с симптомами укачивания помогают препараты от тошноты. Их назначает врач, если при морской болезни преобладают тошнота, а длительная поездка сопровождается непрекращающейся рвотой.

В этом случае врач может назначить:

• Метоклопрамид;
• Ондансетрон;
• Этаперазин.

К эффективным и безопасным средствам относятся гомеопатические препараты Авиа-море и Коккулин. Они не обладают побочными действиями, могут применяться у детей и взрослых. Но для получения нужно эффекта, их нужно принимать за день до планируемой поездки и продолжать во время нее.

Помогают побороть симптомы укачивания растительные средства. В составе сиропа Педиакид экстракты мяты, имбиря, шалфея и апельсина, а также добавление лимона и расторопши. Если выпить сироп дома до поездки, он уменьшит тревожность, волнение и предотвратит появление тошноты.

Облегчает состояние при морской болезни растительный пластырь Extraplast. В его составе экстракт мяты, дурмана и имбиря. Пред поездкой на транспортном средстве его охлаждают и приклеивают на сухую кожу. Эффект сохраняется до 6 часов.

Кроме лекарственных средств можно использовать различные методы тренировки вестибулярного аппарата и психотерапия, которая помогает контролировать вегетативные реакции.

---

 

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ НЕОБХОДИМО ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ

Анестезия

Даже самый осведомленный пациент  волнуется и задается подобным вопросом: а не будет ли мне больно во время и сразу после операции, когда «отойдет» наркоз? Ответ в этом случае может звучать так: благодаря достижениям  анестезиологии (раздел медицинской науки, изучающий различные виды обезболивания и наркоза), любая, даже самая сложная и обширная операция пройдет для пациента безболезненно, безопасно и комфортно.

АНЕСТЕЗИЯ — состояние, при котором на фоне потери или сохранения сознания частично либо полностью утрачиваются ощущения, и поэтому отсутствует боль. В общеупотребительном смысле анестезией называют тот или иной способ избавления пациента от боли в процессе хирургических операций.

Целью анестезиологического обеспечения хирургических вмешательств является адекватная защита организма от операционного  стресса.

Какие виды обезболивания существуют в современной медицине?

Обезболивание или анестезия может быть общей и местной.

Местная анестезия. Она заключается во введении с помощью шприца в зону выполняемой операции или в область периферических нервов, контролирующих болевую чувствительность зоны операции, специального вещества, местного анестетика, которое на время выключает болевую чувствительность. Местная анестезия бывает инфильтрационной (введение анестетика непосредственно в зону разреза и операционных манипуляций), проводниковой (блокада периферических нервов и сплетений, эпидуральная и субарахноидальная анестезия (на уровне спинного мозга) -введение анестетика в область крупных нервов, которые обеспечивают болевую чувствительность в зоне операции, однако сами находятся вне этой зоны). Во время операции под местной анестезией пациент находится в сознании.

Общая анестезия или наркоз заключается во временном выключении центральных зон болевой чувствительности и передачи болевых импульсов в головном или спинном мозге.

Наркоз бывает внутривенный и интубационный.

При внутривенном наркозе в вену пациента вводится препарат, который вызывает выключение центров болевой чувствительности головного мозга и одновременно выключает сознание пациента, сохраняя, как правило, самостоятельное дыхание.

Интубационный наркоз заключается в предварительном временном выключении на уровне головного мозга центральной болевой чувствительности и сознания пациента, временной парализации мускулатуры с последующей интубацией (введением в трахею дыхательной трубки) и осуществлением искусственной вентиляции легких (искусственное дыхание) с помощью специальной дыхательной аппаратуры на все время операции. Такой вид наркоза применяется при обширных операциях где требуется, чтобы мышцы пациента были расслаблены и непроизвольные или произвольные движения не мешали бы хирургу и были бы полностью исключены.

 Особое место среди методов общего обезболивания занимает спинальная (перидуральная) анестезия , которая заключается во введении в спинномозговой канал местных анестетиков различной продолжительности действия, что приводит к временному выключению болевой и тактильной чувствительности, а также двигательной функции ниже места введения. Спинальная анестезия, как правило, дополняется так называемой внутривенной седатацией (медикаментозный сон) и пациент во время операции спит.

Комбинированная анестезия — это широкое понятие, подразумевающее последовательное или одновременное использование различных видов анестезии (инголяционный наркоз с местной анестезией), что позволяет усиливать обезболивание.

Рекомендации по подготовке к анестезии

• Ограничение на прием пищи и напитков. Запрещается есть или пить что-либо за определенный период времени перед анестезией ( в среднем 8 часов).
• Ограничения приема лекарств. Если пациент принимает какие-либо лекарственные средства на регулярной основе( при диабете или сердечных заболеваниях), выясняется у анестезиолога, можно ли принимать эти препараты в день накануне и в день выполнения процедуры. Некоторые лекарственные средства могут взаимодействовать с анестетиками и другими лекарственными препаратами, применяемыми для анестезии.
• Применение некоторых методов психического расслабления (фокусировка на оптимистические и позитивные мысли, расслабление и ослабление напряжение путем концентрации на приятном опыте или успокаивающем месте, медитация).

Непосредственно перед операцией пациенту проводится премедикация — комплексная медикаментозная подготовка к анестезии (на ночь дают снотворное, за 40 мин до операции наркотические анальгетики) .

Цели премедикации: устранить чувство тревоги, страха и волнения; усилить эффективность предстоящей анестезии; предупредить нежелательные побочные явления наркоза.

Каковы особенности выхода пациента из различных видов анестезии и ближайшего послеоперационного периода?

Очень часто пациенты интересуются, что будет с ними, и как они себя будут чувствовать, когда действие анестезии пройдет? Конечно же, это зависит и от вида применявшегося обезболивания, и от вида и объема операции, а также от общего состояния и индивидуальных особенностей болевой чувствительности пациента. После прекращения действия местной анестезии,  пациенты, как правило, испытывают незначительную боль в зоне операционной раны (место операционной травмы не может не болеть). Для снятия этих болей обычно достаточно принять обезболивающее.

После внутривенного и интубационного наркоза пациенты чувствуют себя как после хорошего и глубокого сна, иногда они помнят причудливые сновидения, изредка испытывают головную боль, отмечают тошноту, в единичных случаях рвоту. После интубационного наркоза ощущается першение и чувство дискомфорта в горле, что связано с нахождением там во время операции дыхательной трубки. В первые часы после операции все пациенты находятся под пристальным наблюдением медицинского персонала анестезиологической службы (врач анестезиолог, медсестра-анестезист). Только когда пациент полностью приходит в сознание, он  переводится в обычную палату.

ПОМНИТЕ, ЧТО КВАЛИФИЦИРОВАННОЕ АНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ И ПОЛНОЦЕННАЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ ЯВЛЯЮТСЯ ВАЖНЕЙШИМИ КОМПОНЕНТАМИ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ!

Отличительная структура помогает Modern Family обеспечить некоторую эмоциональную ясность

«За пять минут может случиться многое».

Это титульная карточка, которая появляется после холодного открытия Modern Family на этой неделе. После того, как Кэм и Митчелл увидели, что их рейс задержали из-за механических неполадок, и после того, как они приняли достаточную дозу снотворного, эта титульная карточка всплывает на экране. Это заметное изменение для Modern Family , что сразу отличает «Пять минут» от любых других серий этого сезона.Не каждый эксперимент в повествовании подходит для сериала — всего две недели назад «Свинья кровь восстает» и его комедия ошибок потерпели крах и сгорели, — но этот работает. Позволяя каждой отдельной истории разыгрываться индивидуально, а не переключаться между ними, достигается сплоченность и эффективность, благодаря которым эпизод кажется удивительно легким.

Это не только суженный фокус, который работает на пользу эпизоду; Дело еще и в том, что каждая сюжетная линия имеет разный тон.За исключением «пяти минут», нет никакой существенной связующей темы, и это в конечном итоге работает в пользу эпизода. Вместо того, чтобы пытаться навязать какую-то всеобъемлющую тему и связать все это воедино — я снова смотрю на вас и ваше запутанное повествование, «Восход луны на свинье» — отдельные разделы могут разворачиваться органично и обособляться как псевдокороткометражные фильмы. , хотя и в обычных ситкомах.

Выбор «лучшего» участка бесполезен из-за разных тонов, но начальный отрезок, на котором Кэм и Митчелл изо всех сил пытаются добраться до своих следующих ворот, будучи высоко как воздушный змей, на сегодняшний день является самым забавным и вдохновляющим из всех. связка.Когда снотворное действительно начинает действовать, пара изо всех сил пытается понять что-то вокруг себя. Во-первых, это означает непонимание того, что они будут использовать стыковочный рейс в Далласе и что им придется срочно добраться до выхода на посадку 32, чтобы успеть. Когда Митчелл пишет номер ворот на своей руке, это только вызывает еще большую путаницу, что приводит к тому, что они пытаются разгадать загадочное число, но при этом думают, что если они когда-нибудь собираются выжить в Далласе, им нужно будет купить кучу шляп. Вся секция восхитительно маниакальна: и Эрик Стоунстрит, и Джесси Тайлер Фергюсон сыграли великолепные спектакли с правильным тоном, находя абсурд, не выходя за рамки.Очевидно, что когда дело доходит до наркотиков, Modern Family постоянно выбивает его из общего ряда.

G / O Media может получить комиссию

Что хорошо в структуре этого эпизода, так это то, что даже менее интересные сюжетные линии кажутся сжатыми. Так было с Джеем, Глорией и Мэнни на этой неделе. В их сюжете нет эмоциональной или изобретательной зацепки, как у других, но краткость сцены означает, что выделяются более сильные стороны. Итак, хотя в обычных спорах между Глорией и Джеем не так много любви, в то время как Мэнни паникует из-за того, что нашел место для парковки на оживленной улице, в более мелкие моменты все еще есть откровения, например, Джей искренне извиняется перед Глорией после того, как она озвучивает, как он шутит ее долгие истории перед их друзьями действительно ранили ее.Конечно, Джей должен пойти и испортить момент, подрезав свою печальную, трогательную историю хвастовством о том, насколько он хорош в ее рассказах, но это именно то, что вы получаете с Джеем на данном этапе.

В чем действительно проявляется структура «Пяти минут», так это в том, что двум растянутым историям, наконец, удалось придать некоторое подобие импульса. Уже несколько недель крутятся две сюжетные линии: Алекс встречается с Беном за спиной всех и отношения Хейли и Райнера. Обе истории имеют неточные определения; Эмоциональная связь между двумя парами мало исследовалась, а когда дело доходит до Хейли и Райнера, не было никакого реального взгляда на важность их отношений, что важно, если учесть, насколько серьезными кажутся их обязательства.

«Пять минут» дает обеим историям достаточно места, чтобы конкретизировать некоторые детали. Для Алекса и Бена это означает, наконец, возможность открыто праздновать свои чувства друг к другу, поскольку Фил и Клэр появляются в ее комнате в общежитии, обеспокоенные ее удаленностью от них в последнее время, только для того, чтобы найти ее счастливой с Беном. Клэр поначалу плохо восприняла эту новость — и это вполне понятно, поскольку Бен теперь поцеловал и мать , и дочь , — но, как указывает Фил, единственная причина, по которой они пришли к Алекс, заключалась в том, чтобы убедиться, что с ней все в порядке, и что она работала над своей жизнью и строила связи с людьми.Возможно, позже они задумаются о том, что у обеих их дочерей довольно странные отношения.

Там, где Бен и Алекс только начинают свой роман, похоже, что роман Райнера и Хейли подходит к концу. Когда он делает ей предложение в свой день рождения, они оба начинают паниковать. Райнер внезапно теряет уверенность в своем чутье, когда внезапный шторм доказывает, что его прогноз погоды неверен, и Хейли, действительно впервые регистрируя возраст своего партнера, считает, что она так молода, и впереди у нее столько жизни, и что большая часть ее потенциала может исчезнуть, если она выйдет замуж.Что трогательно во всей этой сцене, так это то, что в ней практически отсутствует истерика. Вместо этого и Райнер, и Хейли подходят к вероятному концу своих отношений с ясной головой. Когда Хейли указывает, что Райнер, похоже, не уверен в их отношениях, как и она, он отвечает: «Я надеялся, что вы будете достаточно уверены в нас обоих». Это поучительный момент, показывающий, как эти двое опирались друг на друга, и это, возможно, больше связано с взаимозависимостью, чем со значимой эмоциональной поддержкой.В тот момент, когда открывается небольшая правда, привлекательность «Пяти минут» становится очевидной, поскольку его отличительная структура позволяет раскрывать персонажей без всякого багажа, связанного с другими историями.

Случайные наблюдения

• «Вы владелец этой галантерейной лавки?» — спрашивает Митчелл у продавца шляп в аэропорту.
  
• У Митчелла есть очень веская причина не желать бросать Кэмерон: «Я не могу поехать в Даллас без тебя. Порции такие большие! »
• Одержимость Фила фильмами Lifetime имеет смысл.Кроме того, названия удивительно близки к своим реальным аналогам, особенно From Straight Edge To Straight Jacket .
• Клэр беспокоится об Алекс, когда видит, что она ничего не делает, кроме как пьет вино в халате, гладя свою кошку. «Почему? Убери кота, и я в основном ты ».

  Лучший сон в твоей жизни

  Вы когда-нибудь задумывались, что, если хочется хорошо выспаться и не просыпаться каждый час ночи? Не смотрите дальше, вы нашли ответ.Эти снотворные содержат 5 мг мелатонина, 500 мг глицина, 250 мг органической ашваганды, 200 мг l-теанина и 200 мг форсколина для похудания. Научно доказано, что все эти ингредиенты снимают беспокойство, снимают стресс, поддерживают настроение, здоровье надпочечников и хороший крепкий сон. Трудно найти натуральное средство для сна, которое будет работать, не говоря уже о том, чтобы оно обладало множеством других преимуществ для вашего здоровья.

  Поддержите идеальную форму

  Modern Man PM — это первая помощь для сна и таблетки для похудания для мужчин.Эти добавки для сжигания жира на животе, стимулятора метаболизма, наращивания мышечной массы и естественного похудания помогут вам перейти в режим похудания. Все хотят быть современными мужчинами. Этот продукт поможет вам в этом. Оптимизируйте и работайте на высшем уровне с одним из лучших сжигателей жира на рынке, специально созданным для вас, современного человека. Помол не прекращается, когда вы ложитесь в конце ночи. Вот где вы получаете настоящую прибыль.

  Расслабьтесь и расслабьтесь

  Суета повседневной жизни может вызывать стресс, и иногда нам нужна небольшая помощь, чтобы очистить разум и расслабиться.Ашваганда KSM-66, содержащаяся в Modern Man PM, делает его одним из лучших успокаивающих добавок при стрессе. Большинство людей даже не догадываются об этом, но причина, по которой они не могут спать по ночам, заключается в том, что их разум гоняется от стресса на работе или просто в повседневной жизни, а когда они не могут заснуть, это вызывает большее беспокойство, вызывая апноэ , бессонница, а иногда и синдром хронической усталости. Иногда это может привести к обращению к лекарствам, вызывающим привыкание, таким как ксанакс, фенибут и амбиен. Просто скажите «нет» и выберите безопасную, естественную ночную добавку, которая действительно работает.

  Победа над жизнью

  Когда вы хорошо спите по ночам, вы не только чувствуете себя лучше, но и хорошо работаете. Modern Man PM был создан для альфа-самца, ведущего активный образ жизни, которому постоянно необходимо работать на оптимальном уровне. Станьте нестареющим мужчиной, станьте лучшей версией себя.

  Лекарство от бессонницы. Какие есть варианты?

  Какова роль лекарств от бессонницы?

  Хотя лучшими долгосрочными методами лечения бессонницы являются немедикаментозные стратегии, направленные на изменение мышления и поведения во время сна, лекарства тоже играют определенную роль. Однако одна из проблем заключается в том, что не существует идеальных лекарств, и часто их действие проходит через некоторое время. Поэтому лекарства часто используются, чтобы «выиграть время» для работы над другими видами лечения, дать людям возможность улучшить сон и улучшить самочувствие.Это, в свою очередь, дает им возможность работать над немедикаментозными методами лечения.

  Чего мне следует ожидать от лекарства от бессонницы?

  К сожалению, ни одно из имеющихся лекарств от сна не является идеальным, поэтому важно понимать ограничения лекарств и не ожидать слишком многого.

  Идеальный планшет для сна:

  • Работайте быстро каждый раз, когда снимали
  • Работа 7-8 часов
  • Позволяет людям просыпаться отдохнувшими без эффекта переноса
  • Без побочных эффектов
  • Сохранять эффект в долгосрочной перспективе
  • Нет склонности к зависимости или стать зависимым

  Однако ни одно лекарство не соответствует всем или даже большинству из этих критериев.Поэтому при выборе лекарства важно определить, что важно для человека, поскольку разные лекарства имеют разный профиль. Например, некоторые работают быстро, но длятся всего 3-4 часа, тогда как другие могут работать дольше, но длятся 5-6 часов.

  Исследования наиболее распространенных используемых лекарств показывают, что они:

  • Сократить время засыпания на 15-30 минут
  • Дайте людям спать на 15-30 минут больше за ночь
  • Уменьшить количество пробуждений

  Эти результаты сильно отличаются от результатов, которые иногда ожидают от лекарств, и подчеркивают, что если люди полагаются только на лекарства, они могут быть разочарованы.

  Когда используются лекарства?

  Кратковременный прием лекарств обычен при острой (краткосрочной) бессоннице. (Объяснение различия между острой и хронической бессонницей см. В этом посте.) При хронической (более 3 месяцев) бессоннице нет высококачественных исследований, чтобы определить, когда использовать лекарства для лечения длительной или хронической бессонницы. Но исследования, проведенные за последние несколько лет, показывают, что, если люди очень обеспокоены своим сном, использование лекарств при параллельной работе над немедикаментозными методами лечения дает наилучшие результаты.

  Итак, моя обычная практика — сосредоточиться на немедикаментозных методах лечения бессонницы, но, если у кого-то есть много проблем и он плохо справляется в течение дня, также начать лечение. Я буду стремиться уменьшить дозу лекарств, как только симптомы у людей начнут исчезать, поскольку они станут более уверенными в том, как контролировать свой сон. Обычно это занимает от 6 недель до 3 месяцев, но может длиться дольше, особенно если у людей либо очень тяжелая бессонница, либо другие проблемы со здоровьем, либо склонность к тревоге, из-за которой симптомы бессонницы исчезают дольше.

  В Австралии единственным лекарством от бессонницы, разрешенным к применению более 3 месяцев, является суворексант. Это вызывает проблемы у людей, страдающих бессонницей из-за хронических проблем со здоровьем, поскольку им может потребоваться постоянное лечение с помощью лекарств.

  Какие лекарства используются?

  Вместо того, чтобы использовать одно и то же лекарство для каждого человека, я использую ряд лекарств в зависимости от индивидуальных обстоятельств человека. Некоторым людям просто трудно заснуть, поэтому им лучше подойдут лекарства, которые действуют быстро и недолго.Другие люди просыпаются через 3-4 часа и испытывают проблемы во второй половине ночи. Им нужно лекарство, которое действует дольше, но это сопряжено с риском того, что лекарство полностью не исчезнет к тому времени, когда им нужно будет встать утром.

  Я также попытаюсь понять основные механизмы бессонницы людей. Если у кого-то бессонница из-за проблем с биологическими часами, может помочь мелатонин. В то время как, если у них возникают проблемы с отключением, могут быть более полезными препараты, которые блокируют тревожные нейротрансмиттеры.

  Итак, вместо того, чтобы иметь лекарство, которое работает для всех, нужно подобрать лекарство в соответствии с симптомами людей и факторами, которые способствуют их бессоннице.

  Конкретные лекарства:

  Бензодиазепины (BDZ): Это наиболее часто используемые и широко известные снотворные таблетки, отпускаемые по рецепту, и включают такие лекарства, как:

  • темазепам (Temaze, Normison, Temtabs)
  • нитразепам (Алодорм, Модагон)
  • оксазепам (Мурелакс, Серепакс)
  • флунитразепам (гипнодорм)

  BDZ обычно быстродействующие и длятся около 4 часов, но у некоторых людей дольше.Они также могут со временем потерять свой эффект у некоторых людей, что приведет к увеличению дозы или необходимости перехода на другие лекарства. BDZ действуют, воздействуя на рецептор ГАМК, а также оказывают некоторое влияние на беспокойство и вызывают расслабление мышц. Так что они могут подойти, если бессонница сочетается с тревогой или мышечным напряжением. Но могут вызвать проблемы с апноэ во сне, поскольку они могут ухудшить расслабление мышц верхних дыхательных путей и усугубить апноэ во сне.

  Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (BDZRA): Они также широко используются и включают:

  • золпидем (Стильнокс)
  • золпидем пролонгированного высвобождения (Stilnox CR)
  • зопиклон (Имован)

  BDZRA обычно быстродействующие, при этом зопиклон обычно действует немного дольше, но действует дольше, чем золпидем.Похоже, что они имеют более низкий риск зависимости, чем BDZ, но не обладают таким же успокаивающим действием, поскольку действуют более специфично только со стороны рецептора ГАМК, который участвует во сне. Была некоторая огласка о золпидеме (Stilnox) и ходьбе во сне или других необычных поведениях во время сна (парасомнии), но это то, что можно увидеть с любыми снотворными таблетками, поэтому вряд ли это связано только со Stilnox. Алкоголь и стресс могут увеличить риск ходьбы во сне с любым из снотворных, поэтому важно также управлять стрессом и избегать чрезмерного употребления алкоголя при использовании снотворных.

  Поскольку BDZRA не обладают такими же эффектами расслабления мышц во время сна, я буду использовать их больше, чем BDZ, у людей с апноэ во сне.

  Агонисты мелатониновых / мелатониновых рецепторов: Эти препараты увеличивают выработку мелатонина, поэтому могут быть полезны, в частности, людям, у которых есть проблемы с часами тела, которые способствуют их бессоннице. Лекарства есть:

  • мелатонин (Circadin)
  • ramelteon (Rozerem — недоступно в Австралии)

  Циркадин был протестирован как средство от бессонницы для людей старше 55 лет на срок до 3 месяцев, поэтому его рекомендуют использовать в Австралии.Поскольку Circadian представляет собой препарат мелатонина с медленным высвобождением, его следует принимать за 1-2 часа до сна. Эффект, стимулирующий биологические часы организма, может проявиться через 2 недели, поэтому лучше всего оставаться на нем неделями, а не включать и выключать его при длительных симптомах плохого сна. Мелатонин можно использовать кратковременно в течение нескольких дней, чтобы уменьшить симптомы смены часовых поясов.

  Альфа-2 дельта-лиганды кальциевого канала: Хотя изначально эти препараты разрабатывались как противоэпилептические, а сейчас чаще используются при боли, эти родственные препараты играют роль в бессоннице:

  • габапентин (нейронтин)
  • прегабалин (Лирика)
  • габапентин энакабрил (Horizant — недоступен в Австралии)

  Габапентин изучался при бессоннице, и в исследовании, опубликованном в 2014 году, были продемонстрированы хорошие эффекты при более длительном сне и меньшем времени бодрствования в ночное время.

  Двойные антагонисты рецепторов орексина (DORA): Новый класс лекарств от бессонницы — это препараты, которые блокируют рецепторы орексина. Орексин является ключевым нейротрансмиттером, способствующим бодрствованию, поэтому блокирование орексина снижает бодрствование, позволяя уснуть. Теоретически это означает, что они могут лучше работать при бессоннице, при которой люди не могут отключиться. Ряд этих препаратов находится в разработке, из которых доступен только один:

  .
  • суворексант (Белсомра — одобрен в Австралии, США и Японии)

  Суворексант сокращает время, необходимое для засыпания, и уменьшает время, в течение которого бодрствует в течение ночи, в 2 рандомизированных контролируемых испытаниях продолжительностью 3 месяца лечения.Наиболее частым побочным эффектом была сонливость, которая наблюдалась примерно у 5% людей, принимавших суворексант. Также было проведено исследование людей, принимающих суворексант непрерывно в течение 1 года, показавшее, что он безопасен и не вызывает бессонницу после прекращения приема лекарства или проблем с зависимостью. В Австралии одобренная начальная доза суворексанта составляет 20 мг, тогда как в США — 10 мг.

  Травы и добавки: Люди обычно используют травы и добавки, приобретаемые без рецепта, чтобы улучшить сон.Общие примеры включают:

  • валериана
  • хмель
  • комбинация валерианы и хмеля (Просомния)
  • пассифлора
  • кава кава

  Лучшие данные исследований в этой области касаются валерианы с метаанализом ряда отдельных исследований, предполагающих, что валериана улучшает сон. Комбинация валерианы и хмеля, продаваемая в Австралии под названием Prosomnia, также показала в ряде исследований, что она сокращает время, необходимое для засыпания, помогает людям спать и сокращает пробуждения.Из-за того, как действуют травы и добавки, для достижения полного эффекта может потребоваться некоторое время, поэтому они также лучше подходят для непрерывного использования в течение нескольких недель, а не для периодического использования.

  Антигистаминные препараты: Эти препараты отпускаются без рецепта и обычно используются людьми, прежде чем обратиться за советом к специалистам в области здравоохранения. В их числе:

  • прометазин (фенерган)
  • доксиламин (Реставит)

  Хотя люди обычно пробуют антигистаминные препараты, поскольку они отпускаются без рецепта, у них возникает ряд проблем.Как правило, они обладают длительным действием, поэтому могут вызывать переносимый седативный эффект. Они также обладают антихолинергическим действием, которое недавно было связано с риском развития деменции. Я также обнаружил, что люди часто довольно быстро становятся толерантными к антигистаминным препаратам, поэтому эффект проходит через пару недель.

  Существует много подтипов гистамина, и это активная область исследований. Весьма вероятно, что в будущем появятся антигистамины, которые более избирательно блокируют подтип гистамина, участвующий в бдительности, и обеспечивают «более чистый» эффект с меньшим количеством побочных эффектов.

  Антидепрессанты: Некоторые антидепрессанты используются для улучшения сна, к ним относятся:

  • амитриптилин (Endep)
  • дотипин (Dothep)
  • нортриптилин (Аллегрон)
  • миртазепин (Avanza)
  • агомелатин (вальдоксан)

  Большинство современных антидепрессантов мало влияют на сон и действительно могут усугубить бессонницу или усугубить сон в течение первых нескольких недель. Таким образом, хотя они играют очень важную роль в управлении депрессией или тревогой, которые могут возникать вместе с бессонницей, они редко используются сами по себе для лечения бессонницы.Однако более старые антидепрессанты, такие как трициклики, амитриптилин, дотиепин и нортриптилин, обладают мягким седативным действием в качестве одного из своих эффектов, поэтому часто используются для улучшения сна, особенно когда есть боль. Некоторым людям подходит миртазепин, но у других он вызывает увеличение веса и переносит седативный эффект. Агомелатин — это новый антидепрессант, который также влияет на рецептор мелатонина, поэтому положительно влияет на сон, особенно у людей с депрессией или тревогой.

  Атипичные антипсихотические препараты: Хотя эти лекарства были разработаны для лечения психозов, из-за их широко распространенного седативного действия их иногда прописывают для улучшения сна. К препаратам этой группы относятся:

  • кветиапин (сероквель)
  • оланзапин (зипрекса)

  Хотя атипичные антипсихотические препараты могут быть эффективными седативными средствами, они часто приводят к тому, что люди в течение дня чувствуют себя чрезмерно под действием седативных средств. Кроме того, в долгосрочной перспективе они могут вызвать значительное увеличение веса и иметь метаболические эффекты, которые могут увеличить риск диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.

  Похожие сообщения и ссылки

  Вам нужна дополнительная информация о том, как лучше спать?

  В Sleephub мы понимаем, как люди борются с проблемами сна, поэтому мы создали обширную страницу часто задаваемых вопросов с информацией для тех, кто ищет информацию о нарушениях сна и возможных решениях.

  Ознакомьтесь с нашими ресурсами или пройдите нашу викторину о состоянии сна, чтобы бесплатно оценить элементы, которые могут мешать вам хорошо выспаться.

  9 лучших средств для снятия сна в 2021 году

  На этой неделе проводится Неделя осведомленности о сне Национального фонда сна, которая является средством пропаганды и просвещения людей по вопросам здоровья сна.Неделя осведомленности знаменуется началом перехода на летнее время, когда все мы теряем час сна.

  Хороший ночной сон важен как для нашего физического, так и психического здоровья. По данным Фонда сна, взрослым в возрасте от 18 до 64 лет требуется в среднем от семи до девяти часов сна ночью, но более 35 процентов всех взрослых в США сообщают, что спят менее семи часов. И американцы ищут способы помочь себе получить больше этих драгоценных часов shuteye.По данным P&S Intelligence, компании по исследованию рынка, производство снотворных средств в 2019 году стоило 78 миллиардов долларов, и ожидается, что к 2030 году это число вырастет до 163 миллиардов долларов. Если вы хотите улучшить ночной отдых, не прибегая к лекарствам, существует множество доступные продукты, которые могут помочь. Вот некоторые из наших лучших выборов.

  Сопутствующие товары

  Лучшие средства для сна 2021 года

  1. Затемняющие затемняющие шторы на окнах Amazon Basics

  «Чтобы создать благоприятную среду для сна, мы хотим, чтобы она была как можно более темной, а затемняющие шторы будут блокировать согревающий свет для людей. кто спит, когда светит солнце, или летом, когда начинает светать раньше.Уличные фонари и городские огни также могут мешать сну «, — сказала Дайан Аугелли, доктор медицины, врач-терапевт из Weill Cornell Medicine в Нью-Йорке. Эти плотные шторы от Amazon на 100% состоят из полиэстера и изготовлены из ткани тройного переплетения, предназначенной для того, чтобы блокируют свет и уменьшают навязчивый шум снаружи. Они включают в себя две панели с застежками-липучками, чтобы вы могли отодвинуть их, когда не спите. Эти плотные шторы также можно стирать в стиральной машине для легкой очистки.

  2. Philips Hue White Интеллектуальная беспроводная светодиодная лампа A19 A19

  Не только свет, исходящий от наших устройств, но и другие источники света в комнате, могут помешать вам уснуть.

  «Я советую выключить свет в вашем доме ближе к концу дня, — сказал д-р Апостолос Леккос, основатель Bios Functional Medicine. — Более низкий уровень освещенности может способствовать вашей естественной выработке мелатонина — гормона сна».

  Интеллектуальные лампочки Philips упрощают это. Вы можете подключить лампочки к своему мобильному устройству, Amazon или помощнику Google, чтобы управлять до 10 источниками света в комнате. Если вы хотите интегрировать более 10 интеллектуальных ламп Philips Hue, Hue Hub управляет до 50 лампами.Используйте голосовой помощник или мобильное устройство, чтобы включать и выключать свет или изменять интенсивность света с яркого или приглушенного до ночного перед тем, как ложиться спать.

  Сопутствующие товары

  Если вы склонны перегреваться по ночам, вы можете подумать о приобретении охлаждающего постельного белья. «Мы определенно хотим, чтобы вам было прохладно, когда вы спите. Если вам слишком жарко, и вы чувствуете, что отдельные листы, которые у вас есть, делают вас слишком горячими, тогда вы можете подумать о другом типе простыни», — сказал доктор. Аугелли. PeachSkinSheets разработаны для теплых сна и наиболее известны своей способностью контролировать температуру.Линдси Франс, стилист и бывший текстильный технолог Ralph Lauren и Victoria’s Secret, ранее говорила нам, что это «лучшие универсальные простыни для горячих спящих». Эти листы имеют плотность 1500 нитей и отводят влагу.

  4. Philips SmartSleep Connected Sleep and Wake-Up Therapy Lamp

  Philips SmartSleep, который подключается к домашней сети Wi-Fi, помогает улучшить качество сна, помогая узнать, как обстановка в спальне влияет на ваш отдых.Вы будете взаимодействовать с его проприетарным приложением SleepMapper, чтобы документировать и получать отзывы о некоторых ваших действиях.

  «Лучшее лекарство от невозможности заснуть — это использовать трекер сна, который доступен во многих приложениях, — сказала Линдси Хаттнер, психотерапевт LCSW из Квинса, штат Нью-Йорк. — В приложении вы будете документировать, когда попадете в кровать, приблизительное время засыпания, как долго вы спите, сколько раз и как долго просыпались. Затем приложение «пропишет», сколько вам нужно спать.»

  В дополнение к отслеживанию режима сна SmartSleep работает со своим сопутствующим приложением, чтобы отслеживать и контролировать температуру, шум, освещенность и влажность в вашей спальне. Излучаемый им свет предназначен для того, чтобы облегчить вам просыпание.

  Связанное с

  5. Смарт-часы Fitbit Sense

  Хотя Fitbit наиболее известен своими способностями отслеживания упражнений, это также хорошее устройство для мониторинга сна. Последние смарт-часы Fitbit могут помочь вам отслеживать и лучше понимать режим сна.Он показывает вам не только, как долго вы спали, но и сколько времени за ночь вы провели в легком, глубоком и быстром сне. Затем он берет эту информацию и присваивает вам показатель сна, который показывает, насколько хорошим или плохим был ваш отдых. По словам Аугелли, подобные устройства могут быть полезны, «если вы отслеживаете количество часов сна и следите за тем, чтобы вы высыпались и собираетесь спать примерно в одно и то же время». Fitbit Sense также оснащен функцией Smart Wake Alarm, которая разбудит вас на «оптимальной стадии сна», чтобы вы могли лучше начать день, согласно заявлению бренда.

  6. Очки Izipizi, блокирующие синий свет

  Если вы просто не можете расстаться со своим ночным ритуалом Netflix, «вам следует надевать солнцезащитные очки, блокирующие синий свет, пока вы смотрите телевизор», — посоветовал доктор Леккос.

  «Синий свет подавляет мелатонин, наш естественный гормон, который помогает со сном; снижение уровня мелатонина может помешать вам заснуть», — добавил Аугелли. «В идеале вы хотите отложить всю свою работу и позвонить за час до сна, пока вы расслабитесь.Но если вам нужно работать, вы хотите использовать все, что в ваших силах, чтобы уменьшить влияние, которое это окажет. Есть несколько небольших исследований, которые показывают, что время, необходимое для засыпания, было сокращено для людей, которые носили светозащитные очки в течение нескольких часов перед сном ».

  В условиях продолжающейся пандемии может казаться, что вы проводите больше времени перед экраном, чем когда-либо прежде. Очки Izipizi фильтруют 40 процентов синего света, излучаемого вашим экраном, что помогает снизить нагрузку на глаза.Дужки очков оснащены гибкими пружинными шарнирами, которые адаптируются к любой форме и размеру лица, согласно бренду. Они предлагают несколько вариантов оправы и цвета, поэтому вы можете выбрать стиль, который вам больше всего подходит.

  Сопутствующие товары

  7. LectroFan Evo White Noise Sound Machine

  «Для некоторых людей звук успокаивает и расслабляет и помогает дезактивировать их во время сна», — сказал Аугелли. «Некоторые из них будут действовать, чтобы прикрыть другой шум окружающей среды, поэтому в таких случаях это может быть полезно; вы просто хотите убедиться, что частота этого звука не сильно изменится.Например, по телевизору, когда идет реклама, которая намного громче », — добавила она.

  LectroFran Evo предлагает десять звуков вентилятора с вариациями белого, розового и коричневого шума, а также два звука океана. Согласно бренду, он предназначен для создания уникальных и неповторяющихся звуков. Вы можете установить таймер на устройстве и даже подключить его к наушникам или динамикам в соответствии с вашими предпочтениями в отношении звука. Он получил 4,7 звезды от более чем 9000 обозревателей Amazon.

  8. RhinoMed Mute Snoring Trial Pack

  По словам Майкла Гелба, DDS, MS, соавтора книги «GASP !: Airway Health — The Hidden Path to Wellness», более половины из нас борются с дыханием через носы.Эта борьба часто заканчивается храпом. И даже если вы являетесь частью той половины, у которой нет проблем с дыханием по ночам, есть большая вероятность, что проблемы вашего партнера влияют на качество вашего сна. Вот когда может пригодиться устройство Mute Snoring.

  Удерживая носовые дыхательные пути открытыми, как стент, Mute помогает людям с шумным храпом и людям, которые плохо дышат через нос, увеличивая поток воздуха в носу. Вы можете индивидуально настроить устройство для каждой ноздри, чтобы вам было комфортно во время сна. И пользовательские испытания многообещающие: 75 процентов людей сообщали о меньшем или гораздо меньшем храпе при использовании Mute.

  9. Спокойствие

  Если ночью вы не можете уснуть из-за стресса или беспокойства, вы можете подумать о загрузке популярного приложения Calm. Calm предлагает широкий выбор историй и медитаций, которые помогут вам быстрее заснуть. Вы можете заснуть под голоса некоторых из ваших любимых знаменитостей, таких как Мэтью МакКонахи, Мэнди Мур и Гарри Стайлс. Более миллиона пользователей Apple оценили приложение в среднем на 4,8 звезды, и оно занимает 3-е место в рейтинге приложений для здоровья и фитнеса.

  Подробное руководство по сну и благополучию от BETTER

  Хотите еще таких советов? NBC News BETTER одержимы поиском более простых, здоровых и разумных способов жизни.Подпишитесь на нашу рассылку новостей и подписывайтесь на нас в Facebook, Twitter и Instagram.

  Ребекка Родригес, магазин СЕГОДНЯ внесла свой вклад.

  Риск передозировки снотворным | The Recovery Village Реабилитация от наркотиков и алкоголя

  Возможно, одна из самых больших опасностей снотворного — частота их употребления. Люди с рецептом или те, кто принимает антигистаминные препараты из магазина на углу, часто думают, что принимать эти вещества ночь за ночью безопасно. Однако развитие толерантности и зависимости может привести к непредвиденным результатам.

  Сон — необходимая и всеми любимая биологическая функция, и люди готовы пойти на все, чтобы получить необходимый им отдых. Это включает неправильное употребление лекарств, предназначенных для облегчения этого процесса. Из-за вероятности злоупотребления жизненно важно понимать опасности, связанные со снотворным, включая риск передозировки.

  Некоторые люди могут намеренно использовать снотворные для совершения самоубийства. Если вы или кто-то, кого вы любите, испытываете суицидальные мысли или наклонности, немедленно позвоните на национальную горячую линию по предотвращению самоубийств по телефону 1-800-273-8255.

  Краткий обзор статьи:

  • Люди принимают снотворное, чтобы хорошо выспаться и побороть бессонницу.
  • Передозировка снотворными может привести к смерти.
  • Физические признаки передозировки снотворного: сильная вялость, боли в животе, затрудненное дыхание и неуклюжесть.
  • Передозировка снотворного может произойти, когда человек принимает дозу в 60-90 раз больше предполагаемой.
  • Флумазенил часто используется для борьбы с последствиями передозировки снотворного, а также для удаления с помощью желудочного насоса.

  Почему люди принимают снотворное?

  От 50 до 70 миллионов американцев страдают от бессонницы, и в эти усталые ночи 4% жителей страны обращаются к лекарствам, чтобы получить шанс хорошо выспаться. Каждый год миллионы людей используют снотворные, чтобы каждую ночь дольше и лучше спать. Эти снотворные и вспомогательные средства варьируются от высококонцентрированных рецептов до средств, отпускаемых без рецепта.

  Врачи прописывают самые разные лекарства от бессонницы.Некоторые из наиболее распространенных брендов включают Ambien, Lunesta и Rozerem. Кроме того, известно, что некоторые бензодиазепиновые седативные и антидепрессанты обеспечивают аналогичное лечение, но эти препараты вызывают дополнительное беспокойство о потенциальной зависимости.

  Что произойдет, если вы передозируете снотворное?

  Передозировка снотворного приводит к ряду результатов в зависимости от типа лекарства и дозы. Снотворное не часто вызывает смертельную передозировку при приеме в одиночку. Однако это не значит, что это невозможно — некоторые снотворные могут привести к смерти в результате передозировки.

  В прошлом некоторые люди использовали снотворные, чтобы навредить себе. Идея медленно засыпать и не просыпаться рассматривалась как предпочтительное средство покончить с собой. Однако со временем исследователи начали делать снотворные более безопасными в использовании, и вероятность смертельной передозировки снизилась.

  Опасные побочные эффекты и симптомы передозировки

  Опасные побочные эффекты от злоупотребления снотворным могут начаться задолго до передозировки. Одним из таких последствий являются травмы, вызванные сном.Некоторые пользователи управляли своими автомобилями и разбивали их из-за нарушения рассудительности и координации, вызванного приемом снотворных. Сообщалось также о преступлениях, а также о членовредительстве. Люди просто не осознают своих действий.

  При передозировке снотворного могут присутствовать несколько физических признаков, в том числе:

  • Чрезмерная летаргия: При использовании по назначению снотворное делают именно это: усыпляют людей. Пользователи снотворных, вероятно, часто используют это лекарство, поэтому они должны иметь возможность полностью отличить свою типичную сонливость от чего-то еще.
  • Непредвиденное поведение или действия: Усталость ведет к неуклюжести, а неуклюжесть ведет к ошибкам. Вялость люди ведут себя иначе, но обращают пристальное внимание на чрезмерное, похожее на пьяное поведение.
  • Боль в животе: Может произойти что угодно, от потери аппетита до запора. Обычно это самый редкий симптом передозировки снотворного.
  • Нарушения дыхания: У пострадавшего от передозировки может наблюдаться замедленное или нарушенное дыхание.За этим следует следить наиболее внимательно. Проведите жизненно важную сердечно-легочную реанимацию, если кажется, что пострадавший задыхается, или если дыхание прекращается и сознание потеряно.

  Чаще всего жертва передозировки не может — или, в случае умышленной передозировки, не желает — связаться с соответствующими органами. Снотворные обладают подавляющим успокаивающим действием; пострадавший вполне может заснуть, прежде чем принять меры предосторожности. Для получения необходимой помощи может потребоваться сторонний наблюдатель.

  Какая передозировка снотворного может вызвать смерть?

  Как уже упоминалось выше, современные снотворные более безопасны, чем их предшественники. Смерть от прямого употребления снотворного менее вероятна, чем в прошлом, но все же возможна. Тем не менее, безусловно, существуют опасные области неправильного использования, при которых вероятность возникновения опасных для жизни последствий выше.

  Например,

  Амбиен обычно принимают в дозе 10 мг. При дозе 600 мг пользователь вводит ограничения на передозировку, и вероятно серьезное повреждение.Сообщается о смерти при дозах выше 2000 мг, но смертельная доза все же может наступить при более низких дозах.

  Передозировка Lunesta может произойти примерно в 90 раз превышающей запланированную дозу. Для этого потребуется более 270 мг препарата. Смертельная передозировка обычно возникает только при смешивании с депрессантами, такими как бензодиазепины или алкоголь.

  Аналогичным образом, для передозировки обычно требуется около 200 мг Сонаты. Известно, что пользователи выживали в таком количестве, если бы не употребляли алкоголь.

  Лечение передозировки снотворным

  Бензодиазепиновые снотворные часто лечат с помощью специальной противодействующей процедуры.Если у человека маловероятно развитие судорожных симптомов, врач может назначить лекарство, известное как флумазенил. Он отменяет седативный эффект, вызванный бензодиазепинами и некоторыми другими небензодиазепиновыми таблетками, такими как Амбиен, чтобы вернуть жертву в нормальное состояние.

  В случае проглатывания большой суммы таблеток их можно удалить с помощью желудочного насоса. Однако в последние годы этот метод используется реже. После лечения персонал больницы будет внимательно следить за прогрессом и выздоровлением жертвы передозировки в течение следующих нескольких часов или дней.

  Если вы или ваш близкий страдаете от злоупотребления снотворным или от зависимости, The Recovery Village может вам помочь. Свяжитесь с нами сегодня, чтобы узнать больше о планах лечения, которые подходят для ваших нужд.

  Заявление об отказе от ответственности: The Recovery Village направлена ​​на улучшение качества жизни людей, борющихся с употреблением психоактивных веществ или психическим расстройством, с помощью фактов о природе поведенческих состояний, вариантах лечения и связанных с ними результатах.Мы публикуем материалы, которые исследуются, цитируются, редактируются и рецензируются лицензированными медицинскими специалистами. Предоставляемая нами информация не предназначена для замены профессиональных медицинских консультаций, диагностики или лечения. Его не следует использовать вместо совета вашего врача или другого квалифицированного поставщика медицинских услуг.

  Почему снотворное не избавляет от бессонницы

  Персональный навигатор здоровья доступен всем канадским пациентам. Вопросы о вашем докторе, больнице или о том, как ориентироваться в системе здравоохранения, можно отправлять по телефону AskPaul @ Sunnybrook.ок.

  Вопрос: Несколько месяцев назад я сильно упал и поранил ребра. Боль не давала мне спать по ночам, поэтому мой врач прописал снотворное под названием Зопиклон. Я постепенно принимал все больше и больше лекарства, потому что, оглядываясь назад, он становился менее эффективным. Сейчас мне часто кажется, что я в тумане, и у меня появились симптомы депрессии. Я знаю, что мне не следует полагаться на снотворное, и я начал делать много медитации и расслабляющих упражнений, чтобы уменьшить употребление лекарства.Но я не добился больших успехов и все еще принимаю таблетки. Как я могу избавиться от этой привычки?

  Ответ: Ваша проблема звучит как хрестоматийный пример того, как люди могут невольно подсесть на снотворное.

  Боль может мешать сну. Недостаток сна, в свою очередь, может сделать вас более чувствительным к боли. Таким образом, вы можете попасть в порочный круг, в котором еще больше боли, что приведет к еще большим проблемам со сном. Что еще хуже, некоторые опиоидные препараты, используемые для снятия боли, также могут нарушать сон.

  В таких обстоятельствах может возникнуть соблазн принять снотворное. Но они могут вызывать привыкание. И у вас может развиться толерантность к таблеткам, так что вам потребуется более высокая доза, чтобы иметь такой же эффект. Продолжительное употребление может омрачить ваше мышление и испортить настроение. Кажется, все это случилось с вами.

  «С точки зрения лечения бессонницы снотворное обычно не является ответом», — говорит доктор Брайан Мюррей, специалист по сну в Центре медицинских наук Саннибрук и доцент Университета Торонто.

  Это правда, что снотворное может помочь вам заснуть и предотвратить пробуждение ночью. Но на самом деле они не способствуют нормальному сну, — говорит доктор Мюррей. Фактически, они могут уменьшить глубокий восстанавливающий, спокойный сон.

  Доктор Мюррей отмечает, что эти препараты действуют на рецепторы всего мозга, а не только на те области, которые регулируют сон. «Они могут нанести большой побочный ущерб», — предупреждает он.

  Седативный эффект иногда может длиться и до следующего дня.

  В результате лекарства могут нарушить баланс и привести к путанице.Исследования показали, что употребление снотворного связано с повышенным риском участия в дорожно-транспортных происшествиях.

  Пожилые люди особенно уязвимы для этих побочных эффектов, говорит доктор Марк Рапопорт, психиатр Саннибрук и президент Канадской академии гериатрической психиатрии.

  «Если они упадут или попадут в аварию, последствия для них могут быть более ужасными, чем для молодых людей», — объясняет он.

  Снотворное также может блокировать формирование памяти и ухудшать познавательные способности, что приводит к форме «псевдодеменции» у пожилых пациентов, — говорит доктор.Мюррей. «Когда пациенты прекращают принимать лекарства, они часто снова могут думать более ясно».

  Таблетки также могут снижать настроение. Если вы уже чувствуете себя посиншим, эти лекарства могут отправить вас по нисходящей спирали.

  Несмотря на все возможные проблемы, люди очень давно полагаются на различные виды снотворных. Еще в 1970-х годах бензодиазепины (БЗД) считались «препаратом выбора» от бессонницы. Даже в то время многие врачи понимали, что эти препараты несут в себе риск дневного психического расстройства.

  В 1990-х годах фармацевтическая промышленность представила новый класс снотворных, которые назывались снотворными, не относящимися к BZD, или «Z-наркотиками», которые включают в себя зопиклон — лекарство, которое вам прописали.

  Z-препараты были разработаны так, чтобы иметь меньше побочных эффектов. Но, к сожалению, они также связаны с повышенным риском падений и несчастных случаев, — говорит доктор Рапопорт.

  Зопиклон, который продается под торговой маркой Imovane, в прошлом году был отмечен специальным предупреждением Министерства здравоохранения Канады с рекомендацией изменить дозировку.

  В совместном заявлении с федеральным агентством здравоохранения Sanofi-Aventis Canada Inc., которое производит Imovane, говорится, что лекарство может ухудшить деятельность, требующую бдительности, в том числе вождение автомобиля.

  «Пациенты должны быть проинформированы о риске ухудшения состояния на следующий день и о том, что этот риск увеличивается, если инструкции по дозировке не соблюдаются тщательно. Сообщите пациентам, что нарушение может присутствовать, несмотря на полное бодрствование », — говорится в совместном заявлении. Он также предупредил, что лечение препаратом обычно не должно превышать семи-десяти дней подряд.Использование более двух-трех недель подряд требует полного повторного обследования пациента.

  «Польза от снотворного очень мала, а побочные эффекты значительны», — говорит д-р Мюррей. Вместо того, чтобы принимать таблетки, лучше устранить основную причину бессонницы и использовать немедикаментозные методы лечения для улучшения сна.

  В своем вопросе вы упомянули, что сейчас занимаетесь медитацией и упражнениями на расслабление. Похоже, вы движетесь в правильном направлении.Вы можете сделать еще кое-что. Во многих отношениях хороший ночной отдых основан на здоровом образе жизни в остальное время дня.

  Эксперты по сну рекомендуют вам:

  • Соблюдайте режим сна, чтобы ложиться спать и вставать в одно и то же время каждый день — даже в выходные и праздничные дни.
  • Избегайте дремоты, чтобы вы действительно устали, когда попадаете в мешок.
  • Уменьшите потребление кофеина и не ешьте его после полудня.
  • Ограничьте употребление алкоголя.
  • Установите регулярное время приема пищи, избегая приема пищи перед сном.
  • Улучшайте свою физическую форму с помощью регулярных упражнений, особенно по утрам.

  Но, прежде всего, вам нужно положить конец зависимости от снотворного. Доктор Мюррей отмечает, что у некоторых людей развивается условная тревога по поводу сна, называемая психофизиологической бессонницей. Они ложатся спать и «катастрофически» — убеждены, что не смогут уснуть. Таким образом, они остаются зависимыми от снотворного.

  Он предлагает вам вместе со своим семейным врачом снизить дозу в течение определенного периода времени.

  «Снизьте минимальную дозу, которую, по вашему мнению, вы можете обойтись, — и выберите ночь, чтобы пропустить ее», — советует доктор Мюррей. «Тогда выберите другую ночь, чтобы пропустить ее. Через некоторое время вы начинаете понимать, что можете обойтись и без этого ».

  Доктор Мюррей частично обвиняет медицинское сообщество в злоупотреблении снотворным. «Они довольно обильно прописываются в общей практике в офисах и больницах».

  Бывают случаи, когда прием снотворного может быть оправдан, добавляет он.Например, в шумной больничной палате кратковременное употребление лекарства может помочь пациенту спать всю ночь. Но это становится проблемой, если пациент продолжает принимать снотворное после выписки из больницы.

  Как правило, снотворное следует назначать в минимально возможной дозе в течение самого короткого периода времени. И вы никогда не должны увеличивать дозу, не посоветовавшись с врачом.

  «Я трачу много времени, пытаясь избавить людей от этих лекарств», — говорит д-р.Мюррей. «Их следует использовать очень экономно».

  Щелкните здесь, чтобы бесплатно загрузить нашу электронную книгу Personal Health Navigator.

  Пол Тейлор, консультант по навигации для пациентов в Саннибруке, дает советы и отвечает на вопросы пациентов и их семей. Его блог Personal Health Navigator перепечатывается на Healthy Debate с любезного разрешения Центра медицинских наук Саннибрук. Следите за сообщениями Пола в Twitter @epaultaylor.

  участков действия препаратов для сна и бодрствования: выводы из модельных организмов

  Curr Opin Neurobiol.Авторская рукопись; доступно в PMC 2014 1 октября.

  Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

  PMCID: PMC3783591

  NIHMSID: NIHMS474541

  Джейсон Рихел

  ¹ Департамент клеточной биологии и биологии развития; Университетский колледж Лондона, Гауэр-стрит, Лондон WC1E 6BT, Великобритания

  Александр Ф. Шиер

  ² Департамент молекулярной и клеточной биологии, 16 Divinity Avenue, Гарвардский университет, Кембридж, Массачусетс 02138, США

  ³ Отделение Sleep Medicine, 16 Divinity Avenue, Гарвардский университет, Кембридж, Массачусетс 02138, США

  ⁴ Центр исследований мозга, 16 Divinity Avenue, Гарвардский университет, Кембридж, Массачусетс 02138, США

  ⁵ Гарвардский институт стволовых клеток; 16 Divinity Avenue, Гарвардский университет, Кембридж, Массачусетс 02138, США

  ¹ Департамент клеточной биологии и биологии развития; Университетский колледж Лондона, Gower Street, Лондон WC1E 6BT, UK

  ² Департамент молекулярной и клеточной биологии, 16 Divinity Avenue, Гарвардский университет, Кембридж, Массачусетс 02138, США

  ³ Отдел медицины сна, 16 Divinity Avenue , Гарвардский университет, Кембридж, Массачусетс 02138, США

  ⁴ Центр изучения мозга, 16 Divinity Avenue, Гарвардский университет, Кембридж, Массачусетс 02138, США

  ⁵ Гарвардский институт стволовых клеток; 16 Divinity Avenue, Гарвардский университет, Кембридж, Массачусетс 02138, США

  См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

  Abstract

  Маленькие молекулы использовались с древних времен для регулирования нашего сна. Несмотря на взрывной рост разнообразных лекарств для лечения проблем, связанных со слишком большим или недостаточным сном, подробные механизмы действия и особенно нейронные мишени, с помощью которых эти соединения изменяют поведенческие состояния человека, не совсем понятны. Исследовательские усилия в модельных системах, таких как мыши, рыбки данио и плодовая муха, объединяют условную генетику и оптогенетику с фармакологией, чтобы отобразить эффекты препаратов, способствующих засыпанию, на нейронные цепи.Недавние исследования подтверждают возможность того, что многие небольшие молекулы изменяют сон и бодрствование через определенные наборы критических нейронов, а не через глобальную модуляцию множества мишеней мозга. Эти результаты также раскрывают новые области мозга в качестве регуляторов сна / бодрствования и указывают на то, что разработка лекарств, избирательных по цепям, может облегчить нарушения сна с меньшим количеством побочных эффектов.

  Введение

  Зелья для сна и пробуждающие эликсиры использовались как в легендах, так и в практике с древних времен.В современном медицинском арсенале, где на протяжении веков преобладали лишь несколько соединений, все больше и больше лекарств для лечения расстройств сна, таких как бессонница, гиперсомния и нарколепсия. Эти расстройства поражают миллионы людей каждый год, и только в Соединенных Штатах более двух миллиардов долларов тратится на вспомогательные средства для сна. Несмотря на широкое использование препаратов, способствующих засыпанию и бодрствованию, многое остается неизвестным об основных механизмах и участках действия этих препаратов [1].

  Есть много причин для непонимания. Сон и возбуждение — это очень сложные состояния мозга, в которых задействовано множество различных нейронных цепей и систем нейротрансмиттеров. В некоторых случаях эти препараты, способствующие засыпанию, обладают значительным сродством к множеству белковых мишеней, каждая из которых может иметь уникальные фармакологические свойства, анатомические участки действия и функциональные результаты. Кроме того, молекулярные мишени экспрессируются в нейронах по всему мозгу, что вызывает вопросы о том, нацелены ли конкретные или глобальные популяции нейронов на модуляцию сна.Наконец, большое количество лекарств может вызывать сонливость, но не обязательно повторяет нормальный сон [2 *].

  Последние концептуальные и экспериментальные достижения в модельных организмах позволяют по-новому взглянуть на нейронные и молекулярные механизмы действия лекарств, способствующих сну и бодрствованию. У мышей технология условного нокаута, обеспечиваемая стереотаксической инъекцией вирусов в мозг взрослого человека, обеспечивает как пространственный, так и временной контроль функции генов сна. Более того, растет признание сохранения генетики и фармакологии сна в менее сложных модельных системах, включая рыбок данио [3 **, 4] и плодовых мух [5].Это позволило экспериментам связать препараты, изменяющие сон и бодрствование, с дискретными нервными цепями. В этом обзоре мы обсуждаем, как исследования этих модельных систем позволяют по-новому взглянуть на молекулярные и нейронные мишени () основных классов препаратов, регулирующих сон и бодрствование ().

  Основные пути сна и бодрствования у млекопитающих и мух

  A) Показаны основные пути регуляции сна / бодрствования млекопитающих, обсуждаемые в этом обзоре. Восходящая система возбуждения (ОРАНЖЕВАЯ) состоит из множества цепей, стимулирующих бодрствование, включая холинергический базальный передний мозг (BF), гистаминергическое (HA) туберомаммиллярное ядро ​​(TMN), серотернергическое (5-HT) дорсальное шва и норадреналин. (NE) продуцирующий голубое пятно (LC).Эти области посылают возбуждающие проекции (ОРАНЖЕВЫЕ ЛИНИИ) в таламус и неокортекс. Орексиновые нейроны (КРАСНЫЙ) посылают возбуждающие проекции в восходящую сеть возбуждения. ГАМКергические нейроны вентролатерального преоптического ядра (VLPO; в СИНИМ цвете), которые создают тормозные связи как с орексином, так и с системами восходящего возбуждения. TMN, raphe и LC образуют взаимные тормозящие связи с VLPO, образуя «триггерный» контур. Шишковидная железа (ЗЕЛЕНЫЙ) является основным источником мелатонина, который может передавать сигналы в супрахиазматическое ядро ​​(SCN), которое является главным регулятором циркадных ритмов у млекопитающих, и ГАМК-положительный ретикулярный таламус (СИНИЙ), который может способствовать снотворное действие мелатонина.Подробности см. В тексте.

  B) Основные цепи Drosophila , обсуждаемые в этом обзоре, показаны на этой схематической диаграмме мозга мух. Хотя это и не показано, все структуры двусторонне симметричны. ОРАНЖЕВЫЙ — это главные нейроны часов, большие и маленькие латеральные вентральные нейроны (l-LNv и s-LNv). L-LNvs, способствующие пробуждению, соединяются с контралатеральной оптической долей (OL). Ингибирующие входы ГАМК (СИНИЙ) постулируются для l-LNv. Одиночный дофаминовый (DA) нейрон (ФИОЛЕТОВЫЙ) в протоцеребральном заднебоковом кластере 1 (PPL1) сигнализирует веерообразному телу (FB; ЗЕЛЕНЫЙ), чтобы увеличить бодрствование Drosophila .L-LNv, способствующие пробуждению, также получают входные данные дофамина, в том числе от кластера PPL2, но не ограничиваясь им. Подробности см. В тексте.

  Таблица 1

  Молекулярные и нейрональные мишени низкомолекулярных регуляторов сна.

  Mamma 9053 9053 A2

  			Эффекты сна в:
  Имя / класс	Молекулярная мишень / активность	Предполагаемый нейрональный Sleep Target (s)
  Z-препараты	Агонист ГАМК-А	Система восходящего возбуждения
  	(субъединица α1)	(TMN, LC, дорсальный шов	увеличен	)	увеличено
  Бензодиазепины	Агонист ГАМК-A	Миндалевидное тело?	сон	сон	сон
  	(α1,2,3,5)
  Doxepin 9002	рецептор Передний мозг, Cortex	увеличено	увеличено	?
  	антагонист		сон	сон
  Питолизант	Гистаминовый рецептор h4	TMN	?	?
  	антагонист		бодрствование
  Аденозин	Аденозиновый рецептор	9006	базальный передний мозг6, кора 6, кора	A1, A2A Агонист		сон	сон	сон
  Кофеин	Аденозиновый рецептор	Оболочка	увеличена	9006	9006 Антагонист	Nucleus Accumbens	пробуждение	пробуждение	пробуждение
  Модафинил	переносчик дофамина	?	увеличено	увеличено	увеличено
  	(DAT) Ингибитор		пробуждение	пробуждение	пробуждение
  мелатониновый рецептор	увеличено	увеличено	N / A
  	Агонист MT1 / MT2		сон	сон
  90 Almorexantrending
  увеличено	(orexin / hcrt	N / A
  Suvorexant	OX1 / OX2 антагонист	(TMN, LC, raphe)	сон	увеличивает бодрствование 9006	A A Агонисты рецепторов Снотворное бензодиазепин s и Z-препараты (т.е. золпидем, эзопиклон и залеплон, также известные в США под торговыми марками Ambien, Lunesta и Sonata, соответственно) являются популярными снотворными. Они усиливают передачу сигналов главного тормозного нейромедиатора мозга, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), через рецептор типа А. GABA A рецепторы представляют собой гетеропентамерные лиганд-управляемые ионные каналы, обычно состоящие из двух субъединиц α (с шестью возможными изоформами), двух β (3 изоформы) и одной γ (3 изоформы) [6 *]. Бензодиазепины и Z-препараты усиливают передачу сигналов рецептора GABA A через модулирующий сайт связывания, обнаруженный в субъединицах α, с Z-препаратами, селективными для подтипа α1.Разнообразие состава субъединиц рецептора в сочетании с широко распространенной экспрессией в головном мозге подняло вопросы о том, как и где действие этих препаратов на рецепторы GABA A вызывает сон. Эксперименты по генетической замене на мышах, в которых различные альфа-субъединицы генетически заменены версиями, в которых отсутствует сайт связывания бензодиазепина, начали анализировать, какие субъединицы важны для основных фенотипов, вызванных лекарствами, включая седативный эффект, тревогу и зависимость.Эти эксперименты показывают, что субъединица α1 имеет решающее значение для седативного эффекта, а субъединица α5 — для развития толерантности к бензодиазепинам [7, 8]. Эти эксперименты с обменом показывают, что по крайней мере для некоторых подмножеств бесчисленного множества эффектов лекарств требуются разные субъединицы ГАМК-рецепторов. Сходным образом, корреляты зависимости, как было показано, зависят от функциональных сайтов связывания α1 в ГАМКергических нейронах, которые модулируют передачу сигналов дофамина в вентральной тегментальной области [9]. То, что как седативные, так и вызывающие привыкание свойства бензодиазепинов связаны с α1-субъединицей, подчеркивает, что эти препараты, включая α1-селективные Z-препараты, не действуют исключительно и конкретно как снотворные. Зависит ли снотворное действие препаратов рецептора GABA A от глобальной модуляции или регуляции только критического набора нейронов? Согласно триггерной модели регуляции сна и бодрствования, нейроны, способствующие бодрствованию, в том числе гистаминергическое туберомаммиллярное ядро ​​(TMN), норадренергический синий локус (LC) и серотонинергические нейроны дорсального шва находятся во взаимно тормозящем переключателе с активные во сне ГАМКергические нейроны вентролатеральной преоптической области (ВЛПО;).Считается, что во время сна высвобождение ГАМК из VLPO ингибирует эти центры, способствующие бодрствованию, через ГАМК-рецепторы, что делает эти области основными кандидатами на седативное действие ГАМКергических препаратов. Однако важность этих областей в лекарственной активности остается неясной. Например, генетическое устранение передачи сигналов ГАМК от гистаминергических нейронов TMN, вызывающих бодрствование, не влияет на сон мышей или на чувствительность к ГАМКергическим препаратам [10 *]. Вместо этого вирусно-опосредованное устранение субъединиц α1 GABA A в миндалине взрослых мышей — области мозга, недостаточно изученной в исследованиях сна — устраняет моторные и седативные эффекты золпидема [11].Агонисты ГАМК также явно не действуют выше по течению, чтобы растормаживать ГАМК нейроны VLPO, поскольку Z-препараты, такие как эзопиклон, не усиливают немедленную раннюю экспрессию генов в VLPO [12]. Интересно, что седативный эффект другого класса лекарств, анестезирующего изофлурана, появляется из-за прямой активации VLPO-ГАМКергических нейронов у млекопитающих () и стимулирующих сон нейронов в веерообразном теле Drosophila (), демонстрируя, что прямое лекарственная модуляция цепей, стимулирующих сон, в принципе может объяснить седативные свойства некоторых небольших молекул [13 **, 14]. В то время как нейрональная специфичность агонистов ГАМК у млекопитающих остается нерешенной, данные Drosophila показывают, как опосредованное ГАМК-рецептором ингибирование только нескольких нейронов может объяснять снотворные свойства лекарств. Мутант Drosophila с рецептором GABA A с медленной десенсибилизацией (Resistant to dieldrein; Rdl) снижает латентность сна мух, в то время как препарат карбамазепин, усиливающий десенсибилизацию каналов, увеличивает латентность [15]. Эти модулирующие сон эффекты критически зависят от функциональных рецепторов GABA A в наборе нейронов, способствующих бодрствованию циркадных часов, вентральных латеральных нейронов (16 **, 17 **).Таким образом, несмотря на широко распространенную экспрессию рецепторов ГАМК у мух, фармакологические действия на избранные клетки, способствующие бодрствованию, лежат в основе седативных эффектов препаратов ГАМК и позволяют предположить, что эти центры, способствующие бодрствованию, лежат ниже по течению от способствующих сну ГАМКергических цепей, как у млекопитающих. Необходимы дополнительные исследования селективной замены, чтобы определить, действуют ли агонисты ГАМК-рецепторов также на определенные цепи у млекопитающих. Личинки рыбок данио представляют собой другую модель, подходящую для изучения роли передачи сигналов ГАМК во сне, поскольку агонисты рецепторов ГАМК-A, включая стероидные модуляторы передачи сигналов ГАМК A , такие как альфадолон, улучшают сон рыбок данио, в то время как антагонисты рецепторов GABA A ингибируют сон [ 3 **]. Антагонисты гистаминовых рецепторов h2 и h4 Доксепин в низких дозах (Silenor) — антагонист гистаминовых рецепторов h2, одобренный для лечения бессонницы в 2010 году [18]. Препараты против гистаминовых рецепторов, которые проникают через гематоэнцефалический барьер, использовались в качестве безрецептурных снотворных на протяжении десятилетий, хотя сложные фармакологические профили антигистаминных препаратов первого поколения, таких как дифенгидрамин и хлорфенирамин, затеняли точные механизмы действия, вызывающего сонливость (см. [19 *]). У млекопитающих гистамин в основном вырабатывается TMN () и передает сигналы через четыре гистаминовых рецептора (h2 – h5), которые широко экспрессируются во многих типах нейронов головного мозга, включая кору головного мозга и многие области, способствующие бодрствованию, такие как LC и базальный передний мозг [19 *]. Многочисленные фармакологические и генетические исследования указывают на то, что рецептор h2 является основной мишенью гистамина, способствующей пробуждению. Например, мыши с нокаутом h2 увеличили (но умеренно) не-REM сон [20], как и животные, которым вводили более селективные антагонисты h2 второго поколения, такие как кетотифен [21].В низких дозах доксепин первого поколения очень селективен в отношении рецептора h2-гистамина [22], а также увеличивает сон. Неизвестно, требуются ли определенные популяции нейронов, экспрессирующих h2-рецептор, для действия доксепина, способствующего засыпанию. Однако прямая инъекция гистамина в базальный передний мозг, способствующий бодрствованию, у крыс [23] или в мезопонтинную покрышку кошек увеличивает бодрствование, эффект, который сильно ингибируется антагонистами рецептора h2 [24]. Таким образом, передачи гистаминовых сигналов в определенных цепях достаточно для бодрствования и, следовательно, они могут быть ключевыми мишенями для антагонистов h2, способствующих сну. Гистаминовая система также регулирует бессонницу у рыбок данио. Нокдаун гистаминдекарбоксилазы с помощью морфолино снижает бодрствование [25], как и антагонисты гистаминового рецептора h2, такие как пириламин, хлоропирамин и лоратадин [3 **]. Учитывая молекулярную и анатомическую консервацию гистаминовой системы у рыб и млекопитающих, система рыбок данио является хорошей моделью для выяснения того, как антагонисты гистамина h2 регулируют бодрствование [26]. Питолизант (типролизант; BF2.649) — это обратный агонист / антагонист гистамина h4, который в настоящее время проходит III фазу клинических испытаний для лечения чрезмерной дневной сонливости и нарколепсии [27].Рецепторы гистамина h4 действуют как ауторецепторы на гистаминергические нейроны, создавая петлю отрицательной обратной связи, которая, как считается, снижает синтез и высвобождение гистамина [28, 29]. Предполагается, что ауторецепторы h4 на нейронах TMN, способствующих бодрствованию, лежат в основе эффектов антагонистов рецепторов h4 при бодрствовании, основываясь на фармакологических и генетических данных, которые показывают повышенный гистаминергический тонус и бодрствование [27–29]. Однако рецепторы гистамина h4 экспрессируются большинством моноаминовых нейронов, а также могут образовывать гетерокомплексы, которые регулируют функцию многих других систем нейротрансмиттеров, включая холинергическую, ГАМКергическую, глутаматергическую и пептидеригическую передачу [29].Способствует ли блокада этих других гетерорецепторов побуждающим к бодрствованию эффектам антагонистов h4, потребует дополнительных исследований. Как для гистаминового рецептора h2, так и для ауторецепторов h4, исследования локус-специфического нокаута и замены являются многообещающими стратегиями для анализа этих участков действия. Антагонисты аденозиновых рецепторов Было идентифицировано множество других веществ, регулирующих сон, или сомногенов, включая цитокины интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли альфа (TNF), простагландины и аденозин [30, 31].Хотя предполагаемые каскадные взаимодействия между этими сомногенами сложны, передача сигналов аденозина, как полагают, является основным последующим эффектором для всех этих сигналов [30–32]. Аденозин может передавать сигналы через четыре аденозиновых рецептора, из которых рецепторы A1 и A2A наиболее сильно участвуют в регуляции сна (обзор в [32]). Вероятно, частично продуцируемый глией [33], уровни эндогенного аденозина в коре головного мозга и особенно в базальном переднем мозге повышаются во время бодрствования [34], где, как полагают, он ингибирует холинергические нейроны, способствующие бодрствованию, через ингибирующий рецептор A1 (32, 35). ].Прямая инфузия агонистов рецептора A1 в BF увеличивает сон, в то время как как низкомолекулярные антагонисты, так и локальная доставка siRNA-опосредованного нокдауна рецептора A1 увеличивают бодрствование [36, 37]. В аналогичных фармакологических экспериментах были задействованы другие нейроны, экспрессирующие рецептор A1, включая нейроны орексина в боковом гипоталамусе [38] и гистаминергические нейроны в TMN, в качестве прямых мишеней сигналов аденозина во сне [39]; однако повышение уровня аденозина во время бодрствования в базальных отделах переднего мозга делает его главным кандидатом на аденозин-опосредованный гомеостаз сна.Стимулирующие рецепторы A2A также считаются важными для эффектов аденозина во сне в областях, включая активные во сне VLPO и базальные ганглии, поскольку перфузия селективных агонистов рецепторов A2A в эти области способствует сну и увеличивает активность нейронов VLPO [40–42]. . Кофеин является антагонистом аденозиновых рецепторов A1 и A2A, эффекты которого, как считается, опосредуются блокированием аденозинового рецептора A2A. Мыши с нокаутом A1 все еще возбуждаются кофеином, тогда как мыши с нокаутом A2A нечувствительны [43].Действует ли кофеин на нейроны, способствующие бодрствованию и сну, предложенные в качестве локусов для эндогенной передачи сигналов аденозина, такие как базальный передний мозг? Примечательно, что когда рецепторы аденозина А2А в оболочке прилежащего ядра (но не в других областях) удаляются генетически у мышей или посредством РНК-интерференции у крыс, возбуждающие эффекты кофеина блокируются [44 **]. Это напрямую влияет на классические мотивационные системы, включая дофаминовые цепи (см. Ниже), в побуждающих к пробуждению эффектах кофеина и поднимает интригующие вопросы о том, как эта система взаимодействует с другими центрами, способствующими сну и бодрствованию [45].Поскольку устранение аденозиновых рецепторов A2A в прилежащем ядре не влияет на исходное состояние бодрствования, степень, в которой передача сигналов аденозина в этой области регулирует нормальное поведение во сне / бодрствовании, неясна. Возможно, что небольшие молекулы, такие как кофеин, изменяют поведение посредством нефизиологической активации / ингибирования вспомогательных систем возбуждения, а не путем прямой модуляции основных схем сна per se . Агонисты аденозина увеличивают сон, в то время как антагонисты аденозина уменьшают сон у других модельных видов, включая рыбок данио [3 **] и Drosophila [46].Интересно, что мутанты Drosophila , лишенные аденозинового рецептора, имеют нормальный сон и кофеиновые ответы, а кофеин может действовать вместо этого посредством ингибирования цАМФ-фосфодиэстеразы, которая также является сильной мишенью связывания кофеина у млекопитающих [46]. В будущих исследованиях в этих системах будет выяснено, где и как аденозин регулирует эволюционно законсервированные процессы сна, такие как гомеостаз. Антагонисты переносчиков дофамина Модафинил и родственный армодафинил представляют собой небольшие молекулы, которые способствуют бодрствованию у многих видов животных и используются в клинических условиях для лечения чрезмерной дневной сонливости и нарколепсии.Хотя единственная значительная аффинность связывания, продемонстрированная для модафинила, связана с переносчиком дофамина (DAT) и, в меньшей степени, с переносчиком норэпинефрина (NET), механизм действия, связанный с ингибированием DAT, остается спорным, главным образом потому, что модафинил, по-видимому, не обладает потенциалом привыкания, чем у модафинила. другие ингибиторы DAT, такие как амфетамин, метилфенидат и кокаин. Тем не менее, экспериментальные данные продолжают поддерживать модуляцию дофамина как механизм действия модафинила. Мыши с нокаутом DAT не реагируют на модафинил [47], как и мутантные мыши, лишенные передачи сигналов дофаминовых рецепторов D1 и D2 [48], и некоторые аспекты индуцированного модафинилом возбуждения зависят от рецептора допамина D4 [49].Исследования связывания in vivo с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) на обезьянах [50] и людях [51], а также прямые измерения дофамина в головном мозге обезьян [52] подтверждают ингибирование модафинилом DAT. Почему модафинил не обладает мощным потенциалом зависимости от других психостимуляторов, остается загадкой, но исследования структуры / связывания DAT дикого типа и мутантных DAT показывают, что связывание модафинила с переносчиком механически отличается от кокаина [53], что, возможно, изменяет функциональные результаты. Какие дофаминовые цепи участвуют в регуляции сна / бодрствования млекопитающих, неизвестно, но эксперименты на Drosophila демонстрируют, что дискретная дофаминовая цепь контролирует бодрствование независимо от других форм поведения, таких как ситуативное возбуждение.Мухи с мутантами DAT спят коротко [54, 55], в то время как мутанты с потерей функции рецептора D1 допамина (DopR) спят долго [56]. Мутант с коротким сном, insomniac , у которого нарушен адаптер для E3 ubiquitin ligase, Cullin-3, также имеет повышенную регуляцию передачи сигналов дофамина [57, 58]. Дофамин также увеличивает активность стимулирующих бодрствование l-LNv, эффект ослабляется светом [59]. Примечательно, что исследования с использованием генетики и нейронной активации / визуализации [60 **, 61 **] для картирования критической схемы дофаминового сна сошлись только на двух дофаминовых нейронах, которые сигнализируют веерообразному телу, области мозга, участвующей в регуляции сна / бодрствования мух. и анестезия, индуцированная изофлураном () [62, 14].Эта изысканная нейронная специализация подчеркивает представление о том, что изменения поведения, вызванные лекарственными средствами, могут потребовать активности только на части всех нейронов, затронутых лекарством. Рыбки данио — еще одна потенциальная модельная система для изучения роли модафинила и дофамина в регуляции сна / бодрствования. Модафинил увеличивает бодрствование у личинок рыбок данио [63], а агонисты и антагонисты дофаминовых рецепторов D1 – D4 изменяют поведение во сне / бодрствовании, хотя и сложным образом; например, агонисты рецептора D2, такие как перголид, увеличивают сон, в то время как антагонисты рецептора D2, такие как дроперидол, парадоксальным образом увеличивают как сон, так и двигательную активность во время бодрствования [3 **].В будущих исследованиях на рыбках данио необходимо будет составить карту нейронов, активируемых модафинилом, и более тщательно изучить взаимосвязь между структурой и активностью препаратов дофаминовых рецепторов, чтобы лучше понять, как дофамин участвует в сне рыбок данио [4]. Агонисты рецепторов мелатонина Мелатонин — это гормон, вырабатываемый в циркадном (около 24-часовом) ритме шишковидной железой () и передающий сигналы преимущественно через два рецептора, сопряженных с G-белком, рецепторы мелатонина MT1 и MT2. Поскольку мелатонин вырабатывается в ночное время как у ночных, так и у дневных животных, а пинеалэктомия не может последовательно изменить сон [64], необходимость передачи сигналов мелатонина в прямую регуляцию сна остается спорной [65, 66].Однако появилось несколько терапевтических средств на основе мелатонина от бессонницы, в том числе мелатонин с пролонгированным высвобождением (Циркадин) и рамелтеон (TAK-375; Rozerem), которые часто используются в качестве средства помощи при смене часовых поясов. Недавние работы с мышами с нокаутом и селективными агонистами МТ-рецепторов преимущественно указывают на то, что МТ2-рецептор опосредует снотворное действие мелатонина. У мышей, лишенных рецепторов МТ1, наблюдается меньше быстрого сна, в то время как нокауты МТ2 имеют умеренное сокращение только в не-быстром сне [67]. Однако при двойном нокауте через 24 часа бодрствование лишь немногим больше, чем у животных дикого типа [67].Соответственно, селективный агонист МТ2 IIK7 индуцирует NREM-сон у крыс [68], как и селективное соединение МТ2 UCM765 у мышей [69 *]. Кроме того, седативный эффект UCM765 отменяется у мышей с нокаутом рецепторов МТ2, но не МТ1. Рецепторы МТ1 и МТ2 широко экспрессируются во многих областях мозга, включая супрахиазматическое ядро, задающее циркадный ритм (SCN) и другие области гипоталамуса, гиппокамп, мозжечок, сетчатку, префронтальную кору и другие [70]. Какие популяции нейронов являются критическими для эффектов мелатонина во сне, неизвестно, хотя введение MT2-селективного препарата UCM765 в активное во сне ретикулярное таламическое ядро ​​() увеличивало импульсную активность ГАМКергических нейронов и NREM-сон [69].Напротив, прямое действие мелатонина на циркадный кардиостимулятор в SCN было предложено многочисленными исследованиями для опосредования эффектов фазового сдвига мелатонина (обзор см. В [71]). Таким образом, различные целевые цепи могут лежать в основе гипнотических и фазосдвигающих свойств мелатонина, хотя требуется дополнительная работа, чтобы разобраться в этих процессах. Опосредованная вирусами очаговая замена функциональных рецепторов мелатонина в мутантных фонах будет привлекательной экспериментальной парадигмой для анализа этих сложностей.Кроме того, поскольку мелатонин сильно гипонозирован у личинок рыбок данио [3 **, 72–73], рыбки данио могут быть отличной моделью для выяснения эндогенных ролей мелатонина во сне. Антагонисты рецепторов орексина / гипокретина Орексин / гипокретин — это нейропептид, способствующий пробуждению, вырабатываемый небольшим количеством нейронов в гипоталамусе, которые посылают проекции во многие области мозга, способствующие пробуждению (). Дисфункция орексиновой системы у людей приводит к нарушению сна, нарколепсии, связанной с чрезмерной дневной сонливостью, нестабильным переходом от сна к бодрствованию и катаплексией.Орексин также способствует бодрствованию у рыбок данио; сверхэкспрессия орексина резко увеличивает бодрствование [74], нейроны орексина максимально активны во время фазы бодрствования [75], а потеря нейронов орексина приводит к увеличению переходов между сном и бодрствованием [76]. Хотя у Drosophila нет системы орексина, нейропептид PDF может выполнять консервативную роль в обеспечении бодрствования [16 **, 17 **]. У млекопитающих передача сигналов орексина опосредуется двумя рецепторами, связанными с G-белками, рецепторами орексина 1 и 2 (OX-1 и OX-2, также называемые HcrtR-1 и -2).Недавно в качестве возможных снотворных было разработано несколько двойных антагонистов OX-1 / OX-2, в том числе альморексант (ACT-078573, но больше не исследуется; [77]) и суворексант (MK-4305; [78]). В конце 2012 года компания Merck объявила, что суворексант был принят на рассмотрение FDA на основании многообещающих клинических данных о том, что суворексант улучшает сон у пациентов [79, 80]. Фармакологический анализ и анализ мутантных рецепторов показывают, что антагонизм рецептора OX-2 особенно важен для эффектов этих препаратов, не связанных с быстрым сном.Мыши с нокаутом рецептора OX-2 имеют более сильный фенотип, чем мутанты OX-1 [81, 82], и делают мышей нечувствительными к эффектам сна альморексанта [83]. Соответственно, селективные антагонисты OX-2 вызывают более сильные эффекты сна, чем антагонисты OX-1, как у мышей [84], так и у крыс [85], хотя блокирование обоих рецепторов может быть даже более эффективным [82, 84]. Опосредованная вирусами замена рецепторов OX-2 в гистаминергическом TMN мышей с нокаутом OX-2 увеличивает консолидацию бодрствования, но не спасает фрагментацию сна, указывая на то, что эти фенотипы регулируются отдельными областями мозга [86 *].В соответствии с идеей, что они экспериментально отделимы, экспрессия пептида орексина в зоне инкремента (которая соединяется с стимулирующими бодрствование ЖК) или в мостах нокаутов орексина выборочно спасает катаплексию, но не фрагментацию бодрствования или сна [87, 88] . Оптогенетические исследования орексиновых нейронов мышей и норадренергических LC демонстрируют важность именно этой связи в модуляции переходов между сном и бодрствованием. Орексиновые нейроны активируются преимущественно во время бодрствования, но также с низкой частотой во время сна [89].Оптогенетическая стимуляция либо орексина, либо LC нейронов во время сна сокращает латентный период до бодрствования, хотя активация орексиновых нейронов будит животных медленнее, чем стимуляция LC [90, 91]. Эти нейроны, вероятно, работают в одной цепи, потому что стимуляция нейронов орексина при одновременном оптогенетическом блокировании активности LC предотвращает увеличение переходов от сна к бодрствованию [92 **]. Между тем, стимуляция нейронов орексина у мышей с дефицитом гистамина может все еще увеличивать переходы от сна к бодрствованию [93], демонстрируя, что различные функции сна / бодрствования могут быть приписаны дискретным нейронам, экспрессирующим рецепторы орексина.В более общем плане оптогенетическое ингибирование и активация подсцепей сна-кандидатов во время воздействия лекарств может быть мощным способом точно определить нейронные мишени для лекарств без изменения долгосрочной активности мозга, как в традиционных исследованиях нокаута. Перспективы Многие из рассмотренных здесь экспериментов указывают на существование дискретных нейронных субстратов в качестве критических мишеней для эффектов сна с малыми молекулами и предполагают, что препараты для сна не требуют глобальной модуляции активности мозга для регулирования сна.У мышей опосредованные вирусами стратегии фокального нокаута и замены в сочетании с оптогенетикой позволяют избежать проблем компенсации развития, часто наблюдаемых при нокауте целого животного, что позволяет экспериментально манипулировать конкретными цепями у взрослых. Расширение этих стратегий локального нокаута для изучения дополнительных малых молекул представляет как возможность, так и проблему, поскольку для успеха необходимо выбрать несколько правильных нейронов из всего мозга, которыми можно манипулировать. Ориентация на ранее описанные регуляторные нейроны сна и бодрствования служит хорошей отправной точкой, но небольшие молекулы (например,грамм. бензодиазепины, кофеин и модафинил) вовлекают новые и неожиданные цепи в активность лекарств, способствующих сну и бодрствованию. Более того, потенциальная избыточность среди множества контуров сна представляет собой препятствие для подхода «локус за локусом». Информация, полученная с помощью модельных систем, не относящихся к млекопитающим, дает некоторые подсказки относительно функциональных и нейроанатомических свойств нейронов, на которые нацелены препараты для сна. В Drosophila идентификация нейронов, ответственных за возбуждающее или седативное действие лекарств, обеспечивает топологию того, как эти цепи взаимодействуют с другими внутренними и внешними системами регуляции поведения, такими как еда, свет, мотивационные состояния, гомеостатические процессы, циркадные ритмы и память. формирование.Например, связывание гипнотических эффектов ГАМК непосредственно на стимулирующие бодрствование клетки PDF в Drosophila [16 **, 17 **] подчеркивает тесную связь между сном и циркадными ритмами и проводит параллели с циркадным кардиостимулятором млекопитающих в SCN. . Сходным образом, дофаминовые сигнальные сети, которые играют фундаментальную роль в сне Drosophila [60, 61], также должны получать больше внимания как прямые регуляторы сна / бодрствования у млекопитающих [45]. Личинки рыбок данио также хорошо подходят для исследования сна с малыми молекулами.Соединения могут быть доставлены непосредственно в воду в 96-луночных планшетах и ​​достигать мозга, поскольку эти личинки в настоящее время лишены гематоэнцефалического барьера [4], что облегчает поиск новых препаратов для сна / бодрствования. Например, один скрининг из почти 6000 малых молекул выявил несколько сотен структур, которые надежно изменяют локомоторные движения личинок рыб и их поведение во время сна [3 **]. Эти небольшие молекулы включают в себя многие из хорошо зарекомендовавших себя классов препаратов для сна, обсуждаемых в этом обзоре, такие как модуляторы ГАМК, дофамина, гистамина, норадреналина, аденозина и мелатонина, а также многочисленные модуляторы NfkB, который, вероятно, является интегратором. сигналов цитокинов, простагландинов и аденозина [30, 31].Скрининг также выявил калиевый канал, связанный с геном ether-a-go-go (ERG), и ингибиторы кальциевых каналов L-типа в качестве новых регуляторов сна и бодрствования [3 **]. Теперь задача состоит в том, чтобы связать эти бесчисленные небольшие молекулы со специфическими молекулярными и нейронными субстратами. Нейроны, активируемые лекарственными средствами, можно картировать, используя немедленную раннюю экспрессию генов [94] или путем прямого кальциевого изображения динамики нейронов во всем головном мозге [95 **]. Как только ключевые нейроны, измененные лекарственными препаратами, идентифицированы, они могут быть удалены с помощью химической генетики с помощью нитроредуктазы [76] или лазером [96] и оптогенетически модулированы [97], чтобы проверить их необходимость как во сне, вызванном лекарствами, так и в нормальном сне.Из-за значительной гомологии между структурами мозга рыбок данио и млекопитающих такая карта активации снотворного у рыб может иметь прямое соответствие с ключевыми схемами сна у млекопитающих. Кроме того, низкая стоимость и высокая производительность, обеспечиваемые более простыми моделями рыбок данио и Drosophila , облегчают как скрининг открытия лекарств, так и функциональную характеристику новых соединений [4]. В заключение, более глубокое понимание молекулярных и нейронных субстратов основных препаратов для сна и бодрствования не только расширит наши знания о том, как регулируется сон, но также может помочь в разработке более целенаправленно-селективных терапевтических средств для сна.В то время как этот поиск продолжается с использованием методов современной генетики мышей, выводы из систем, не относящихся к млекопитающим, таких как мухи и рыбы, также будут способствовать целевым подходам у млекопитающих, точно определяя критические особенности, которые, вероятно, будут общими для цепей сна у всех видов. Основные моменты Механизмы и места действия препаратов, изменяющих сон, плохо изучены Условные мутанты мыши и оптогенетика определяют критические схемы сна Снотворные препараты могут действовать на критические наборы нейронов, вместо глобально Малые молекулы влияют на данио и дрозофил сохраняют сон Благодарности Мы благодарим Томаса Скаммелла, Дэвида Пробера и сотрудников лаборатории Рихеля за критическое прочтение рукописи и фонд Макнайта Fund for Neuroscience, NIH, Life Sciences Research Foundation и European Research Council для поддержки. Сноски Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копированию, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение. Аннотированная библиография 1. Иоахимеску OC, Эль-Солх AA. Фармакотерапия бессонницы. Мнение эксперта по фармакотерапии. 2012; 13: 1243–1260. [PubMed] [Google Scholar] 2. Элленбоген Дж. М., Пейс-Шотт Э. Ф. Медикаментозный сон: теоретические и практические соображения. Pflügers Archiv — Европейский журнал физиологии. 2011; 463: 177–186. [PubMed] [Google Scholar]. В этом обзоре подчеркивается, что сон, вызванный приемом лекарств, не может резюмировать все важные особенности нормального сна. Знание того, какие особенности сна важны для здоровья и какие лекарства лучше всего отражают эти особенности, представляет большой клинический интерес.3. Рихель Дж., Пробер Д.А., Арванитес А., Лам К., Циммерман С., Янг С., Хаггарти С.Дж., Кокель Д., Рубин Л.Л., Петерсон Р.Т. и др. Профилирование поведения рыбок данио связывает лекарства с биологическими мишенями и регуляцией покоя / бодрствования. Наука. 2010. 327: 348–351. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]. Первый крупномасштабный скрининг малых молекул на регуляторы сна выявил сотни как известных, так и новых малых молекул регуляторов сна рыбок данио. Автоматическое отслеживание личинок рыбок данио в 96-луночных планшетах позволило оценить влияние малых молекул на поведение в течение нескольких дней.Множественные параметры сна / бодрствования для каждого соединения использовались для создания поведенческих профилей, которые облегчили сравнение эффектов сотен небольших молекул одновременно. 4. Рихель Дж., Шир А.Ф. Поведенческий скрининг нейроактивных препаратов у рыбок данио. Нейробиология развития. 2012; 72: 373–385. [PubMed] [Google Scholar] 6. Рудольф У., Кнофлах Ф. Помимо классических бензодиазепинов: новый терапевтический потенциал подтипов рецепторов ГАМК. Обзоры природы Открытие лекарств. 2011; 10: 685–697. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar].Отличный обзор разнообразия подтипов рецепторов ГАМК и того, как эти разные подтипы способствуют различным клиническим и поведенческим результатам, таким как зависимость, беспокойство и сон. 7. МакКернан Р.М., Розаль Т.В., Рейнольдс Д.С., Сур К., Ваффорд К.А., Атак Дж. Р., Фаррар С., Майерс Дж., Кук Г., Феррис П. и др. Седативные, но не анксиолитические свойства бензодиазепинов опосредуются подтипом альфа1 рецептора ГАМК (А). Nat. Neurosci. 2000; 3: 587–592. [PubMed] [Google Scholar] 8. van Rijnsoever C, Täuber M, Choulli MK, Keist R, Rudolph U, Mohler H, Fritschy JM, Crestani F.Потребность в рецепторах альфа5-ГАМКА для развития толерантности к седативному действию диазепама у мышей. J. Neurosci. 2004; 24: 6785–6790. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Тан К.Р., Браун М., Лабуэб Г., Ивон С., Кретон С., Фритчи Дж.М., Рудольф Ю., Люшер К. Нейронные основы для аддиктивных свойств бензодиазепинов. Природа. 2010; 463: 769–774. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Захария А.Ю., Ю X, Готц Т., Йе З., Карр Д. Р., Вульф П., Беттлер Б., Высоцкий А. Л., Брикли С. Г., Фрэнкс Н. П. и др.ГАМКергическое ингибирование гистаминергических нейронов регулирует активное бодрствование, но не переключение между сном и бодрствованием или потерю сознания, вызванную пропофолом. Журнал неврологии. 2012; 32: 13062–13075. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]. Захария и др. использовали стратегию Cre-lox для удаления всей передачи сигналов GABA-A и GABA-B, в частности, от нейронов, продуцирующих гистамин. Во-первых, они использовали стратегию «нокаута» для экспрессии рекомбиназы Cre под контролем промотора HDC, который экспрессируется в нейронах, продуцирующих гистамин.Скрещивание этого трансгена с мышами, имеющими флоксованный аллель субъединицы гамма-2 рецепторов ГАМК-А или флоксированный аллель субъединицы ГАМК-B1, выборочно удаляло передачу сигналов ГАМК-А или ГАМК-В от гистаминергических нейронов. У этих мышей не были затронуты ни цикл сна-бодрствования, ни чувствительность к пропофолу. Поскольку эта стратегия удаляет передачу сигналов ГАМК на протяжении всего развития, компенсаторные процессы на системном уровне могут усложнять интерпретацию этих результатов. 11. Heldt SA, Ressler KJ.Специфическое для миндалины снижение рецепторов альфа1-ГАМКА нарушает противосудорожное, локомоторное и седативное, но не анксиолитическое действие бензодиазепинов у мышей. J. Neurosci. 2010. 30: 7139–7151. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Кумар С., Алам М.Н., Рай С., Башир Т., МакГинти Д., Шимусиак Р. Сайты центральной нервной системы, способствующие сну, стимулирующие эффекты эзопиклона у крыс. Неврология. 2011; 181: 67–78. [PubMed] [Google Scholar] 13. Мур Дж.Т., Чен Дж., Хан Б., Мэн КК, Визи С.К., Бек С.Г., Келз МБ.Прямая активация стимулирующих сон нейронов VLPO летучими анестетиками способствует анестезиологическому гипнозу. Curr. Биол. 2012; 22: 2008–2016. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]. Используя картирование c-fos, Moore et al. обнаружили, что способствующие сну ГАМК-ергические нейроны VLPO активируются во время анестезии, индуцированной изофлураном. Примечательно, что это было не косвенное привлечение этих активных во сне нейронов, а скорее прямая активация, как продемонстрировала электрофизиология. Удаление активных во сне нейронов VLPO вызвало у животных устойчивость к изофлурану, демонстрируя, что эти нейроны имеют решающее значение для снотворного действия этого препарата.Таким образом, летучие анестетики не только воздействуют на центры сна, они делают это прямым действием, повышая ГАМКергический тонус в контурах сна. 15. Агосто Дж., Чой Дж. К., Париски К. М., Стилуэлл Дж., Росбаш М., Гриффит Л.С. Модуляция десенсибилизации рецептора GABAA разъединяет начало и поддержание сна у Drosophila. Природа Неврологии. 2008. 11: 354–359. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Париски К.М., Агосто Дж., Пулвер С.Р., Шан Й., Куклин Э., Ходж Дж.Дж.Л., Канг К., Лю Х., Гаррити П.А., Росбаш М. и др. Клетки PDF являются ГАМК-реагирующим компонентом, способствующим пробуждению, в цепи сна дрозофилы.Нейрон. 2008. 60: 672–682. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]. Parisky et al., 2008 и Chung et al., 2009 показали, что клетки циркадных часов, которые экспрессируют нейропептид PDF, регулируются GABA, чтобы контролировать сон и бодрствование у Drosophila . РНКи-нокдаун гена рецептора GABA-A дрозофилы, Устойчивый к дильдрину ( Rdl ), особенно в нейронах PDF, уменьшал общее время сна. Маленькие и большие вентральные боковые нейроны (LNv), клетки циркадных часов, которые экспрессируют PDF, образуют цепь, стимулирующую бодрствование, поскольку мутанты, лишенные PDF рецептора, или нейроны PDF больше спят.Париски и др. Также показали, что специфическое манипулирование возбудимостью этих нейронов изменяет сон. Вместе эти данные подтверждают модель, подобную «flip-flop» переключателю у млекопитающих, с LNvs, способствующими бодрствованию, ингибируемыми (пока не идентифицированными) способствующими сну GABAergic входами. 17. Chung BY, Kilman VL, Keath JR, Pitman JL, Allada R. GABAA-рецептор RDL действует в пептидергических нейронах PDF, способствуя сну у дрозофилы. Текущая биология. 2009. 19: 386–390. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar].Parisky et al., 2008 и Chung et al., 2009 показали, что клетки циркадных часов, которые экспрессируют нейропептид PDF, регулируются GABA, чтобы контролировать сон и бодрствование у Drosophila . РНКи-нокдаун гена рецептора GABA-A дрозофилы, Устойчивый к дильдрину ( Rdl ), особенно в нейронах PDF, уменьшал общее время сна. Маленькие и большие вентральные боковые нейроны (LNv), клетки циркадных часов, которые экспрессируют PDF, образуют цепь, стимулирующую бодрствование, поскольку мутанты, лишенные PDF рецептора, или нейроны PDF больше спят.Париски и др. Также показали, что специфическое манипулирование возбудимостью этих нейронов изменяет сон. Вместе эти данные подтверждают модель, подобную «flip-flop» переключателю у млекопитающих, с LNvs, способствующими бодрствованию, ингибируемыми (пока не идентифицированными) способствующими сну GABAergic входами. 18. Салливан С. Последние новости о новых лекарствах от бессонницы. Мнение эксперта Emerg Drugs. 2012; 17: 295–298. [PubMed] [Google Scholar] 19. Krystal AD, Richelson E, Roth T. Обзор гистаминовой системы и клинических эффектов антагонистов H (1): основа для новой модели для понимания эффектов лекарств от бессонницы.Sleep Med Rev. 2013 [PubMed] [Google Scholar] * Обзор, посвященный сложным особенностям воздействия различных антагонистов H2 на сон. 20. Huang Z-L, Mochizuki T., Qu W-M, Hong Z-Y, Watanabe T., Urade Y, Hayaishi O. Измененные характеристики сна и бодрствования и отсутствие реакции возбуждения на антагонист рецептора h4 у мышей с нокаутом рецептора h2 гистамина. Proc. Natl. Акад. Sci. США, 2006 г .; 103: 4687–4692. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Унно К., Одзаки Т., Мохаммад С., Цуно С., Икеда-Сагара М., Хонда К., Икеда М.Антагонисты гистаминовых рецепторов h2 первого и второго поколений вызывают у крыс разные индуцирующие сон профили. Европейский журнал фармакологии. 2012; 683: 179–185. [PubMed] [Google Scholar] 22. Stahl SM. Селективный антагонизм h2 гистамина: новые снотворные и фармакологические эффекты бросают вызов классическим представлениям об антигистаминных препаратах. CNS Spectr. 2008; 13: 1027–1038. [PubMed] [Google Scholar] 23. Рамеш В., Таккар М.М., Стрекер Р. Э., Башир Р., Маккарли Р. В.. Эффекты гистамина, вызывающие бодрствование, в базальной части переднего мозга свободно движущихся крыс.Behav. Brain Res. 2004. 152: 271–278. [PubMed] [Google Scholar] 24. Lin JS, Hou Y, Sakai K, Jouvet M. Гистаминергические нисходящие входы в мезопонтинный покров и их роль в контроле активации коры и бодрствования у кошек. J. Neurosci. 1996; 16: 1523–1537. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Сундвик М., Кудо Х., Тойвонен П., Розов С., Чен И-С, Панула П. Гистаминергическая система регулирует бодрствование и развитие нейронов орексина / гипокретина через гистаминовый рецептор h2 у рыбок данио.FASEB J. 2011; 25: 4338–4347. [PubMed] [Google Scholar] 26. Сундвик М., Панула П. Организация гистаминергической системы в мозге взрослых рыбок данио (Danio rerio): количество нейронов, расположение и котрансмиттеры. J. Comp. Neurol. 2012; 520: 3827–3845. [PubMed] [Google Scholar] 27. Griebel G, Decobert M, Jacquet A, Beeské S. Пробуждающие свойства недавно открытых высокоселективных антагонистов рецептора H 3 у крыс. Behav. Brain Res. 2012; 232: 416–420. [PubMed] [Google Scholar] 28. Гондард Э., Анаклет С., Акаока Х., Го Р-Х, Чжан М., Буда С., Франко П., Котани Х., Лин Дж-С.Усиленная гистаминергическая нейротрансмиссия и нарушения сна и бодрствования, исследование на мышах с нокаутом гистаминовых h4-рецепторов. Нейропсихофармакология. 2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Lin J-S, Сергеева О.А., Haas HL. Гистаминовые рецепторы h4 и регуляция сна и бодрствования. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011; 336: 17–23. [PubMed] [Google Scholar] 31. Ураде Ю., Хаяиши О. Простагландин D2 и регулирование сна / бодрствования. Sleep Med Rev.2011; 15: 411–418. [PubMed] [Google Scholar] 33. Халасса М.М., Флориан С., Феллин Т., Муньос-младший, Ли С.-Й, Абель Т., Хейдон П.Г., Фрэнк М.Г.Астроцитарная модуляция гомеостаза сна и когнитивные последствия потери сна. Нейрон. 2009. 61: 213–219. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Поркка-Хейсканен Т., Стрекер Р. Э., Маккарли Р. В.. Сайт-специфичность изменений внеклеточной концентрации аденозина в мозге во время депривации сна и спонтанного сна: исследование микродиализа in vivo. Неврология. 2000; 99: 507–517. [PubMed] [Google Scholar] 36. Гаврилюк Дж. М., Феррари Л. Л., Китинг С. А., Арригони Э. Аденозин подавляет глутаматергический вход в базальные холинергические нейроны переднего мозга.J. Neurophysiol. 2012; 107: 2769–2781. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Таккар М.М., Уинстон С., Маккарли Р.В. Рецептор A1 и аденозинергическая гомеостатическая регуляция сна-бодрствования: эффекты антисмыслового воздействия на рецептор A1 в холинергическом базальном переднем мозге. J. Neurosci. 2003. 23: 4278–4287. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Рай С., Кумар С., Алам М.А., Шимусиак Р., МакГинти Д., Алам М.Н. Рецептор A1 опосредует аденозинергическую регуляцию нейронов перифорно-латеральной области гипоталамуса у свободно ведущих крыс.Неврология. 2010. 167: 40–48. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Oishi Y, Huang Z-L, Fredholm BB, Urade Y, Hayaishi O. Аденозин в туберомаммиллярном ядре подавляет гистаминергическую систему через рецепторы A1 и способствует сну с медленным движением глаз. Proc. Natl. Акад. Sci. США, 2008 г .; 105: 19992–19997. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Gallopin T, Luppi P-H, Cauli B, Urade Y, Rossier J, Hayaishi O, Lambolez B, Fort P. Эндогенный аденозин сомногена возбуждает подмножество нейронов, способствующих сну, через рецепторы A2A в вентролатеральном преоптическом ядре.Неврология. 2005. 134: 1377–1390. [PubMed] [Google Scholar] 41. Methippara MM, Kumar S, Alam MN, Szymusiak R, McGinty D. Влияние на сон микродиализа аденозиновых аналогов рецепторов A1 и A2a в боковой преоптической области крыс. Являюсь. J. Physiol. Regul. Интегр. Комп. Physiol. 2005; 289: R1715 – R1723. [PubMed] [Google Scholar] 42. Скаммелл Т.Е., Геращенко Д.Ю., Мочизуки Т., Маккарти М.Т., Эстабрук IV, Сирс К.А., Сапер С.Б., Ураде Й., Хаяиши О. Агонист аденозина A2a увеличивает сон и индуцирует Fos в вентролатеральных преоптических нейронах.Неврология. 2001; 107: 653–663. [PubMed] [Google Scholar] 43. Huang Z-L, Qu W-M, Eguchi N, Chen J-F, Schwarzschild MA, Fredholm BB, Urade Y, Hayaishi O. Аденозиновые рецепторы A2A, но не A1, опосредуют возбуждающий эффект кофеина. Nat. Neurosci. 2005. 8: 858–859. [PubMed] [Google Scholar] 44. Lazarus M, Shen H-Y, Cherasse Y, Qu W-M, Huang Z-L, Bass CE, Winsky-Sommerer R, Semba K, Fredholm BB, Boison D и др. Эффект возбуждения от кофеина зависит от рецепторов аденозина A2A в оболочке Accumbens ядра.Журнал неврологии. 2011; 31: 10067–10075. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]. Ранее было показано, что мыши с нокаутом аденозинового рецептора A2A нечувствительны к эффектам возбуждения от кофеина. В этой статье Lazarus et al. показали, что рецепторы A2A в оболочке прилежащего ядра являются медиаторами эффектов кофеина как у мышей, так и у крыс. Во-первых, они использовали систему Cre-Lox для селективного нокаута аденозиновых рецепторов A2A в базальных ганглиях мышей и показали, что это устраняет вызванное кофеином возбуждение.Затем они вводили AAV-Cre в прилежащее ядро ​​мышей, несущих флоксированный аллель рецептора A2A; это тоже блокировало возбуждение, вызванное кофеином. Наконец, они доставили короткие шпильки-интерферирующие РНК (shRNA), нацеленные на рецептор A2A, в прилежащее ядро ​​крыс и показали, что нокдаун A2A в панцире, но не в ядре, блокирует вызванное кофеином возбуждение. Подробные анатомические и поведенческие последствия этого открытия подробно описаны в [45]. 45. Лазарус М., Хуанг З.Л., Лу Дж., Ураде Й., Чен Дж.Ф.Как базальные ганглии регулируют поведение во сне и бодрствовании? Тенденции в неврологии. 2012; 35: 723–732. [PubMed] [Google Scholar] 46. Wu MN, Ho K, Crocker A, Yue Z, Koh K, Sehgal A. Воздействие кофеина на сон у Drosophila требует активности PKA, но не рецептора аденозина. J. Neurosci. 2009. 29: 11029–11037. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Wisor JP, Nishino S, Sora I, Uhl GH, Mignot E, Edgar DM. Дофаминергическая роль в бодрствовании, вызванном стимуляторами. J. Neurosci. 2001; 21: 1787–1794. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48.Qu W-M, Huang Z-L, Xu X-H, Matsumoto N, Urade Y. Дофаминергические рецепторы D1 и D2 необходимы для возбуждающего эффекта модафинила. J. Neurosci. 2008; 28: 8462–8469. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Янг Дж. У., Коойстра К., Гейер М. А.. Опосредование допаминовыми рецепторами исследовательских / гиперактивных эффектов модафинила. Нейропсихофармакология. 2011; 36: 1385–1396. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Мадрас Б.К., Се З., Линь З., Яссен А., Панас Х., Линч Л., Джонсон Р., Ливни Э., Спенсер Т.Дж., Бонаб А.А. и др.Модафинил занимает переносчики дофамина и норэпинефрина in vivo и модулирует переносчики и отслеживает активность амина in vitro. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 319: 561–569. [PubMed] [Google Scholar] 51. Волков Н.Д., Фаулер Дж.С., Логан Дж., Алексофф Д., Чжу В., Теланг Ф., Ван Г. Дж., Джейн М., Хукер Дж. М., Вонг С. и др. Влияние модафинила на дофамин и переносчики дофамина в мужском мозге человека: клинические последствия. ДЖАМА. 2009; 301: 1148–1154. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Андерсен М.Л., Кесслер Э., Мурнейн К.С., МакКланг Дж.С., Туфик С., Хауэлл Л.Л.Связанные с переносчиком дофамина эффекты модафинила у макак-резусов. Психофармакология (Berl.) 2010; 210: 439–448. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Schmitt KC, Reith MEA. Атипичный стимулятор и ноотропный модафинил взаимодействует с переносчиком дофамина иначе, чем классические кокаиноподобные ингибиторы. PLoS ONE. 2011; 6: e25790. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Куме К., Куме С., Парк С.К., Хирш Дж., Джексон Фр. Дофамин является регулятором возбуждения у плодовой мушки.J. Neurosci. 2005; 25: 7377–7384. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Wu MN, Koh K, Yue Z, Joiner WJ, Sehgal A. Генетический скрининг сна и циркадных мутантов выявляет механизмы, лежащие в основе регуляции сна у Drosophila. Спать. 2008. 31: 465–472. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Lebestky T, Chang J-SC, Dankert H, Zelnik L, Kim Y-C, Han K-A, Wolf FW, Perona P, Anderson DJ. Две разные формы возбуждения у дрозофилы противоположно регулируются ортологом допаминового рецептора D1 DopR через определенные нервные цепи.Нейрон. 2009. 64: 522–536. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Pfeiffenberger C, Allada R. Cul3 и адаптер BTB insomniac являются ключевыми регуляторами гомеостаза сна и пути возбуждения дофамина у Drosophila. PLoS Genet. 2012; 8: e1003003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59. Шан Й., Хейнс П., Пирес Н., Харрингтон К.И., Гуо Ф., Поллак Дж., Хонг П., Гриффит Л.С., Росбаш М. Анализ изображений часовых нейронов показывает, что световые буферы стимулируют эффект дофамина. Природа Неврологии.2011; 14: 889–895. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Ueno T, Tomita J, Tanimoto H, Endo K, Ito K, Kume S, Kume K. Идентификация дофаминового пути, который регулирует сон и возбуждение у Drosophila. Природа Неврологии. 2012; 15: 1516–1523. [PubMed] [Google Scholar]. Ueno et al. и Лю и др. идентифицировали критический набор дофаминовых нейронов, которые регулируют сон у Drosophila . Ueno et al. использовали систему Gal4-UAS для восстановления передачи сигналов дофамина в определенных наборах нейронов в мутантных фонах передачи сигналов дофамина.Экспрессия дофаминового рецептора D1 в спинном веерообразном теле (dFB) спасала поведение. Затем, используя систему GRASP, в которой две половины расщепленного GFP экспрессируются в синаптических партнерах и воссоздают экспрессию GFP в синапсе, Ueno et al. идентифицировали популяцию дофаминовых нейронов, анатомически связанных с dFB. Наконец, они использовали термочувствительный канал Trp для активации этой популяции дофаминовых клеток и обнаружили, что он снижает сон, даже когда мозаичный анализ использовался для активации только одного нейрона. Лю и его коллеги использовали серию все более специфичных Gal4-драйверов для экспрессии канала TrpA1 в подмножествах дофаминовых нейронов и обнаружили, что тепловая активация тех же нейронов допамина, проецирующих тело dFB, увеличивает бодрствование. Использование предсердного натрийуретического фактора, слитого с GFP (ANF-GFP) для мониторинга высвобождения везикул, позволило предположить, что эти нейроны активны во время бодрствования. Вместе эти две статьи идентифицируют ключевую дофаминовую цепь, способствующую бодрствованию, у Drosophila и показывают, что модуляции даже одного нейрона достаточно, чтобы изменить поведение во сне у этого вида.61. Лю Ц., Лю С., Кодама Л., Дрисколл М.Р., Ву М.Н. Два допаминергических нейрона передают сигнал к спинному веерообразному телу, способствуя бодрствованию у дрозофилы. Текущая биология. 2012; 22: 2114–2123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]. Ueno et al. и Лю и др. идентифицировали критический набор дофаминовых нейронов, которые регулируют сон у Drosophila . Ueno et al. использовали систему Gal4-UAS для восстановления передачи сигналов дофамина в определенных наборах нейронов в мутантных фонах передачи сигналов дофамина. Экспрессия дофаминового рецептора D1 в спинном веерообразном теле (dFB) спасала поведение.Затем, используя систему GRASP, в которой две половины расщепленного GFP экспрессируются в синаптических партнерах и воссоздают экспрессию GFP в синапсе, Ueno et al. идентифицировали популяцию дофаминовых нейронов, анатомически связанных с dFB. Наконец, они использовали термочувствительный канал Trp для активации этой популяции дофаминовых клеток и обнаружили, что он снижает сон, даже когда мозаичный анализ использовался для активации только одного нейрона. Лю и его коллеги использовали серию все более специфичных Gal4-драйверов для экспрессии канала TrpA1 в подмножествах дофаминовых нейронов и обнаружили, что тепловая активация тех же нейронов допамина, проецирующих тело dFB, увеличивает бодрствование.Использование предсердного натрийуретического фактора, слитого с GFP (ANF-GFP) для мониторинга высвобождения везикул, позволило предположить, что эти нейроны активны во время бодрствования. Вместе эти две статьи идентифицируют ключевую дофаминовую цепь, способствующую бодрствованию, у Drosophila и показывают, что модуляции даже одного нейрона достаточно, чтобы изменить поведение во сне у этого вида. 62. Donlea JM, Thimgan MS, Suzuki Y, Gottschalk L, Shaw PJ. Вызывание сна с помощью дистанционного управления способствует консолидации памяти у дрозофилы. Наука. 2011; 332: 1571–1576.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Сигургейрссон Б., Торстейнссон Х., Арнардоттир Х., Йоханнесдоттир ИТ, Карлссон К.А. Влияние модафинила на циклы сна и бодрствования у личинок рыбок данио. Данио. 2011; 8: 133–140. [PubMed] [Google Scholar] 64. Фишер С.П., Сагден Д. Эндогенный мелатонин не является обязательным для регуляции цикла сна-бодрствования у крыс. Спать. 2010; 33: 833–840. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 65. Жданова И.В. Мелатонин как снотворное: профи. Sleep Med Rev.2005; 9: 51–65. [PubMed] [Google Scholar] 66.Van den Heuvel CJ, Ferguson SA, Macchi MM, Dawson D. Мелатонин как снотворное: кон. Sleep Med Rev.2005; 9: 71–80. [PubMed] [Google Scholar] 67. Comai S, Ochoa-Sanchez R, Gobbi G. Характеристика сна и бодрствования у мышей с двойным нокаутом рецепторов MT (1) / MT (2) и сравнение с мышами с нокаутом рецепторов MT (1) и MT (2). Behav. Brain Res. 2013; 243С: 231–238. [PubMed] [Google Scholar] 68. Фишер С.П., Сагден Д. Стимулирующее сон действие IIK7, селективного агониста рецептора мелатонина МТ2 у крыс. Neurosci. Lett. 2009; 457: 93–96.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. Очоа-Санчес Р., Комай С., Лакост Б., Бамбико Ф. Р., Домингес-Лопес С., Спадони Дж., Ривара С., Бедини А., Ангелони Д., Фрашини Ф. и др. Стимулирование сна с небыстрыми движениями глаз и активация ретикулярных таламических нейронов новым лигандом рецептора мелатонина MT2. Журнал неврологии. 2011; 31: 18439–18452. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]. Очоа-Санчес и др. показали, что UCM765, селективный агонист рецептора мелатонина MT2, увеличивает сон у крыс и мышей.Этот эффект, по-видимому, специфичен для рецептора МТ2, поскольку стимуляция сна отменяется в рецепторе МТ2, но не в рецепторе МТ1, мутантах мыши. Микроинфузия UCM765 в ретикулярный таламус, экспрессирующий MT2, увеличивала активацию ГАМКергических нейронов и улучшала сон. 70. Панди-Перумал С. Р., Трахт И., Сринивасан В., Спенс Д. В., Маэстрони Дж. М., Зисапель Н., Кардинали Д. П.. Физиологические эффекты мелатонина: роль рецепторов мелатонина и пути передачи сигнала. Прогресс нейробиологии. 2008. 85: 335–353.[PubMed] [Google Scholar] 71. Певет П., Шалле Э. Мелатонин: И вывод управляющих часов, и внутренний указатель времени в сети циркадных часов. Журнал физиологии-Париж. 2011; 105: 170–182. [PubMed] [Google Scholar] 72. Жданова И.В., Ван С.Ю., Леклер О.Ю., Данилова Н.П. Мелатонин способствует состоянию сна у рыбок данио. Brain Res. 2001; 903: 263–268. [PubMed] [Google Scholar] 73. Аппельбаум Л., Ван Г. X, Маро Г. С., Мори Р., Товин А., Марин В., Йокогава Т., Каваками К., Смит С. Дж., Готилф Ю. и др. Регуляция сна и бодрствования и взаимодействие гипокретина и мелатонина у рыбок данио.Proc. Natl. Акад. Sci. США, 2009 г.; 106: 21942–21947. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 74. Пробер Д.А., Рихель Дж., Онах А.А., Сунг Р.-Дж., Шир А.Ф. Сверхэкспрессия гипокретина / орексина вызывает у рыбок данио бессонный фенотип. Журнал неврологии. 2006. 26: 13400–13410. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 75. Науманн Е.А., Кампфф А.Р., Пробер Д.А., Шиер А.Ф., Энгерт Ф. Мониторинг нейронной активности с помощью биолюминесценции во время естественного поведения. Nat. Neurosci. 2010; 13: 513–520. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76.Эльбаз I, Елин-Бекерман Л., Ниченбойм Дж., Ватин Дж., Аппельбаум Л. Генетическая абляция гипокретиновых нейронов изменяет переходы в поведенческие состояния у рыбок данио. J. Neurosci. 2012; 32: 12961–12972. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Брисбэр-Рох С., Дингеманс Дж., Коберштейн Р., Ховер П., Айссауи Х., Флорес С., Мюллер С., Найлер О., Ван Гервен Дж., Де Хаас С. Л. и др. Улучшение сна путем воздействия на систему орексинов у крыс, собак и людей. Nat. Med. 2007. 13: 150–155. [PubMed] [Google Scholar] 78. Cox CD, Breslin MJ, Whitman DB, Schreier JD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Roecker AJ, Mercer SP, Bednar RA, Lemaire W. и др.Открытие двойного антагониста рецептора орексина [(7R) -4- (5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил) -7-метил-1,4-диазепан-1-ил] [5-метил-2 — (2H-1,2,3-триазол-2-ил) фенил] метанон (MK-4305) для лечения бессонницы. J. Med. Chem. 2010. 53: 5320–5332. [PubMed] [Google Scholar] 79. Сан Х., Кеннеди В.П., Уилбрахам Д., Льюис Н., Колдер Н., Ли Х, Ма Дж., Йи К.Л., Эрмлих С., Мангин Э. и др. Влияние суворексанта, антагониста рецепторов орексина, на параметры сна, измеренные с помощью полисомнографии у здоровых мужчин. Спать. 2013; 36: 259–267.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Herring WJ, Снайдер E, Budd K, Hutzelmann J, Snavely D, Liu K, Lines C, Roth T, Michelson D. Антагонизм рецепторов орексина для лечения бессонницы: рандомизированное клиническое испытание суворексанта. Неврология. 2012; 79: 2265–2274. [PubMed] [Google Scholar] 81. Вилли Дж. Т., Чемелли Р. М., Синтон К. М., Токита С., Уильямс С. К., Кисануки Ю. Ю., Маркус Дж. Н., Ли К., Элмквист Дж. К., Кольмайер К. А. и др. Отчетливые синдромы нарколепсии у мышей с рецептором-2 орексина и нулевых мышей: молекулярно-генетическое рассечение процессов регуляции не-REM- и REM-сна.Нейрон. 2003. 38: 715–730. [PubMed] [Google Scholar] 82. Mieda M, Hasegawa E, Kisanuki YY, Sinton CM, Yanagisawa M, Sakurai T. Дифференциальная роль рецепторов орексина-1 и-2 в регуляции не-REM- и REM-сна. J. Neurosci. 2011; 31: 6518–6526. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 83. Mang GM, Dürst T, Bürki H, Imobersteg S, Abramowski D, Schuepbach E, Hoyer D, Fendt M, Gee CE. Антагонист двойных рецепторов орексина альморексант вызывает сон и снижает вызванную орексином локомоцию, блокируя рецепторы орексина 2.Спать. 2012; 35: 1625–1635. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 84. Morairty SR, Revel FG, Malherbe P, Moreau J-L, Valladao D, Wettstein JG, Kilduff TS, Borroni E. Двойной антагонизм рецепторов гипокретина более эффективен для стимуляции сна, чем антагонизм любого рецептора по отдельности. PLoS ONE. 2012; 7: e39131. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 85. Gozzi A, Turrini G, Piccoli L, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, Montanari D, Tessari M и др. Функциональная магнитно-резонансная томография выявляет различные нейронные субстраты для эффектов антагонистов рецепторов орексина-1 и орексина-2.PLoS ONE. 2011; 6: e16406. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 86. Мочизуки Т., Арригони Е., Маркус Дж. Н., Кларк Е. Л., Ямамото М., Хонер М., Боррони Е., Лоуэлл Б. Б., Элмквист Дж. К., Скаммелл Т. Э. Экспрессия рецептора 2 орексина в заднем гипоталамусе устраняет сонливость у нарколептических мышей. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2011; 108: 4471–4476. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]. Mochizuki et al. генерировали мышь с нокаутом рецептора OX-2, у которой ген разрушен небольшой кассетой flox, которая при наличии Cre-рекомбиназы позволяет восстановить нормальную функцию рецептора OX-2.До воздействия Cre у этих мышей наблюдалась нарколепсия с нестабильными состояниями сна и бодрствования и повышенной дневной сонливостью. Путем инъекции аденоассоциированного вирусного вектора для экспрессии Cre (AAV-Cre) в различные области мозга они проверили, может ли избирательное восстановление функции рецептора OX-2 восстановить поведение дикого типа. Инъекция AAV-Cre в TMN и окружающие области спасла фрагментацию бодрствования, но не сна у этих мышей, демонстрируя, что функция рецептора OX-2 в TMN достаточна для восстановления некоторых, но не всех аспектов фенотипа нарколепсии.87. Лю М., Бланко-Центурион С., Конадоде Р., Бегум С., Пеллуру Д., Геращенко Д., Сакураи Т., Янагисава М., Ван ден Поль А.Н., Широмани П.Дж. Перенос гена орексина в нейроны zona incerta подавляет мышечный паралич у нарколептических мышей. J. Neurosci. 2011; 31: 6028–6040. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 88. Бланко-Центурион С., Лю М., Конадоде Р., Пеллуру Д., Широмани П.Дж. Эффекты переноса гена орексина в дорсолатеральном мосту у мышей с нокаутом орексина. Спать. 2013; 36: 31–40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 89.Ли М.Г., Хассани ОК, Джонс BE. Разряд идентифицированных нейронов орексина / гипокретина в течение цикла сна-бодрствования. J. Neurosci. 2005. 25: 6716–6720. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 90. Adamantidis AR, Zhang F, Aravanis AM, Deisseroth K, De Lecea L. Нейронные субстраты пробуждения, исследованные с оптогенетическим контролем гипокретиновых нейронов. Природа. 2007. 450: 420–424. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 91. Картер М.Э., Ижар О, Чикахиса С., Нгуен Х., Адамантидис А., Нишино С., Дейссерот К., Де Лесеа Л.Настройка возбуждения с оптогенетической модуляцией нейронов голубого пятна. Nat. Neurosci. 2010; 13: 1526–1533. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 92. Картер М.Э., Брилл Дж., Боннавион П., Хугенард Дж. Р., Уэрта Р., Де Лесеа Л. Механизм гипокретин-опосредованных переходов от сна к бодрствованию. PNAS. 2012; 109: E2635 – E2644. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]. Carter et al 2012 основываются на серии оптогенетических исследований, чтобы изучить роль нейрона орексина в нейронной цепи голубого пятна (LC) в регуляции переходов между сном и бодрствованием.Экспрессируя канальный родопсин в нейронах орексина и галородопсин в нейронах LC, авторы активировали нейроны орексина синим светом, подавляя нейроны LC желтым светом. Активация нейронов орексина во время сна увеличивает переходы от сна к бодрствованию. Этот фенотип требовал функционального LC, поскольку блокирование активации LC в то же время устраняло эффект. Эта и предшествующие ей статьи показывают, как оптогенетику можно использовать для понимания роли определенных цепей в контроле сна и бодрствования.93. Carter ME, Adamantidis A, Ohtsu H, Deisseroth K, De Lecea L. Гомеостаз сна модулирует гипокретин-опосредованные переходы от сна к бодрствованию. J. Neurosci. 2009; 29: 10939–10949. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 94. Эллис Л.Д., Зайберт Дж., Соанес К.Х. Отличные модели индуцированной гиперактивности у личинок рыбок данио. Brain Res. 2012; 1449: 46–59. [PubMed] [Google Scholar] 95. Аренс М.Б., Ли Дж. М., Оргер МБ, Робсон Д. Н., Шиер А. Ф., Энгерт Ф., Португез Р. Динамика нейронов всего мозга во время двигательной адаптации у рыбок данио.Природа. 2012; 485: 471–477. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]. Эта статья демонстрирует возможность картирования нейрональной активности всего мозга во время сложного поведения рыбок данио. Используя кальциевую визуализацию для наблюдения за нейрональной активностью личинки рыбок данио, фиктивно перемещающейся в ответ на движущиеся полосы, Ahrens et al. Categories: Разное Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт