Пробиотики для иммунитета: Комплексный подход в восстановлении иммунной защиты организма у детей

Содержание

Роль пробиотиков в формировании иммунитета | #04/18

В настоящее время проблема нарушений иммунного ответа организма человека выходит на одно из первых мест среди вопросов здравоохранения. Возможности активного влияния на иммунитет в современном мире не позволили снизить заболеваемость острой инфекционной патологией среди детского населения. Педиатры отмечают высокую частоту случаев респираторных и кишечных инфекций, достигающую 8 и более эпизодов в год у многих детей различного возраста [1, 2]. Среди школьников старших классов, студентов и взрослых нередко отмечается самолечение, что существенно снижает данные официальной статистики. У большинства пациентов регистрируются легкие и среднетяжелые формы, но нередки и случаи тяжелого течения, в том числе и с летальными исходами, особенно при гриппе среди больных с признаками нарушенного иммунного ответа [3, 4].

Наряду с этим в настоящее время отмечается рост числа случаев аутоиммунной патологии, которая зачастую имеет непосредственную связь с перенесенной или персистирующей инфекцией [5, 6]. Неадекватная реакция иммунной системы становится причиной старта и прогрессирования заболеваний. Вариантом нежелательного ответа иммунитета можно считать аллергические реакции, также часто регистрирующиеся сегодня среди населения различного возраста.

Одной из важных причин модификации спектра и активности патологии следует рассматривать изменение условий жизни современного человека: повышение уровня загрязненности воздуха, возможность резкой смены климатических условий, стрессы, употребление большого количества консервантов, антисептиков и антибиотиков с пищей, низкое содержание в ней витаминов и пробиотических культур. Много сотен лет человечество активно употребляло продукты кисломолочного брожения: простоквашу, айран, кумыс, квашеную капусту, моченые яблоки и другие — в зависимости от национальных предпочтений и климатических возможностей. Эти компоненты длительно формировали микрофлору и метаболизм организма человека, принимая участие в функционировании различных органов и систем, в первую очередь пищеварительной и иммунной. Однако в настоящее время большинству городского населения такое питание стало недоступно.

На сегодняшний день роль микрофлоры для организма человека общепризнана. В ходе проведенных российских и зарубежных исследований и клинических наблюдений было показано, что микробиом следует рассматривать как отдельную систему, определяющую процессы жизнедеятельности организма и модулирующую функциональное состояние других органов и тканей [7]. Изучение свойств бактерий, присутствующих на слизистых оболочках здорового человека, показало их непосредственное влияние на формирование иммунного ответа [8, 9].

Исследования показали, что пробиотические штаммы обеспечивают резистентность организма человека за счет взаимосвязанного ряда механизмов. Первой линией можно рассматривать основные продукты метаболизма лакто- и бифидобактерий: уксусную и молочную кислоты. Они регулируют водно-солевой и кислотно-щелочной баланс, препятствуют адгезии патогенных и условно-патогенных бактерий, создают оптимальные условия для роста популяции и активности нормальной флоры [10, 11].

Помимо этого, пробиотики продуцируют бактериоцины — вещества белковой природы, непосредственно угнетающие развитие других микроорганизмов [12]. Их действие реализуется за счет деградации пептидогликана клеточной стенки, подавления синтеза белков, ДНК или РНК, индукции автолиза патогенных или условно-патогенных бактерий и грибов.

Еще одним активным продуктом жизнедеятельности нормальной микрофлоры человека являются полисахариды (экзополисахариды), которые подавляют развитие условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, тем самым обеспечивая колонизационную резистентность, регулируют фагоцитарную активность макрофагов и продукцию провоспалительных цитокинов, способствуют росту бифидо- и лактобактерий [13–16].

На сегодняшний день хорошо известно, что пробиотики активно участвуют в расщеплении белков, жиров, углеводов, всасывании и синтезе витаминов, усвоении макро- и микроэлементов, необходимых для нормального функционирования иммунной системы. Поэтому очевидно, что дефицит основных компонентов нормофлоры будет закономерно сопровождаться снижением активности иммунного ответа.

Исследования показали, что пробиотические штаммы способны оказывать активизирующее и модулирующее воздействие на иммунокомпетентные клетки, что обеспечивает защиту как против острых кишечных инфекций, так и против инфекций респираторного тракта [17]. D. Paineau и соавт. подтвердили, что употребление пробиотиков в количестве 2 × 10

10 КОЕ в сутки у здоровых добровольцев ускоряет выработку иммуноглобулина IgG и повышает его концентрацию в ответ на введение оральной вакцины против холеры, по сравнению с группой, получавшей плацебо [18].

По данным R. Hemalatha и соавт., частота случаев диареи среди детей дошкольного возраста (2–5 лет), получавших в течение 9 месяцев Lactobacillus paracasei LPC-37 или Bifidobacterium lactis HN019, была достоверно ниже: 11,7% и 8,4% соответственно по сравнению с 16,9% у принимавших плацебо. Эпизоды лихорадки также были реже на фоне приема лактобактерий — 7% и бифидобактерий — 7,3%, в то время как в группе сравнения, не получавшей пробиотиков, — 11,5% [19]. По данным лабораторных анализов, содержание фекального IgA и сывороточного ИЛ-8 было значительно ниже среди участников, получавших

Bifidobacterium lactis, по сравнению с детьми, принимавшими плацебо.

Исследование G. Leyer и соавт. показало, что прием детьми Lactobacillus acidophilus NCFM или Lactobacillus acidophilus NCFM в комбинации с Bifidobacterium lactis Bi-07 дважды в день в течение 6 месяцев снижает частоту возникновения лихорадки на 53,0% и 72,7% соответственно, кашля — на 41,4% и 62,1%, насморка — на 28,2% и 58,8%. Применение пробиотиков в течение 6 месяцев приводило к снижению частоты острых респираторных заболеваний на 68,4% для одного штамма и на 84,2% для двух [20].

Добавление к питанию пожилых людей в течение 4 недель сыра, обогащенного Lactobacillus rhamnosus HN001 или Lactobacillus acidophilus NCFM, в исследовании F. Ibrahim и соавт. показало, что прием пробиотиков увеличивает активность фагоцитоза и количества NK-клеток [21]. Улучшение фагоцитарной активности моноцитов и гранулоцитов при применении бифидобактерий было показано и в исследовании S. Maneerat с соавт. [22].

Другие работы подтвердили, что лактобактерии активизируют макрофаги, модулируют синтез интерферонов, иммуноглобулинов и цитокинов [23–26].

Большое количество исследований было посвящено изучению влияния на частоту острых респираторных и кишечных инфекций Lactobacillus reuteri. Было показано, что прием этой разновидности полезных бактерий снижал заболеваемость до 10,6% по сравнению с 26,4% среди получавших плацебо. При этом число дней нетрудоспособности уменьшилось до 0,4% на фоне приема пробиотика, тогда как в группе сравнения эта цифра составила 0,9% [27].

Детальное исследование свойств Lactobacillus reuteri позволило сделать вывод о продукции этой бактерией особого антимикробного вещества — реутерина, который, по-видимому, индуцирует окислительный стресс — дисбаланс между продукцией активного кислорода и способностью микроорганизма связывать промежуточные токсичные молекулы, что приводит к ингибированию патогена и последующей гибели [28]. Было показано активное действие этих лактобактерий против листерий, кампилобактера, клостридий, стафилококков, стрептококков, шигелл, сальмонелл, хеликобактера и других возбудителей [29].

Lactobacillus reuteri ингибируют адгезию как бактерий, так и вирусов, к эпителиальным клеткам в результате модуляции продукции секреторного иммуноглобулина А и Т-хелперов, нейтрализуют вырабатываемые патогенами токсины [30]. Т-лимфоциты (CD4+) координируют иммунный ответ на различные инфекционные агенты, активируют другие иммунокомпетентные клетки, способствуют адекватной выработке цитокинов. Активированные Т-клетки способствуют элиминации патогенных бактерий и инфицированных вирусами клеток. Помимо этого, прием
Lactobacillus reuteri
способствует увеличению количества B-лимфоцитов (CD20+), являющихся продуцентом иммуноглобулинов.

Выраженными антимикробными и иммуномодулирующими свойствами обладает и Lactobacillus plantarum, которая встречается в норме в слюне, в толстой кишке и других органах человека, способствует пищеварению, является компонентом натурального кисломолочного брожения. Способность Lactobacillus plantarum противодействовать патогенной флоре была также подтверждена в проведенных исследованиях [31].

Таким образом, на сегодняшний день не вызывает сомнений многокомпонентное положительное влияние на функционирование иммунной системы лакто- и бифидобактерий. Очевидно, что сформировавшаяся за много лет потребность в пробиотических штаммах организма человека в настоящее время значительно превышает поступление с продуктами питания, что обуславливает высокую восприимчивость большинства населения к инфекционным заболеваниям. Высокая частота эпизодов острых респираторных и кишечных инфекций должна рассматриваться как показание для назначения пробиотиков. Предпочтение должно отдаваться хорошо известным и изученным штаммам.

Среди большого числа различных пробиотических составов наиболее безопасными и исследованными следует считать монокомпонентные, содержащие Lactobacillus reuteri Protectis

: БиоГая (биологически активная добавка) капли для детей с рождения и БиоГая таблетки для детей с 3 лет. В большинстве случаев для профилактики повторных эпизодов острых инфекционных заболеваний достаточно одноразового приема в рекомендуемой дозе: 5 капель или 1 таблетка, содержащей 100 миллионов живых микроорганизмов. Увеличение суточной дозы может быть необходимо при признаках серьезных дисбиотических нарушений: например, при антибиотик-ассоциированной диарее, кандидозе.

При выраженных признаках дефицита лакто- и бифидобактерий у часто болеющих детей и взрослых, обычно сопровождающихся нарушениями пищеварительной функции, первым средством выбора будут комплексные составы с повышенным содержанием живых бактерий. Среди них можно рекомендовать Флувир (биологически активная добавка), содержащий Lactobacillus plantarum LP01, Lactobacillus plantarum LP02, Lactobacillus rhamnosus LP04, Lactobacillus rhamnosus LP05, Bifidobacterium lactis BS01 и пребиотик — фруктоолигосахариды, что позволяет относить его к синбиотикам. Пребиотический компонент в этом составе содержит молекулу, состоящую из глюкозы и 2–4 мономеров фруктозы, которая способствует развитию нормофлоры, но при этом подавляет рост патогенных микроорганизмов. Состав разрешен для применения с первого месяца жизни. В 1 дозе (1 саше) содержится 15 млрд пробиотических бактерий.

Длительность профилактического курса, как правило, должна составлять 4 недели, а при необходимости — дольше.

Выводы

Пробиотические штаммы принимают участие в формировании иммунного ответа и резистентности организма человека к распространенным острым респираторным и кишечным инфекциям. Дефицит лакто- и бифидобактерий у населения способствует росту числа эпизодов инфекционных заболеваний. Профилактический прием составов, содержащих изученные пробиотики или, при необходимости, поликомпонентные синбиотические комплексы, способствует адекватному функционированию иммунной системы, снижению сезонной заболеваемости у детей и взрослых.

Литература

  1. Романцов М. Г., Мельникова И. Ю., Ершов Ф. И. Респираторные заболевания у часто болеющих детей: руководство для врачей / Под ред. Ершова Ф. И. М.: Гэотар-Медиа, 2015. 160 с.
  2. Миндлина А. Я. Заболеваемость кишечными инфекциями в России // Вестник Российской академии медицинских наук. 2010. № 10. С. 30–33.
  3. Львов Н. И., Лихопоенко В. П. Острые респираторные заболевания: руководство по инфекционным болезням. В 2 кн. 4-е изд., доп. и перер. СПб: Фолиант, 2011. 2 (III). С. 7–122.
  4. Свистунова Н. В. Клинические особенности современного гриппа и сравнительный анализ эффективности противовирусной терапии. Автореф. дис. … к.м.н. М., 2014. 24 с.
  5. Ataee R. A., Golmohammadi R., Alishiri G. H., Mimejad R., Najafi A., Esmaeili D., Jonaidi-Jafari N. Simultaneous Detection of Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis and Mycoplasma arthritidis in Synovial Fluid of Patients with Rheumatoid Arthritis by Multiplex PCR // Arch Iran Med. 2015. Vol. 18 (6). Р. 345–350.
  6. Lawson C. M. Evidence for mimicry by viral antigens in animal models of autoimmune disease including myocarditis // Cell. Moll. Life. 2000. Vol. 57. P. 552–560.
  7. Шумилов П. В., Асмолова Г. А., Продеус А. П., Мазанкова Л. Н. Роль микробиоценоза в становлении здоровья // Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. 2015. № 4–5 (41). С. 6–10.
  8. Хавкин А. И. Микрофлора пищеварительного тракта. М.: Фонд социальной педиатрии, 2006. 416 с.
  9. Балаболкин И. И. Атопический дерматит у детей: пособие для врачей. М.: Диджитал Экспресс, 2006. 47 с.
  10. Ардатская М. Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта. Дис. … д.м.н. М., 2003. 299 с.
  11. Mischke M., Plösch T. The Gut Microbiota and their Metabolites: Potential Implications for the Host Epigenome // Adv Exp Med Biol. 2016. Vol. 902. P. 33–44. DOI: 10.1007/978–3-319–31248–4_3.
  12. Дышлюк, Л. С., Кригер О. В., Милентьева И. С. и др. Введение в направление. Биотехнология: учебное пособие. Кемерово: КемТИПП, 2014. 157 с.
  13. Харитонова Л. А. Микробиоценоз кишечника у детей и пути его коррекции // Русский медицинский журнал. 2007. № 21. С. 1578.
  14. Ивашкина Н. Ю., Ботина С. Г. Оригинальный отечественный пробиотик аципол: молекулярно-биологические и метаболические характеристики // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2009. № 2 (19). С. 58–64.
  15. Reid G. Probiotics: definition, scope and mechanisms of action // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016. Vol. 30 (1). P. 17–25. DOI: 10.1016/j.bpg.2015.12.001.
  16. Fons M., Gomez A., Karjalainen T. Mechanisms of colonization and colonization resistance of the digestive tract // Microbial Ecol. Health Dis. Suppl. 2000. Vol. 2. P. 240–246.
  17. Погожева А. В., Шевелева С. А., Маркова Ю. М. Роль пробиотиков в питании здорового и больного человека // Лечащий Врач. 2017. № 5. С. 67–75.
  18. Paineau D., Carcano D., Leyer G., Darquy S., Alyanakian M. A., Simoneau G., Bergmann J. F., Brassart D., Bornet F., Ouwehand А. C. Effects of seven potential probiotic strains on specific immune responses in healthy adults: a double-blind, randomized, controlled trial // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2008. Vol. 53 (1). Р. 107–113. DOI: 10.1111/j.1574–695 X.2008.00413.x.
  19. Hemalatha R., Ouwehand A. C., Forssten S. D., Geddan J. J. B., Mamidi R. S., Bhaskar V., Radhakrishnaet K. V. A Community-based Randomized Double Blind Controlled Trial of Lactobacillus paracasei and Bifidobacterium lactis on Reducing Risk for Diarrhea and Fever in Preschool Children in an Urban Slum in India // Eur. J. Nutr. Food Safety. 2014. Vol. 4 (4). P. 325–341. DOI: 10.9734/EJNFS/2014/8280.
  20. Leyer G. J., Li S., Mubasher M. E., Cheryl R., Ouwehand A. C. Probiotic effects on cold and influenza-like symptom incidence and duration in children // Pediatrics. 2009. Vol. 124 (2). Р. e172-e179. DOI: 10.1542/peds.2008–2666.
  21. Ibrahim F., Ruvio S., Granlund L., Salminen S., Viitanen M., Ouwehand A. C. Probiotics and immunosenescence: cheese as a carrier // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2010. Vol. 59. P. 53–59.
  22. Maneerat S., Lehtinen M. J., Caroline E. C., Forssten S. D., Alhoniemi E., Tiphaine M., Yaqoob P., Ouwehand A. C., Rastall R. A. Consumption of Bifidobacterium lactis Bi-07 by healthy elderly adults enhances phagocytic activity of monocytes and granulocytes // J Nutr Sci. 2013. Vol. 2. P. 1–10. DOI: 10.1017/jns.2013.31.
  23. Wang K. Y., Li S. N., Liu C. S. Perng D. S., Su Y. C., Wu D. C., Jan C. M. Effects of ingesting Lactobacillus- and Bifidobacterium-containing yogurt in subjects with colonized Helicobacter pylori // Am J Clin Nutr. 2004. Vol. 80. P. 737–741.
  24. Martins F. S., Silva A. A., Vieira A. T., Barbosa F. V., Arantes R. M., Teixeira M. M., Nicoli J. R. Comparative study of Bifidobacterium animalis, Escherichia coli, Lactobacillus casei and Saccharomyces boulardii probiotic properties // Arch Microbiol. 2009. Vol. 191. P. 623–630.
  25. Collado M. C., Meriluoto J., Salminen S. Role of commercial probiotic strains against human pathogen adhesion to intestinal mucus // Lett Appl Microbiol. 2007. Vol. 45 (4). P. 454–460.
  26. Кузнецова М. А. Состояние толстой кишки у детей с аллергическими заболеваниями. Автореф. дис. … к.м.н. М., 2003. 24 с.
  27. Tubelius P., Stan V., Zachrisson A. Increasing work-place heal thinness with the probiotic Lactobacillus reuteri: A randomized, double-blind placebo-controlled study // Environmental Health: A Global Access Science Source. 2005. Vol. 4. P. 25.
  28. Schaefer L., Auchtung T. A., Hermans K. E., Whitehead D., Borhan B., Britton R. A. The antimicrobial compound reuterin (3-hydroxypropionaldehyde) induces oxidative stress via interaction with thiol groups // Microbiology. 2010. Vol. 156. P. 1589–1599. DOI: 10.1099/mic.0.035642–0.
  29. Cleusix V., Lacroix C., Vollenweider S., Duboux M., Le Blay G. Inhibitory activity spectrum of reuterin produced by Lactobacillus reuteri against intestinal bacteria // BMC Microbiol. 2007. Vol. 7 (1). Р. 101.
  30. Valeur N., Engel P., Carbajal N., Connolly E., Ladefoged K. Colonization and Immunomodulation by Lactobacillus reuteri Protectis in the Human Gastrointestinal Tract // Appl Environ Microbiol. 2004. Vol. 70. P. 1176–1181.
  31. Соболева А. В., Колобов А. А., Гришина Т. В. Хромато-масс-спектрометрический анализ антимикробных пептидов из культуры Lactobacillus Plantarum 8 РА-3 // Современные проблемы науки и образования. 2014. № 3. С. 620.

Т. А. Руженцова, доктор медицинских наук, профессор

ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва

Контактная информация: [email protected]

 

Роль пробиотиков в формировании иммунитета/ Т. А. Руженцова

Для цитирования:  Лечащий врач № 4/2018; Номера страниц в выпуске: 27-30

Теги: дети, инфекция, микробиом, дисбиоз

Врачи рассказали, как укрепить иммунитет с помощью пробиотиков | Петрозаводск ГОВОРИТ | Газета «Петрозаводск» online

Немецкие врачи утверждают, что незаменимым ингредиентом для укрепления иммунитета являются пробиотики. Продукты с высоким содержанием микроорганизмов могут стать очень эффективным средством в борьбе с простудой и осенней хандрой, рассказал корреспондент портала «МедикФорум» со ссылкой на источник в Focus Online.

Для восстановления и укрепления иммунной системы лучше предпочесть лекарственным средствам натуральные пробиотические источники. По словам медиков, пробиотики, будучи живыми микроорганизмами, по-особенному важны для организма человека: они способствуют здоровой кишечной флоре и, таким образом, могут помочь защитить организм от вредных веществ и инфекций. Известно, к примеру, что при регулярном употреблении пробиотиков можно предотвратить возникновение аллергии и кожных заболеваний.

Пробиотики обладают свойством активировать иммунные клетки и тем самым защищать организм от многих болезней,

 — констатировали специалисты.

Чтобы естественным образом восполнить потребность организма в пробиотиках, можно прибегнуть к ряду пробиотических продуктов для укрепления иммунной системы.

Топ самых насыщенных полезными микроорганизмами продуктов возглавляет кимчи. Кимчи насыщена клетчаткой и молочнокислыми бактериями, оздоровляет пищеварение и поддерживает иммунную систему. Витамин А, С, К2, витамины группы В, такие как В1, В2 и В12, железо и различные аминокислоты – все это содержится в кимчи помимо пробиотиков, делая ее одним из самых полезных продуктов в мире.

Завтрак можно разнообразить йогуртом. Заслуженно считается одним из лучших источников пробиотиков – употребление натурального йогурта улучшает кишечную флору и помогает при проблемах с пищеварением, таких как запоры или диарея. Кроме того, из-за высокого содержания кальция йогурт может улучшить плотность костей и предотвратить высокое кровяное давление.

Небольшой совет: убедитесь, что у вашего йогурта небольшой срок годности: чем свежее продукт, тем выше содержание молочнокислых бактерий.

Тем, кто не любит йогурт, можно остановить свой выбор на кефире. В придачу к пробиотикам богат кальцием, магнием и фосфором, содержит витамин В2, В12, витамин D. Опять же, продукт не должен быть рассчитан на длительный срок хранения, тогда он даст кишечнику гораздо больше молочнокислых бактерий.

Любителям соленого стоит чаще добавлять в рацион маринованные огурцы. Эксперты отмечают, что большинство огурцов в супермаркетах не содержат живых молочнокислых бактерий. Правильнее мариновать огурцы самим.

Тем, кто передпочитает японскую кухню, медики посоветовали обратить внимание на мисо. Мисо — это традиционный японский продукт, чаще всего в виде густой пасты, которая производится путем брожения соевых бобов, риса, пшеницы или смеси из них. Благодаря длительному периоду созревания, который часто длится несколько месяцев, развиваются молочнокислые бактерии, которые обеспечивают характерный для мисо пряный кисло-сладкий вкус, а также укрепляют кишечную флору и помогают поддерживать здоровье всего организма.

А на закуску — сыр. Такие виды сыра как чеддер, грюйер, гауда, моцарелла и пармезан все еще содержат живые молочнокислые бактерии. При употреблении сыра действует правило: чем старше сыр, тем больше пробиотических бактерий в него входит. В то же время пастеризованные сорта сыра не содержат живых пробиотиков.

Возможности использования пробиотиков для укрепления противоинфекционной защиты в свете иммуногомеостатической роли микробиоты

В статье проанализированы некоторые дискуссионные вопросы, касающиеся эффективности и безопасности пробиотиков. Представлены современные данные об иммуногомеостатической функции кишечной микробиоты и применении для восстановления/коррекции этой функции продуктов, содержащих живые бактерии. Охарактеризованы пробиотики, совмещающие в себе свойства синбиотиков и симбиотиков и включающие рационально подобранный комплекс витаминов и минералов. Подобные пробиотики, отвечающие международным требованиям безопасности, обладающие доказанной иммунотропной активностью и клинической эффективностью, могут быть рекомендованы в качестве действенных средств коррекции иммунных нарушений у взрослых и детей, а также профилактики острых респираторных инфекций.

Таблица 1. Примеры взаимосвязи болезней человека с изменениями кишечной микробиоты

Таблица 2. Доказанные механизмы иммунотропного действия пробиотиков

Таблица 3. Результаты курсового применения Бион®3 в зимне-весенний период у здоровых добровольцев (объединенные данные 2 крупных рандомизированных исследований)

Таблица 4. Результаты периоперационного применения Бион®3 у больных колоректальным раком

Таблица 5. Предварительные данные исследования эффективности Бион®3 Кид у часто болеющих детей

Введение

В последние 2–3 десятилетия происходит стремительная смена иммунологических парадигм и переосмысление роли системы иммунитета как одной из наиболее важных гомеостатических систем организма. Среди наиболее значимых событий конца XX века – начала нынешнего столетия в области иммунологии, определяющих вектор ее развития, следует выделить открытие паттерн-распознающих рецепторов врожденного иммунитета и структурно-функционального полиморфизма CD4+-Т-лимфоцитов. В контексте этих открытий модернизируются представления о роли кишечной микробиоты в поддержании иммунного гомеостаза. Бактерии-комменсалы, во многом благодаря воздействию на рецепторы врожденного иммунитета, в конечном итоге модулируют дифференцировку T-лимфоцитов в направлении как регуляторных, так и эффекторных клеток, обеспечивая наряду с толерогенными сигналами укрепление противоинфекционной защиты в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и за его пределами.

Связь иммунной системы и кишечной микробиоты является объектом пристального внимания не только иммунологов, гастроэнтерологов и микробиологов, но представителей многих других медико-биологических специальностей. В начале мая 2013 г. крупнейшая международная сеть поисковых систем Google на запрос из комбинации слов microbiota + immunity выдавала около 1,26 млн результатов, microflora + immunity – 2,63 млн. Дополнение вышеуказанных комбинаций в запросе словом gut (кишечный) уменьшало число обнаруженных web-страниц примерно вдвое, однако, несмотря на это, количество ссылок впечатляет. Поиск в авторитетной базе медико-биологической литературы PubMed по ключевым словам microbiota + immunity выявлял почти 4 тыс. публикаций, а по комбинации microbiota + immune – более 5 тыс. научных работ. Уточнение этих поисковых запросов словом gut лишь незначительно снижало количество обнаруженных литературных источников.

Растет число публикаций, посвященных фармакологическим, в том числе иммуномодулирующим, эффектам пробиотиков. Принципиальная возможность коррекции и профилактики иммунных расстройств за счет потребления живых симбионтных микробов в целом уже не вызывает сомнения [1]. Однако сообщения о результатах использования пробиотиков при тех или иных иммунозависимых заболеваниях зачастую противоречивы.

Выживаемость пробиотических бактерий

Среди практикующих врачей дискутируются вопросы сохранения жизнеспособности симбионтных микробов на этапах производства/хранения пробиотиков и при прохождении агрессивной среды желудка и верхних отделов тонкой кишки. Обсуждается также способность перорально введенных бактерий колонизировать слизистые дистальных отделов пищеварительной системы. По нашему мнению, данные параметры индивидуальны, каждый конкретный продукт необходимо рассматривать отдельно. Многие разработчики и производители решили технические проблемы, связанные с выживаемостью бактерий как при изготовлении/хранении пробиотиков, так и при прохождении верхних отделов ЖКТ, и доказали возможность более или менее длительного выявления введенных штаммов в образцах фекалий [2]. Подобраны оптимальные условия для лиофильной сушки микроорганизмов, обеспечивающие их жизнеспособность и длительную стабильность при хранении [3]. Технология delayed release (замедленное высвобождение), используемая при создании современных защищенных пробиотиков, гарантирует безопасный желудочный и дуоденальный транзит живых бактерий и высвобождение активных компонентов в дистальных отделах ЖКТ. При этом в качестве систем доставки симбионтных микробов предложены кишечнорастворимые капсулы, кислотоустойчивые таблетки [4, 5] и микрокапсулы [6], которые, кроме того, обеспечивают возможность более длительного хранения готового продукта [7].

Вместе с тем доказано сохранение жизнеспособности некоторых пробиотических микроорганизмов при прохождении через ЖКТ и в незащищенной форме, что связано с устойчивостью самих бактерий к соляной кислоте, ферментам и желчным кислотам. Эта устойчивость существенно варьирует между видами и штаммами бактерий, но в среднем 10–25% поглощенных бактериальных клеток выживают и достигают дистальных отделов кишечника [8]. Продемонстрирован успешный транзит через верхние отделы ЖКТ ряда пробиотических микробов, содержащихся в йогурте [9, 10]. Однако гораздо большая стойкость пробиотических штаммов в йогуртах к действию соляной кислоты, ферментов и желчных кислот достигается путем микрокапсуляции [11], что поддерживает тезис о преимуществах защищенных пробиотиков.

Введение живых бактерий в сочетании с пребиотиками существенно увеличивает вероятность колонизации слизистых оболочек кишечника [12]. Это учтено некоторыми производителями при создании комбинированных препаратов (синбиотиков), включающих не только полезные микроорганизмы, но и ингредиенты, избирательно стимулирующие рост и/или активность представителей нормальной микробиоты.

В контексте выживаемости перорально введенных симбионтных микробов отметим, что даже мертвые представители ряда пробиотических штаммов оказывают значимые иммунотропные эффекты на макроорганизм. Иммуномодулирующие свойства пробиотических микроорганизмов выходят за рамки их жизнеспособности, в связи с чем был предложен термин «парапробиотики» для обозначения продуктов с инактивированными симбионтами, оказывающими положительное влияние на здоровье потребителей [13].

Безопасность пробиотиков и резистентность к антимикробным средствам

Актуальным и широко обсуждаемым вопросом является безопасность пробиотических бактерий, в том числе потенциальная возможность передачи резистентности к антимикробным средствам от этих бактерий патогенам или условно-патогенным микробам. Действительно, кишечный микробиом человека может служить резервуаром генов устойчивости к антибиотикам, и с учетом высокой плотности микроорганизмов в этой экосистеме существует риск горизонтальной диссеминации указанных генов внутри микробного сообщества [14]. В последние годы, благодаря совершенствованию молекулярных методов верификации генов резистентности, уточнена информация о распространенности этих генов среди микробов различных таксономических групп, в том числе среди индигенных бактерий. Расшифрованы молекулярные механизмы появления, селекции, хранения, внутри- и межвидовой передачи лекарственной устойчивости, в частности установлена роль плазмид, траспозонов и интегронов [15]. Некоторые микроорганизмы сами способны синтезировать антимикробные молекулы, и механизмы естественной селекции устойчивых к ним бактерий сформировались еще до появления человека в результате сложных экологических и эволюционных отношений между самими микробами [16]. Широкое и при этом далеко не всегда рациональное применение антибиотиков в последние десятилетия усилило селекцию и распространение резистентных штаммов, в том числе среди индигенных бактерий, которые благодаря эволюционно закрепленным коммуникативным механизмам могут передавать соответствующие гены не только другим комменсалам, но и патогенам.

Принимая во внимание то, что устойчивость к антимикробным средствам длительное время рассматривалась многими разработчиками как желаемое качество при выборе пробиотических штаммов, потенциальная угроза диссеминации резистентности со стороны пробиотиков существует. В этой связи Продовольственная и сельскохозяйственная организация ООН (Food and Agriculture Organization, FAO) и Всемирная организация здравоохранения (World Health Organization, WHO) сформулировали требования, которым должны соответствовать современные пробиотики и входящие в их состав микроорганизмы [17]. В частности, используемые в конечных продуктах и препаратах пробиотические штаммы обязательно должны проходить контроль на предмет носительства генов антибиотикорезистентности и возможности их горизонтальной передачи. В состав пробиотиков, выпускаемых в соответствии с требованиями FAO/WHO, входят только хорошо изученные, таксономически классифицированные культуры, депонированные в международно признанных коллекциях.

Исследования последних лет демонстрируют, что проблема приобретения/селекции/передачи генов устойчивости к антимикробным средствам связана не только с широким использованием антибиотиков. Во многих случаях резистентные штаммы становятся доминантными микробными популяциями даже в отсутствие селективного давления соответствующих антимикробных препаратов, а гены устойчивости к антибиотикам выявляются у лиц без истории прямого действия этих препаратов [18]. Часто колонизация слизистых оболочек различных биотопов резистентными к химиопрепаратам штаммами комменсалов происходит уже во время родов, вскармливания и контактов в раннем постнатальном периоде [19]. Многие широко потребляемые пищевые продукты, особенно ферментированные продукты молочного, мясного и растительного происхождения, содержат живые бактерии, несущие передаваемые гены устойчивости к антимикробным средствам [20]. Эти гены выявляются также в почве, воде и других образцах окружающей среды [21, 22]. Постоянно происходит обмен микробами между людьми, а также между человеком и животными, в результате чего так называемый resistome – совокупность генов лекарственной устойчивости нашего микробиома – пополняется [14].

Учитывая вышесказанное, риски привнесения новых генов резистентности к антибиотикам, связанные с использованием хорошо изученных пробиотиков, и передачи этих генов другим резидентным и транзиторным представителям микробиоты в оценках многих специалистов выглядят преувеличенными, за некоторыми исключениями. Особое внимание и тщательный контроль безопасности необходимы для видов и штаммов бактерий, которые не только известны как частые носители передаваемых генов резистентности, но и как потенциальные патогены. Такими свойствами обладают, например, многие представители рода Enterococcus, в том числе применяемые в качестве пробиотиков. Помимо доказанной способности передавать устойчивость к антибиотикам другим микробам, эти бактерии достаточно часто являются возбудителями нозокомиальных инфекций [23].

Часто используемые в составе пробиотических продуктов представители рода Bifidobacterium в результате многочисленных исследований, проведенных в разных странах, признаны безопасными. Гастроинтестинальные и внекишечные инфекции, связанные с бактериями этого рода, встречаются крайне редко [24]. Тем не менее отдельные штаммы бифидобактерий несут в себе ген устойчивости к тетрациклину – tet(W) [25]. L. Masco и соавт. выявили этот ген у 15 из 100 исследованных штаммов (50 изолятов из пробиотических продуктов и 50 депонированных штаммов) рода Bifidobacterium, при этом во всех случаях бактерии – носители tet(W) не содержали конъюгативный траспозон TnB1230, который считается ответственным за распространение этого гена в окружающей среде [26]. Это согласуется с данными K.P. Scott и соавт., которые не смогли выявить этот мобильный генетический элемент в человеческих изолятах B. longum [27].

В целом безопасными также признаются большинство пробиотических штаммов рода Lactobacillus [28]. Единичные случаи лактобациллярной инфекции не сопоставимы с огромными масштабами случайного и намеренного поглощения живых лактобацилл. Ретроспективный анализ показал, что в результате существенного увеличения потребления L. rhamnosus GG (одного из наиболее изученных пробиотических штаммов) в Финляндии частота случаев лактобациллярной бактериемии не увеличилась [29]. Риск развития лактобациллемии не превышает 1 случай на миллион потребителей [30]. Известная устойчивость лактобацилл к некоторым антимикробным средствам, например к ванкомицину и триметоприму, рассматривается как проявление естественной резистентности, которая a priori не передается другим микробам. Во многих пробиотических штаммах лактобацилл выявлялись и приобретенные гены резистентности, которые потенциально могут передаваться другим бактериям, чаще других гены устойчивости к тетрациклину tet(M), эритромицину erm(B) и хлорамфениколу cat. Однако для большинства представителей рода Lactobacillus возможность горизонтальной передачи этих генов не доказана. Лишь у нескольких штаммов лактобацилл обнаружена способность передавать лекарственную устойчивость другим видам, в частности представителям рода Enterococcus [31]. Таким образом, для непатогенных пробиотических штаммов опасность представляет не столько сама резистентность к антимикробным средствам, сколько возможность ее передачи другим представителям микробного сообщества.

В любом случае безопасность входящих в состав пробиотиков микроорганизмов должна быть всесторонне изучена согласно принципам, которые сформулированы как в вышеупомянутом документе FAO/WHO, так и в других международных инициативах: PROSAFE, QPS, ACE-ART [32]. Положительное влияние пробиотиков, которые соответствуют современным международным стандартам эффективности и безопасности, на здоровье человека, в том числе на иммунный гомеостаз организма, существенно превосходит значимость потенциальных рисков, связанных с использованием указанных продуктов.

Внимания заслуживают сообщения о попытках предотвратить колонизацию организма резистентными штаммами за счет перорального введения антибиотикочувствительных бактерий [33], некоторые из них были весьма успешными [34]. Таким образом, пробиотики могут быть не только фактором риска, но и инструментом борьбы с устойчивостью к антимикробным средствам.

Роль микробиоты в эволюции иммунной системы млекопитающих

Долгое время эволюция иммунной системы животных рассматривалась в контексте постоянного прессинга со стороны патогенов. Преобладало мнение, что именно под влиянием постоянных вызовов от инфекционных агентов сформировалась сложная система генетической вариабельности, позволяющая генерировать огромное число молекул, таких как антитела, с практически неограниченными способностями распознавать вновь появляющиеся патогены. В поддержку этого мнения приводился пример взаимосвязи появления челюстей у рыб и формирования адаптивного иммунитета [35]. Филогенетически появление челюстей дало рыбам преимущество в питании, позволило увеличить им свои размеры и продолжительность жизни, но одновременно вырос риск травматизации и инфицирования, в том числе повторного, слизистых оболочек кишечника. Считалось, что этот процесс послужил отправной точкой для развития иммунологической памяти [36].

Однако сейчас происходит трансформация представлений. Пожалуй, более логичными и обоснованными являются доводы о том, что комменсалы оказывают большее, чем патогены, эволюционное давление на иммунную систему и потому им принадлежит большая роль в филогенезе этой системы [37, 38]. По самым сдержанным оценкам, многоклеточные организмы имеют резидентную микрофлору более полумиллиарда лет [39, 40]. Все это время макроорганизмы и микробы ко-эволюционируют и адаптируются друг к другу. Животные явились для заселивших их бактерий стабильными экосистемами, изобилующими нутриентами. В этой связи здоровье хозяина приобрело первостепенное значение для его микробиоты [38].

Микроорганизмы колонизировали различные участки нашего тела, включая кожу, полость рта, слизистые мочеполовой и дыхательной систем, ухо, однако именно нижние отделы ЖКТ характеризуются наибольшей плотностью и разнообразием комменсалов. В дистальной части тонкой кишки и особенно в толстой кишке обитают бактерии, археи, грибы, простейшие и в некоторых случаях многоклеточные гельминты. Однако бактерии, безусловно, доминируют: их общее число в толстой кишке достигает 100 трлн. Недавние метагеномные исследования кишечной микробиоты человека выявили около 3,3 млн генов, что примерно в 150 раз превосходит число генов самого человека [41].

Млекопитающие филогенетически научились извлекать пользу от такой огромной массы разнообразных резидентных бактерий, которые, в частности, помогают переваривать комплексные углеводы и снабжают макроорганизм важнейшими нутриентами. Однако роль микробиоты далеко не ограничивается участием в пищеварении.

Все больше научных подтверждений находит приведенное нами ранее образное высказывание о том, что млекопитающие, включая человека, заключили со многими из резидентных микробов не только «пакт о ненападении», но и «договор о взаимопомощи» на случай внешних угроз, в том числе исходящих от патогенных вирусов и бактерий [1].

Интересный альтернативный взгляд на филогенез и функцию иммунной системы приводит E.T. Harvill [42]. Несмотря на «совершенную» защиту, связанную с выработкой огромного разнообразия патоген-специфических молекул, наш организм не свободен от болезнетворных микробов и вряд ли более успешен в борьбе с последними, чем растения и насекомые, которые не имеют адаптивного иммунитета. В начале 1970-х гг. была выдвинута гипотеза “Red Queen” (в русском переводе – «Черной Королевы»), в соответствии с которой между патогенами и макроорганизмом происходит «эволюционная гонка вооружений»: чем более сложной и совершенной становится иммунная защита хозяина, тем жестче эволюционный отбор паразитов, и наоборот [43]. Это дает селективные преимущества хозяину перед другими макроорганизмами, однако соревнование с болезнетворными микробами a priori обречено на неудачу в связи с большей скоростью эволюции патогенов. Как сказала Черная Королева из произведения Льюиса Кэрролла «Алиса в Зазеркалье», «приходится бежать со всех ног, чтобы только остаться на том же месте».

E.T. Harvill рассматривает иммунитет (включая противоинфекционную защиту и толерантность) как компонент комплексной системы, важнейшей задачей которой является поддержание микробиома (комменсалов и симбионтов), обеспечивающего или улучшающего многие жизненно важные функции нашего организма [42]. По его мнению, многие известные и неизвестные механизмы защиты от патогенов – это часть системы поддержания здорового микробиома. В этой связи не удивительно, что преобладающий изотип антител слизистых оболочек IgA нацелен на резидентную микробиоту, но при этом обеспечивает не защиту от симбионтов, а иммунную толерантность к ним. Вполне вероятно, что филогенез системы адаптивного иммунитета связан с необходимостью быстро приспосабливаться к новым комменсалам и симбионтам, которые попадают в наш организм с новой пищей и помогают хозяину детоксицировать и переваривать эту пищу и, кроме того, обеспечивают колонизационную резистентность и другие механизмы защиты от патогенов.

Микробиота не только управляет филогенезом иммунной системы, но и определяет характер онтогенетического развития мукозального и общего иммунитета, а также эффективность и адекватность противоинфекционного ответа. Нарушение эволюционно сложившихся этапов неонатального и постнатального заселения микробами нашего организма, особенно ЖКТ, ведет к иммунозависимым заболеваниям [44]. Это подтверждается исследованиями иммунной системы у гнотобионтов (безмикробных животных), характеризующихся слаборазвитой мукоза-ассоциированной лимфоидной тканью, гипопластическими пейеровыми бляшками, уменьшением числа CD4+-лимфоцитов и IgA-продуцирующих плазматических клеток в собственной пластинке слизистой оболочки, при этом в лимфоидных органах отмечается сдвиг дифференцировки Т-клеток в сторону T-хелперов 2 типа (Th₂) и сниженная продукция интерферона (ИФН) гамма [45, 46].

Микробиота и здоровье хозяина

В последние годы увеличилось число работ по изучению микробиома в контексте здоровья и заболеваний человека [47]. Этиология многих болезней включает не только генетические, но и экологические факторы. Частота таких заболеваний, как ожирение, диабет, атеросклероз, неуклонно растет в последние десятилетия, что в значительной степени связывают с факторами окружающей среды [48]. Изменение образа и характера питания, а также прямое и опосредованное воздействие антимикробных препаратов оказывают существенное влияние на состав и функцию кишечной микробиоты человека, что является важнейшим экологическим фактором развития указанных болезней [49]. Микробиом играет существенную роль в энергетическом балансе, эндокринных сигналах и метаболических расстройствах, ассоциированных с ожирением, таких как метаболическая эндотоксемия [50].

Постепенно проясняется функция кишечной микробиоты в контексте взаимосвязи ЖКТ и центральной нервной системы (ЦНС). C осью «микробиота – кишечник – мозг» ассоциированы возрастная эволюция и разнообразные функции ЦНС, включая поведение и настроение. Эта ось, вероятно, имеет большое значение в развитии таких заболеваний человека, как аутизм. Доказано, что пробиотики, включающие бифидобактерии и лактобациллы, снижают тревогу у животных, а у больных людей обусловливают многие положительные физиологические эффекты, включая снижение уровня кортизола в сыворотке крови [51].

Выявлены выраженные изменения микробиоценоза ЖКТ у больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и некоторыми другими аутоиммунными заболеваниями [52]. Не вызывает сомнений связь расстройств микробиоты с развитием болезни Крона и язвенного колита [53]. Ассоциированные с дисбиозом нарушения иммунного гомеостаза, в частности механизмов толерантности, увеличивают риск аллергических заболеваний [54].

В недавней работе экспериментально подтверждена гипотеза о том, что микробиота играет роль в поддержании «сияния здоровья», то есть таких характеристик, как блестящие волосы и здоровая кожа, которые связывают с фертильностью и молодостью. При этом доказано, что пробиотики могут восстанавливать эти внешние проявления репродуктивных способностей при старении организма [55].

I. Cho и M.J. Blaser обобщили данные последних исследований взаимосвязи патологических состояний человека и расстройств кишечной микробиоты (табл. 1) [47]. Плейотропное влияние микробиома на состояние здоровья млекопитающих, включая человека, позволяет рассматривать их не просто как изолированные виды, а как сложные экосистемы, в которых огромное число микробов взаимодействует с клетками, органами и системами макроорганизма, а также друг с другом, используя эволюционно закрепленные сигнальные и другие коммуникативные механизмы.

Роль микробиоты в противоинфекционной защите

Важная роль кишечной микробиоты в защите от патогенов непосредственно в пищеварительном тракте, обусловленная различными механизмами колонизационной резистентности [56–58], давно уже не вызывает сомнений. Относительно недавно получены доказательства того, что индигенные бактерии регулируют защитные иммунные реакции и за пределами пищеварительной системы, в частности в респираторном тракте. Установлено влияние кишечных бактерий-комменсалов на реализацию иммунного ответа против вируса гриппа, в частности на созревание вирус-специфических CD4+- и СD8+-Т-клеток. В экспериментах in vivo истощение микробиоты пероральным приемом антибиотиков существенно снижало устойчивость к интраназальному заражению вирусом гриппа А и увеличивало летальность инфицированных животных. Указанные дефекты противовирусной защиты были связаны со снижением Т- и В-клеточных иммунных реакций, а также подавлением функции и миграции дендритных клеток в респираторном тракте [59]. Эти данные согласуются с клиническими наблюдениями, говорящими об утяжелении течения гриппа и других респираторных вирусных инфекций при приеме антибактериальных средств, ведущем к подавлению микробиоты.

В настоящее время раскрыты некоторые молекулярные механизмы, за счет которых кишечные бактерии усиливают противовирусный ответ.

Во-первых, это стимуляция образ-распознающих Toll-подобных рецепторов (TLR). TLR-2 распознают липотейхоевые кислоты и липопротеины бактериальных клеточных стенок. TLR-4/MD-2 являются сенсорами липополисахаридов грамотрицательных бактерий. TLR-9 распознают неметилированные СpG-последовательности бактериальной ДНК. Ректальное введение лигандов TLR мышам восстанавливало подавленный антибиотиками противовирусный иммунный ответ и устойчивость к интраназальному заражению вирусом гриппа А [59]. Это подтверждает тезис о том, что стимулирующие противоинфекционную защиту сигналы, полученные в нижних отделах ЖКТ, передаются в слизистые других биотопов, в частности в респираторный тракт.

Во-вторых, установлена роль NOD-подобных рецепторов (NLR) и включающих их инфламмасом как сенсоров бактериальных компонентов, активирующих противовирусный ответ [60]. Продукты деградации клеточных стенок бактерий-комменсалов, в частности мурамилпептиды, являясь лигандами этих рецепторов [61], существенно усиливают противовирусную защиту организма, в частности от возбудителей гриппа [62].

Пробиотики как иммуномодуляторы

Убедительные доказательства, во-первых, эволюционно закрепленной роли кишечной микробиоты в регуляции иммунного гомеостаза, во-вторых, возможности количественно и качественно корригировать микробиологические и иммунологические показатели при пероральном введении симбионтных бактерий окончательно трансформировали вопрос о целесообразности использования пробиотиков в качестве иммуномодуляторов из дискуссионного в риторический [1]. Данные по клинически и экспериментально подтвержденным механизмам иммунотропного действия пробиотиков суммированы в таблице 2 [63].

В значительной степени с иммуномодулирующей активностью связаны следующие доказанные эффекты пробиотических бактерий на организм человека [64]:

1) предотвращение и/или снижение выраженности инфекций респираторного тракта и мочеполовой системы;

2) предотвращение и/или снижение выраженности аллергических заболеваний у детей;

3) снижение концентрации канцерогенных энзимов и/или гнилостных (бактериальных) метаболитов в кишечнике;

4) предотвращение или снижение тяжести и продолжительности ротавирусной инфекции и антибиотик-ассоциированной диареи;

5) коррекция расстройств микробиоты и снижение выраженности клинических проявлений при воспалительных желудочно-кишечных заболеваниях, избыточном бактериальном росте, а также при инфекции, вызванной Helicobacter pylori;

6) профилактика послеоперационных инфекционных осложнений у больных колоректальным [65–67] и билиарным раком [68–71].

Получены также положительные данные по применению пробиотиков при некоторых аутоиммунных заболеваниях [72].

Следует выделить ряд феноменов и свойств пробиотиков, которые отличают их от других иммуностимулирующих и иммуномодулирующих средств.

Во-первых, это стойкость иммунотропного действия. Коррекция и стабилизация количественных и качественных показателей кишечной микробиоты, достигнутые в результате курсового применения пробиотиков, являются фундаментом их длительного влияния на иммунный гомеостаз. Большинство других иммунотропных препаратов оставляют лишь кратковременный след после завершения их применения.

Во-вторых, пробиотические бактерии передают не только сигналы, активирующие противоинфекционную защиту, но и сигналы толерантности к собственным и чужеродным антигенам, тем самым снижая вероятность развития аллергических и аутоиммунных заболеваний. Благодаря этому свойству пробиотиков при их применении минимизирован риск избыточной стимуляции иммунитета, который существует при применении многих иных иммуностимулирующих препаратов. В подтверждение толерогенной активности кишечной микробиоты, а также пробиотических микроорганизмов можно привести несколько фактов. Применение антибактериальных средств и отсутствие/недостаточность грудного вскармливания в младенчестве, вызывая дисбиотические расстройства, увеличивают вероятность развития пищевой аллергии и атопического дерматита [73]. Наоборот, применение в раннем возрасте пробиотиков, в частности содержащих лактобациллы и бифидобактерии, снижает вероятность развития аллергических заболеваний [74]. Целый ряд аутоиммунных заболеваний связан с кишечным дисбиозом [75], тогда как пробиотики уменьшают выраженность клинических проявлений ревматоидного артрита [72]. Раскрытие молекулярных механизмов болезни Крона, при которой генетический дефект передачи противовоспалительных сигналов от компонентов бактериальных клеточных стенок – мурамилпептидов – через NOD2-рецепторы приводит к развитию тяжелого воспалительного заболевания кишечника, также в значительной степени поддерживает тезис о толерогенной активности симбионтных бактерий [61].

В-третьих, существуют эволюционно закрепленные механизмы передачи сигналов, обеспечивающих противоинфекционную защиту и иммунную толерантность, из ЖКТ в другие биотопы организма, в частности в слизистые респираторного тракта и мочеполовой системы. Основные молекулярные механизмы этого феномена, получившего название «иммунная солидарность слизистых» [76], раскрыты. Применяя пробиотики, мы имитируем естественный путь регуляции иммунных реакций вне пищеварительной системы, который обусловлен циркуляцией бактериальных компонентов и продуктов, а также иммунных медиаторов и клеток из ЖКТ в другие органы и ткани нашего организма.

Различия пробиотических бактерий в иммунотропной активности

Выявлены существенные межродовые, межвидовые и межштаммовые различия в иммуномодулирующем действии симбионтных бактерий. Причем эти различия касаются не только выраженности, но и характера иммунотропных эффектов.

В качестве примера приведем данные исследования иммуномодулирующей активности 21 штамма четырех видов бифидобактерий [77]. Первая группа этих штаммов в культуре мононуклеарных клеток человека in vitro индуцировала продукцию цитокинов Th₁-профиля: ИФН-гамма и фактора некроза опухоли (ФНО). Вторая группа главным образом вызывала выработку интерлейкина-17 при относительно низкой продукции ИФН-гамма и ФНО (Th₁₇-профиль). Третья группа преимущественно стимулировала выработку интерлейкина-10 при низком уровне продукции Th₁- и Th₁₇-цитокинов (Treg-профиль). Таким образом, разные штаммы бифидобактерий индуцировали либо противовоспалительные цитокины, либо провоспалительные медиаторы, при этом спектр последних тоже варьировал. Более того, инкубация с различными бактериальными штаммами по-разному изменяла способность дендритных клеток поляризовать дифференцировку незрелых T-клеток, определяя баланс субпопуляций CD4+-Т-клеток: Th₁/Th₁₇/Treg.

Напомним, что Th₁-клетки необходимы для иммунного ответа против вирусов и бактерий с внутриклеточным паразитированием (микоплазмы, хламидии, уреаплазмы и др.), Th₁₇ – против внеклеточных бактерий и грибов, тогда как Treg обеспечивают иммунную толерантность, то есть предотвращают избыточные иммунные реакции в отношении собственных и чужеродных субстанций.

В другой работе продемонстрированы различия иммуномодулирующих эффектов 4 штаммов лактобацилл и 2 штаммов бифидобактерий (Bifidobacterium longum SP 07/3 и Bifidobacterium bifidum MF 20/5) [78]. Все бактерии увеличивали экспрессию активационных маркеров на Т-клетках и естественных киллерах (NK), а также усиливали цитотоксическую активность последних. При этом лактобациллы стимулировали преимущественно продукцию цитокинов Th₁-профиля, а указанные штаммы бифидобактерий – противовоспалительных медиаторов. Примечательна способность Bifidobacterium longum SP 07/3 и Bifidobacterium bifidum MF 20/5 одновременно усиливать активность основных клеточных звеньев иммунной системы, участвующих в противовирусном ответе, и индуцировать толерогенные сигналы.

Вышесказанное свидетельствует о целесообразности использования в качестве иммуномодуляторов лишь тех пробиотиков, которые включают штаммы с экспериментально изученным и клинически доказанным иммунотропным действием. Подчеркнем, что иммуномодулирующая активность многих клинически используемых пробиотических штаммов исследована недостаточно либо не изучена вообще.

В случае использования симбиотиков, то есть комплексов пробиотических штаммов, необходимо учитывать возможность синергизма в реализации одних биологических эффектов и антагонизма – других, что требует дополнительных специальных исследований.

Эффективными признаны комбинации некоторых лактобацилл и бифидобактерий. Ярким примером является сочетание пробиотических штаммов Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium bifidum MF 20/5 и Bifidobacterium longum SP 07/3. Такая комбинация при курсовом применении не только корригировала показатели клеточного иммунитета и увеличивала содержание бифидобактерий и лактобацилл в фекалиях испытуемых, но и предотвращала развитие и снижала выраженность респираторных инфекций в зимне-весенний период [79, 80]. Кроме того, штаммы Lactobacillus gasseri PA 16/8 и Bifidobacterium bifidum MF 20/5 проявляли существенный синергизм в подавлении 6 часто встречающихся в ЖКТ патогенов [81].

Выбор пробиотика для укрепления противоинфекционной защиты

Пробиотики существенно различаются не только по способности влиять на кишечную микробиоту, но и по иммунотропной активности. На эти различия влияют прежде всего свойства используемых пробиотических микробов, степень их защиты от агрессивных желудочных и дуоденальных факторов, а также наличие дополнительных ингредиентов, обеспечивающих эффективную реализацию биологических эффектов потребляемыми симбионтами.

Рациональные принципы выбора иммунотропного пробиотика освещены ранее [1]. К этим принципам можно добавить целесообразность использования только тех пробиотиков, которые соответствуют требованиям FAO/WHO [18], особенно по критериям безопасности.

Компания Merck KGaA (Германия) разработала и вывела на рынок безопасные и высокоэффективные пробиотики Бион®3 (для взрослых и подростков от 14 лет) и Бион®3 Кид (для детей от 4 до 14 лет), обладающие доказанной иммунотропной активностью и полностью отвечающие критериям FAO/WHO. Эти пробиотики включают в себя комбинацию Tribion Harmonis™ из трех тщательно подобранных штаммов симбионтных бактерий: Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium bifidum MF 20/5 и Bifidobacterium longum SP 07/3. Об иммуномодулирующих свойствах этих штаммов и синергизме биологических эффектов при их сочетанном использовании уже говорилось выше.

В состав Бион®3, кроме того, входят пребиотик инулин, 12 витаминов и 12 макро- и микроэлементов, необходимых для полноценного функционирования иммунной системы. Бион®3 Кид по составу отличается тем, что из минеральных веществ включает только кальций, цинк и железо.

Помимо рационально подобранной комбинации 3 симбионтных штаммов и комплексного состава, важным слагаемым эффективности Бион®3 является запатентованная технология таблетирования: оригинальная трехслойная таблетка, покрытая защитной оболочкой, обеспечивает delayed release (замедленное высвобождение), а также гарантирует доставку пробиотических культур в нижние отделы ЖКТ живыми и высокую биодоступность других компонентов препарата.

Благодаря указанным свойствам Бион®3 хорошо зарекомендовал себя не только как средство для поддержания здорового баланса микробиоты ЖКТ, но и как иммуномодулятор с клинически и лабораторно доказанной эффективностью. Постепенно накапливается информация об иммуномодулирующей активности и клинических эффектах Бион®3 Кид.

Частые эпизоды острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) являются важнейшим клиническим маркером недостаточности противоинфекционной защиты. Безопасность и стойкость иммунотропных эффектов, которыми характеризуются некоторые современные пробиотики, являются важнейшими качествами при выборе средства неспецифической сезонной профилактики ОРВИ.

В этой связи интерес представляют результаты двух проведенных в Германии крупных двойных слепых рандомизированных исследований эффективности Бион®3 как средства профилактики ОРВИ.

В одном из них (n = 477) у добровольцев, принимавших ежедневно по 1 таблетке Бион®3 в зимний или зимне-весенний период, в сравнении с таковыми, получавшими плацебо, существенно снижалось число случаев простудных заболеваний, общее количество дней с лихорадкой, число проявлений миалгии и головной боли при простудных заболеваниях, число проявлений конъюнктивита и случаев потери аппетита. Кроме того, обнаружена выраженная тенденция к снижению продолжительности простудных заболеваний, числа случаев гриппа, числа назальных, фарингеальных и бронхиальных симптомов [82].

Во втором исследовании, в котором участвовало 479 добровольцев, курсовой прием Бион®3 в зимне-весенний период сокращал на 2 дня среднюю длительность эпизодов простудных заболеваний и снижал выраженность их симптомов в сравнении с контрольной группой, в которой испытуемые принимали аналогичный мультивитаминно-мультиминеральный комплекс, но без пробиотических бактерий [79]. Это подтверждает ведущую роль в укреплении противоинфекционной защиты пробиотических штаммов в составе Бион®3, а значение витаминов и минералов в этом отношении заключается главным образом в создании благоприятных условий для реализации иммунотропных эффектов симбионтных бактерий.

В обеих работах на фоне приема Бион®3 выявлены существенные иммунологические изменения, совокупность которых можно расценить как системную активацию врожденных и адаптивных, в первую очередь клеточных, звеньев иммунитета.

Основные иммуномодулирующие и клинические эффекты Бион®3, доказывающие его эффективность как надежного средства профилактики ОРВИ, по результатам двух исследований суммированы в таблице 3 [80, 81].

Известен факт развития у онкологических больных недостаточности противоинфекционной защиты в послеоперационном периоде, что связано как с основным заболеванием, так и с проводимым лечением. Периоперационная антибиотикопрофилактика и противомикробная терапия уже возникших инфекционных осложнений у этих больных подавляют резидентные кишечные бактерии, усугубляя иммунные нарушения.

Учитывая вышесказанное, а также роль расстройств микробиоты в развитии и прогрессировании колоректального рака [82], изучено влияние Бион®3 на развитие послеоперационных инфекционных осложнений, иммунологические показатели крови и микробиоценоз кишечника у больных, оперированных по поводу рака толстой и прямой кишки [65]. В исследовании участвовало 50 больных, которые были рандомизированы на 2 группы по 25 человек. В контрольной группе пациенты получали стандартное лечение, включающее периоперационную антибиотикопрофилактику. В тест-группе больные, кроме того, получали Бион®3 по 1 таблетке в сутки в течение 5 дней до операции и 30 суток после нее, начиная с 5-го дня после операции. У пациентов, получавших Бион®3, снижалась частота развития инфекционных осложнений, что коррелировало с целым рядом положительных иммунологических и микробиологических сдвигов (табл. 4) [65].

Результаты этой работы доказывают способность Бион®3 усиливать противоинфекционную защиту у пациентов с исходным иммунодефицитным состоянием, а также нормализовать состояние кишечной микробиоты и увеличивать эффективность механизмов колонизационной резистентности у пациентов, оперированных по поводу колоректального рака. Принимая во внимание, что показатели клеточного иммунитета у больных со многими злокачественными опухолями являются критериями прогноза не только развития послеоперационных инфекционных осложнений, но и течения самого неопластического процесса [83–85], выявленные иммунотропные эффекты Бион®3 представляются многообещающими в плане прогноза основного заболевания.

Была проведена оценка эффективности и безопасности Бион®3 Кид в качестве средства профилактики респираторных инфекций у часто болеющих детей в возрасте 7–8 лет, которые находились на диспансерном наблюдении по месту жительства. Работа выполнена под руководством профессора Л.В. Феклисовой – руководителя отделения детских инфекционных болезней Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского. В исследование включен 61 ребенок, прибывший на оздоровительное лечение в Центральный детский клинический санаторий «Малаховка» в период максимального сезонного подъема заболеваемости острыми респираторными инфекциями. Включенные в исследование дети были рандомизированы на группу (n = 28), в которой проводился комплекс общепринятых оздоровительных мероприятий, и группу (n = 33), в которой этот комплекс дополняли приемом Бион®3 Кид по 1 жевательной таблетке ежедневно в течение 30 дней. Базисные оздоровительные мероприятия в санатории включали массаж, физиопроцедуры, лечебную физкультуру, посещение галокамеры, бассейна, потребление минеральной воды и кислородных коктейлей. Другие пробиотики и иммуномодуляторы в обеих группах не применялись. Подробное описание результатов этого исследования станет предметом отдельной научной публикации. Предварительные данные по клинико-лабораторной эффективности Бион®3 Кид у часто болеющих детей суммированы в таблице 5. Выявленный профилактический эффект Бион®3 Кид в отношении острых респираторных инфекций, сопровождающийся положительными иммунологическими и микробиологическими изменениями, подтверждает целесообразность использования этого препарата у часто болеющих детей с целью укрепления противоинфекционной защиты.

Заключение

Наблюдаемая в последние годы волна работ по изучению многогранных симбиотических взаимоотношений макроорганизма и колонизирующих его бактерий не оставляет повода для сомнений в важнейшей роли комменсалов в поддержании иммунного гомеостаза, а также в филогенетической и онтогенетической эволюции иммунной системы и поддержании иммунного гомеостаза хозяина. Это обусловило возможность поиска средств коррекции иммунных расстройств среди пробиотиков. Рост объемов потребления последних выдвинул на первый план вопрос об их безопасности. Соблюдение разработчиками и производителями требований контроля эффективности и безопасности, сформулированных авторитетными международными организациями, способствует появлению на рынке безопасных пробиотиков, которые могут служить действенным инструментом для укрепления противоинфекционной защиты. Однако пробиотики существенно различаются по иммунотропной активности, более того, влияние многих из них на противоинфекционную защиту не изучено. Бион®3 и Бион®3 Кид, являясь представителями последнего поколения комплексных пробиотиков, отвечающих требованиям FAO/WHO и обладающих доказанной иммунотропной активностью и клинической эффективностью, представляют собой средства выбора для профилактики респираторных инфекций и послеоперационных инфекционных осложнений у взрослых и детей.

Пробиотики для иммунитета (иммунобиотики) + СХЕМА приема

Привет! Я наконец, получила свои пробиотики для иммунитета и сегодня расскажу про эти удивительные бактерии + дам схему, как правильно принимать =)

Пробиотики для иммунитета называются иммунобиотики. Они напрямую стимулируют иммунитет, предотвращают или снижает инфекционную диарею, вызванную ротаровирусом; уменьшают боли в кишечнике при диарее.

Как показали исследования, иммунобиотик Lactobacillus GG укрепляет иммунитет у детей и защищает от сезонных простуд. А также, уменьшает риск возникновения отита, инфекций дыхательных путей и тяжесть респираторных заболеваний.

Пробиотики для иммунитета называются Lactobacillus GG или LGG, и продаются под маркой Culturelle.

На iHerb есть несколько видов, включая капсулы и жевательные таблетки.

Важно! Это идеальный вариант пробиотиков для укрепления иммунитета и профилактики простуды, плюс он облегчает протекание простуды и вероятность осложнений. Второй пробиотик для иммунитета это BLIS K12 для профилактики ангины и отита.

Пробиотики для иммунитета 

Иммунобиотики не чувствительны к температуре, хранить их можно без холодильника. Я взяла жевательные пробиотики Culturelle, Digestive Health, Probiotic Chewables

В упаковке жевательные таблетки со вкусом апельсина. В каждой таблетке моих пробиотиков дозировка 10 биллионов Lactobacillus GG и инулин (пребиотик), то есть готовая смесь ПРОбиотик + ПРЕбиотик.

Для укрепления иммунитета нужно принимать по 1 таблетке в день, взрослым и детям от 3-х лет. В течение всего простудного сезона, минимум 1 месяц, но лучше 2 месяца.

Так дозировка 10 биллионов взрослая, я даю ребенку по половинке таблетки в день, для профилактики простуды и гриппа. И упаковки хватает на 48 дней!

Culturelle в капсулах

Еще взяла пробиотик в капсулах, он подходит для детей и взрослых. Для детей старше года капсулу можно перемешать с фруктовым пюре или напитком.

Открыт магазин!

В магазин

В 1 капсуле 10 биллионов бактерий + инулин (пребиотик) + витамин С. Дозировка 1 капсула в день для поддержки иммунной системы. При проблемах с кишечником надо принимать по 2 капсулы, 1 утром и 1 вечером.

  • Culturelle, Health & Wellness Probiotic

Штамм Lactobacillus GG (Lactobacillus rhamnosus GG — АТСС 53103) это самый изученный пробиотик для иммунитета, с кучей клинических испытаний. Он восстанавливает баланс бактерий в кишечнике, укрепляет иммунитет, защищает от ОРВИ и простуд.

Еще в этой посылке получила каротиноид БиоАстин с высокой дозировкой астаксантина 12 мг. Астаксантин обладает мощным противовоспалительным действием и улучшает работу суставов, плюс воздействует на кожу, защищает от солнца и работает как антиоксидант.

  • Nutrex Hawaii, BioAstin, Гавайский астаксантин, 12 мг

Пробиотики для местного иммунитета во рту

Еще один пробиотик BLIS K12 в виде сосательных таблеток укрепляет местным иммунитет. Он защищает от ангины, болезней горла, уха и верхних дыхательных путей. Эффективно работает в схеме вместе с иммунобиотиком выше.

  • Now Foods, OralBiotic, 60 таблеток для рассасывания

Это просто очень крутое средство!

Мы пользуемся Оралбиотиком постоянно, я даю ребенку в начале покраснения горла, и сама рассасываю. Таблетки с ванильным вкусом, приятные, для эффекта нужно рассасывать 1 таблетку, при острых симптомах можно до 4-х таблеток в день.

Мы используем по 2-3 таблетки в первые несколько дней, и все симптомы быстро проходят. Для профилактики заболеваний горла используйте 1 таблетку в день, минимум 1 месяц.

 

Вот такая посылка на этот раз получилась. Самое главное, ВОВРЕМЯ приехали мои иммунобиотики Culturelle и Now Foods Оралбиотик. Теперь домашняя аптечка в полном сборе =)


Уже пробовали пробиотики иммунобиотики Culturelle, ваши отзывы?

Пробиотики на страже иммунитета » Фармвестник

Болезнь лучше предупредить

Наибольший показатель заболеваемости ОРВИ отмечается среди детей, посещающих детские сады и школы. Причиной тому — тесный контакт с большим количеством потенциальных возбудителей. Причем в течение первого года регулярного посещения дошкольного учреждения ребенок может болеть до 10 раз. Это связано, с одной стороны, с трудностями адаптации, а с другой — с особенностями иммунной системы малыша, которая еще находится в процессе развития и созревания. ОРВИ составляет до 90% всей инфекционной патологии в детском возрасте.

Причиной возникновения данного заболевания является поражение вирусами верхней части дыхательной системы. Источником инфекции становится больной человек. На сегодняшний день выявлено более 200 вирусов, вызывающих ОРВИ. Путь передачи — воздушно-капельный, с мелкими частичками слюны и слизи, выделяющимися при кашле, чиханьи или во время разговора. Возможно также распространение вирусов через грязные руки. Защитить организм от развития болезни способен естественный иммунитет. Однако неблагоприятные факторы, такие, как переохлаждение, плохое питание, стрессы, хронические заболевания, делают человека уязвимым.

Одним из самых актуальных вопросов в осенне-зимний период становится профилактика ОРВИ. Особенно остро стоит вопрос о предупреждении заболевания у детей всех возрастов. Наиболее безопасный и щадящий способ — это повышение неспецифической резистентности организма ребенка. Чтобы этого достичь, применяется целый ряд мероприятий. В частности, необходимо налаживание оптимального режима труда и отдыха, создание благоприятного психологического климата в семье, закаливание, соблюдение санитарных норм. В этом комплексе мер важную роль занимает полноценное питание, богатое не только белками, но и витаминами, микроэлементами, пробиотиками.

Признанными средствами укрепления неспецифической сопротивляемости организма являются адаптогены. Это безвредные биологически активные вещества животного или растительного происхождения, помогающие восстанавливать нарушенные функции организма. Такие средства могут приниматься и в виде биологически активных добавок (БАД). Обычно они назначаются в периоды, когда адаптивные механизмы организма испытывают наибольшую нагрузку. Длительный прием адаптогенов не сопровождается какими-либо побочными эффектами, однако следует помнить о возможной индивидуальной непереносимости препарата. В частности, в качестве адаптогенов могут выступать биодобавки, содержащие мультиштаммовые пробиотики, специально разработанные для поддержания иммунитета. Их прием позволяет добиться хороших результатов и получить выраженный защитный эффект в отношении респираторных инфекций.

Кишечник как защитный барьер

Известно, что желудочно-кишечный тракт является органом иммунной системы. Он содержит лимфоидную ткань и участвует в формировании иммунного ответа организма. Примерно 80% иммунных клеток находятся в слизистой кишечника. В нем вырабатывается целый ряд пептидных гормонов, которые участвуют в работе всех органов и систем организма. Наряду с костным мозгом и селезенкой он является источником иммуноглобулинов, незаменимых для нормального протекания процессов иммунитета. Конечно, состояние микрофлоры значительно влияет на выполнение защитных функций.

Пробиотики — живые организмы, которые являются обязательными представителями нормальной микрофлоры человека. В кишечнике обитает огромное количество бактерий — более тысячи видов. Они помогают осуществлять такие важные функции, как переваривание пищи, выработка некоторых витаминов, защита от вредных микроорганизмов, поддержание работоспособной иммунной системы.

Условно можно выделить три уровня защиты в кишечнике:

  • внутренняя полость,
  • клетки эпителия, формирующие естественный барьер,
  • иммунная система.

На первом уровне происходит защита от размножения болезнетворных бактерий. Здесь пробиотики препятствуют росту патогенной микрофлоры. На втором уровне полезные бактерии восстанавливают естественный барьер, что не позволяет болезнетворным микробам приникать в организм. И, наконец, именно пробиотики способствуют повышению уровня иммуноглобулинов, что активизирует иммунитет.

Таким образом, разные виды бактерий защищают организм на разных уровнях. Изучение их свойств позволило разработать ряд комплексных препаратов, не просто восполняющих недостающие элементы микрофлоры, а эффективно решающих конкретные задачи, в частности задачу укрепления иммунитета. В состав этих средств входят только те пробиотики, которые естественны для организма и безопасны для взрослых и детей.

Доказано практикой

Профилактическое использование пробиотиков при ОРВИ очень актуально в педиатрии, особенно если принимать во внимание высокую заболеваемость среди детей. Чтобы доказать эффективность их применения и потенциальную способность снижать частоту эпизодов и продолжительность течения болезни, проводились масштабные клинические испытания. В частности, в 2009 г. G.J. Leyer и соавторы организовали слепое плацебоконтролируемое исследование, в котором приняли участие 326 детей в возрасте от трех до пяти лет. На протяжении шести месяцев дети получали пробиотики. По сравнению с группой, получающей плацебо, было отмечено сокращение длительности лихорадочного периода, кашля, насморка. Уменьшилась необходимость в использовании антибактериальных препаратов, а также количество дней, пропущенных в детском учреждении по болезни1. В 2010 г. было проведено другое рандоминизированное двойное плацебоконтролируемое исследование, в котором приняли участие 742 ребенка, находящихся в стационаре. Оно показало снижение риска внутрибольничных инфекций у детей, получавших ежедневно Lactobacillus rhamnosus в 100 мл молочнокислого продукта2. В исследовании, которое проводилось S. Rerksuppaphol и соавторами в 2012 г., приняли участие 80 детей в возрасте от 8 до 13 лет. Группа, которая получала ежедневно Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium bifidum в течение трех месяцев, показала значительное снижение заболеваемости по сравнению с детьми,
получавшими плацебо3.

В настоящее время препараты-пробиотики с профилактической и лечебной целью применяются не только при расстройствах желудочно-кишечного тракта, но и при аллергических, респираторных, сердечнососудистых заболеваниях. Использование их в качестве БАД благотворно влияет на состояние здоровья и укрепляет иммунитет. Микроорганизмы, входящие в состав пробиотиков, не токсичны и не патогенны, они сохраняют жизнеспособность, при правильном хранении остаются эффективными при прохождении через желудочно-кишечный тракт человека.
Можно сказать, что специально разработанные пробиотические продукты являются функциональной едой, способствующей поддержанию микробиоценоза кишечника на должном уровне. Они помогают увеличивать популяцию полезных анаэробных бактерий и снижают число патогенных микробов. Происходит стимуляция иммунной защиты слизистой оболочки путем воздействия на желудочно-кишечную экосистему, а также неиммунных механизмов за счет соперничества с потенциальными патогенами.

_________________________
1Leyer G. J., Li S., Mubasher M. E., Reifer C., Ouwehand A. C. Probiotic effects on cold and influenza-like symptom incidence and duration in children. Pediatrics. 2009 Aug; 124 (2): e172—9. doi: 10.1542/peds.2008—2666. Epub 2009 Jul 27.
2Hojsak I., Abdovi S., Szajewska H., Milosevi M., Krznari Z., Kolacek S. Lactobacillus GG in the prevention of nosocomial gastrointestinal and respiratory tract infections. Pediatrics. 2010 May; 125 (5): e1171—7. doi: 10.1542/peds.2009—2568. 3Rerksuppaphol S., Rerksuppaphol L. Randomized controlled trial of probiotics to reduce common cold in schoolchildren. Pediatr Int. 2012 Oct; 54 (5): 682—7.

Пробиотики для иммунитета — Пробиотики Симбитер

Сегодня все знают о важности иммунитета. Ведь только полноценная иммунная система способна помочь организму эффективно противостоять болезням, надежно поддерживать постоянство внутренней среды организма и осуществлять здоровую коммуникацию между организмом и внешней средой. Но далеко не все представляют чрезвычайную сложность иммунной системы человека, которая рождается вместе с ребенком, формируется и созревает параллельно с развитием организма. И от успешности этого процесса зависит здоровье каждого индивидуума, как в детстве, так и во взрослом возрасте.

Иммунная система состоит из ряда органов (селезенка, лимфоузлы, тимус, костный мозг), десятков типов клеток, обладающих несколькими сотнями специфических рецепторов, четко регистрируемых малейшие изменения в организме и запускаемых в ответ на эти изменения огромный каскад иммунных реакций. Иммунная система прошла вместе с человеком длительную эволюцию и функционирует в тесной взаимосвязи со всеми другими органами и системами человеческого тела. Поэтому бесконтрольное применение различных иммуностимулирующих препаратов очень опасно, поскольку любое искусственное воздействие на иммунную систему с целью ее активации может принести намного больше вреда, чем пользы. Вместе с тем, иммунная система подвержена влиянию разнообразных повреждающих факторов и требует поддержки. Несбалансированное питание, вредные привычки, интенсивный стресс могут ослаблять иммунную защиту и повышать подверженность инфекциям, значительно повышать риск развития онкологических, аутоиммунных, аллергических и других серьезных заболеваний. В связи с этим, поддержание на нужном уровне защитных механизмов человека играет огромную роль для повышения устойчивости к болезням.

Давно известно, что развитие иммунной системы человека идет параллельно с заселением кишечника ребенка симбиотической микрофлорой и формированием в его организме специфического микробного органа – микробиома. Более того, микробиом является важной составляющей иммунной системы, регулятором ее формирования, созревания и активности. Подтверждением этому является тот факт, что около 70% иммунных клеток человека сосредоточено в желудочно-кишечном тракте, являющимся основным местом поселения симбиотических микробов.

Поэтому одним из наиболее эффективных и безопасных способов поддержания или улучшения функций иммунной системы является оздоровление симбиотической микрофлоры человека.

Кроме поддержания в тонусе иммунитета, наши микробные симбионты обеспечивают организм витаминами, минералами и другими ценными соединениями, помогают переваривать пищу, не пропускают внутрь организма токсины и болезнетворные микробы, улучшают деятельность эндокринной и нервной систем.

Ученые доказали, что полезные бактерии, поселяясь на слизистых оболочках пищеварительного тракта и других полостных органов, создают биопленку (слой бактерий, тесно связанных друг с другом и клетками слизистых), которая, покрывая слизистые оболочки, обеспечивает устойчивую защиту от патогенных микробов и вредных соединений. Биопленка является важным участником иммунной, кроветворной, витаминообразующей, всасывающей, ферментативной, гормональной, нервной деятельности человеческого организма.

Воздействие окружающей среды, постоянные стрессы, последствия неправильного питания, лечение антибиотиками и другими сильно действующими медикаментами оказывают пагубное воздействие на микробиом, а, следовательно, и на иммунитет.

Для поддержания защитных сил организма, предупреждения нарушений функций микробной и иммунной систем, необходимо 2-3 раза в год проводить профилактические курсы приема средств оздоровления микробиома.

Многие клинические исследования показали благоприятное воздействие на иммунитет мультипробиотиков серии «Симбитер®» http://shop.symbiter.ua/probiotics/. В составе мультипробиотиков этой группы содержится до 1012/см3 живых активных бактерий широкого видового спектра, обладающих ценными свойствами, благодаря которым эффективно восстанавливается биопленка на слизистых оболочках, а вместе с ней и иммунные функции организма. Эффективность пробиотического действия значительно усиливается при проведении перед применением мультипробиотиков курса оздоровления пищеварительного тракта энтеросорбентом «Симбиогель®» http://shop.symbiter.ua/sorbents/. Это уникальный сорбент, который не только эффективно санирует ротовую полость и желудочно-кишечный тракт, но и обладает способностью укреплять биопленку и стимулировать полезные бактерии. Мультипробиотики «Симбитер® форте» представляют собой новую генерацию оздоровительных средств, в которых содержится уникальный комплекс живых активных пробиотических бактерий, мягко действующий энтеросорбент и биологически ценные соединения природного происхождения. Данный комплекс представляет собой эффективный природный иммуномодулятор, активно восстанавливающий функции микробиома и иммунной системы в целом.

Уникальный комплекс мультипробиотиков «Симбитер®» и энтеросорбентов «Симбиогель®» формирует стойкий иммунитет против вирусов, патогенных бактерий, грибов и паразитов, устраняет нарушения в кишечнике и на слизистых оболочках других органов, предупреждает аллергические реакции. Для эффективного восстановления микробиома эти средства можно применять на все слизистые системы организма, как взрослого, так и ребенка – принимать внутрь, вводить в прямую кишку с помощью клизмы или ректальной трубки, использовать вагинально с помощью тампонов или спринцевания, закапывать в нос и использовать местно на поврежденные участки кожи.

Достоинством этого комплекса средств пробиотического воздействия, которые оказывают позитивное действие как на организм в целом, так на отдельные органы и системы, является безопасность для организма, полное отсутствие побочных явлений и привыкания при длительном употреблении, оздоровление без применения сильнодействующих лекарственных средств. Его использование очень полезно в целях повышения иммунитета при беременности, родах и в послеродовой период.

Высокое качество мультипробиотиков «Симбитер®» отмечено дипломом лауреата общенационального конкурса «Высшая проба», дипломом Всеукраинского конкурса «Лучший отечественный товар», мультипробиотики также отмечены Международной Ассоциацией «Помощь семьям Чернобыля» – Знаком Благотворительности и дипломом Всеукраинского конкурса «За качество и технологические достижения».
Таким образом, оздоровление симбиотической микрофлоры с помощью современных оздоровительных средств с доказанной эффективностью поможет повысить естественные защитные функции организма без прямого вмешательства в сложнейший и очень хрупкий комплекс взаимосвязанных иммунных реакций.

Бифидумбактерин форте® – лекарственный препарат для укрепления иммунитета и профилактики ОРВИ

От чего зависит иммунитет?

Иммунитет – это способность организма защищаться от инфекций. Ослабление иммунитета может быть вызвано множеством негативных факторов. В их число входят:

  • неблагоприятная экологическая ситуация;
  • несбалансированное питание;
  • стрессы;
  • хронические заболевания и определенные состояния организма человека;
  • усталость.


Сбой работы иммунной системы вызывает целый клубок взаимосвязанных друг с другом проблем. Например, при слабом иммунитете человек легко заболевает. Болезнь также снижает иммунитет, и тем самым замедляется процесс выздоровления. Пациент с ослабленным иммунитетом при первом же столкновении с инфекцией имеет высокие шансы заболеть снова. 

Баланс микрофлоры кишечника – залог крепкого иммунитета

В число мероприятий, направленных на укрепление иммунитета, обязательно должно входить поддержание сбалансированной микрофлоры кишечника. Сейчас достоверно известно, что главными представителями микрофлоры кишечника являются бифидобактерии. Именно они первыми появляются у новорожденного ребенка и отвечают за формирование иммунитета. При дисбактериозе – значительном снижении количества бифидобактерий – защита организма ослабевает. Поэтому для быстрого восстановления полезной микрофлоры кишечника необходим прием препаратов-пробиотиков. Отечественный Бифидумбактерин форте® — сорбированный пробиотик, который способен в короткие сроки восстановить микрофлору кишечника, улучшить пищеварение, повысить иммунитет и нормализовать обмен веществ.


Полезные сорбированные и выделенные от человека бифидобактерии, входящие в состав Бифидумбактерина форте®, активно защищают организм от инфекций извне и «держат в узде» уже имеющиеся потенциально патогенные микробы.

Сорбированные пробиотики – инновационные лекарственные препараты

Новые знания о микробиоте человека, увеличение факторов, нарушающих её состав, совершенствование технологии производства привели в свое время к созданию уникальной линейки сорбированных пробиотиков, которые действуют быстро и с выраженным лечебным эффектом.

В сорбированных пробиотиках выделенные от человека бифидобактерии представлены не одиночными клетками, а собраны на специально подобранном носителе в микроколонии бифидобактерий (от 20 клеток), благодаря чему бифидобактерии сохраняют свою жизнеспособность при прохождении через кислую среду желудка, достигают стенок кишечника и получают преимущества для размножения. Такие микроколонии прикрепляются к слизистой кишечника и активно взаимодействуют с ним, что ускоряет нормализацию количественного и качественного состава микрофлоры.


Сравнение несорбированных и сорбированных пробиотиков

Благодаря уникальной технологии сорбирования решена очень важная проблема – защита очень чувствительных выделенных от человека бифидобактерий от воздействия негативных факторов желудочно-кишечного тракта. Также эта технология обеспечивает высокую скорость действия препарата и возможность применения всеми возрастными категориями без каких-либо отрицательных последствий для организма.

Применение сорбированного пробиотика на основе выделенных от человека бифидобактерий Бифидумбактеринфорте® усиливает иммунную защиту организма, восстанавливает микрофлору кишечника после приема антибиотиков, а также является профилактикой простудных заболеваний, что подтверждают многочисленные научные работы известных российских врачей-ученых: Феклисовой Л. В., Мескиной Е. Р., Целипановой Е. Е.2,3 и других.

Пробиотики и иммунное здоровье

Curr Opin Gastroenterol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2014 2 мая.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC4006993

NIHMSID: NIHMS441845

Fang Yan

a Департамент педиатрии, Медицинский факультет Университета Вандербилтш, Теннеси

Д. Б. Polk

b Департамент педиатрии, Университет Южной Калифорнии, Калифорния, США

c Кафедра биохимии и молекулярной биологии, Университет Южной Калифорнии, Калифорния, США

d Исследовательский институт Сабана, Детская больница Лос-Анджелеса, Лос-Анджелес, Калифорния, США

a Кафедра педиатрии, Медицинский факультет Университета Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси

b Департамент педиатрии, Университет Южной Калифорнии, Калифорния, США

c Кафедра биохимии и молекулярной биологии, Университет Южной Калифорнии, Калифорния, США

d Исследовательский институт Сабана, Детская больница Лос-Анджелеса, Лос-Анджелес, Калифорния, США

Переписка Д.Б. Полк, доктор медицины, кафедра педиатрии, Университет Южной Калифорнии, Детская больница Лос-Анджелеса, 4650 Sunset Boulevard, MS # 126, Лос-Анджелес, Калифорния

, США Тел .: +1 323 361 2278; факс: +1 323 361 3719; ude.csu.alhc@klopbd См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Реферат

Цель обзора

Благоприятное действие пробиотиков продемонстрировано при многих заболеваниях. Одним из основных механизмов действия пробиотиков является регуляция иммунного ответа хозяина.В этом обзоре освещаются результаты недавних научных исследований, которые продвигают наше понимание пробиотической регуляции иммунного ответа хозяина с потенциальным применением для профилактики и лечения заболеваний.

Недавние открытия

Геномные и протеомные исследования пробиотиков выявили несколько генов и специфических соединений, полученных из пробиотиков, которые опосредуют иммунорегуляторные эффекты. Исследования, касающиеся биологических последствий пробиотиков для иммунитета хозяина, показали, что они регулируют функции системных иммунных клеток и иммунных клеток слизистых оболочек и эпителиальных клеток кишечника.Таким образом, пробиотики продемонстрировали терапевтический потенциал для лечения заболеваний, включая несколько заболеваний, связанных с иммунным ответом, таких как аллергия, экзема, вирусная инфекция и усиление реакции на вакцинацию.

Резюме

Пробиотики могут предоставить новые подходы как к профилактике, так и к лечению. Однако результаты клинических исследований по применению пробиотиков являются предварительными и требуют дальнейшего подтверждения.

Ключевые слова: аллергия, иммунный ответ, кишечный эпителий, микробиота, пробиотики

Введение

Иммунный ответ инициируется врожденным иммунитетом после воздействия инородных веществ или повреждения тканей.Врожденный иммунитет играет защитную роль в гомеостазе хозяина отчасти за счет примирования адаптивных иммунных ответов против стойких повреждений и индукции воспаления. Однако несбалансированный иммунный ответ приводит к серьезному воспалению и неконтролируемому повреждению тканей и заболеванию. Чувствительность кишечной микробиоты иммунной системой слизистой оболочки хозяина играет важную роль в поддержании гомеостаза кишечника и индукции системных защитных реакций. Таким образом, манипуляции с кишечной микробиотой являются потенциальным альтернативным подходом для поддержания здоровья и предотвращения и / или лечения заболеваний.Пробиотики были определены как «живые микроорганизмы, которые при употреблении в достаточном количестве с пищей приносят пользу здоровью хозяина». Lactobacillus, Bifidobacterium и Saccharomyces — три широко изученных и широко используемых пробиотика у людей и животных.

Выявлено несколько положительных эффектов пробиотиков на защитную систему слизистой оболочки кишечника хозяина. К ним относятся блокирование патогенных бактериальных эффектов за счет производства бактерицидных веществ и конкуренции с патогенами и токсинами за прилипание к кишечному эпителию.Для гомеостаза эпителия кишечника пробиотики способствуют выживанию эпителиальных клеток кишечника, усиливают барьерную функцию и стимулируют защитные реакции эпителиальных клеток кишечника. Что наиболее важно, модуляция иммунной системы — один из наиболее вероятных механизмов, лежащих в основе благотворного воздействия пробиотиков на здоровье человека. Было обнаружено, что пробиотики усиливают врожденный иммунитет и модулируют воспаление, вызванное патогенами, посредством сигнальных путей, регулируемых толл-подобными рецепторами [1].

Целью этого обзора является рассмотрение самых последних результатов, касающихся пробиотической регуляции иммунного здоровья (опубликовано после января 2010 г.). Выделены клинические применения и механизмы действия, которые включают пробиотические гены и производные от пробиотиков факторы, участвующие в регуляции иммунитета хозяина, молекулярные мишени пробиотического действия, ответственные за иммунные ответы хозяина, а также роли и механизмы пробиотиков в вакцинации, профилактике и лечении. болезней, таких как аллергия, экзема и вирусные инфекции.

Пробиотические гены, участвующие в регуляции иммунных ответов хозяина.

Метагеномный анализ расширил наши представления о пробиотических генах, которые участвуют в регуляции иммунных ответов хозяина. Сорок два штамма Lactobacillus plantarum , выделенных из различных источников окружающей среды и человека, были оценены на предмет их способности стимулировать интерлейкин 10 (ИЛ-10) и ИЛ-12, продуцируемые мононуклеарными клетками периферической крови. Путем сравнения штамм-специфических цитокиновых ответов и сравнительных профилей гибридизации генома, полученных с использованием L.plantarum WCFS1 ДНК-микрочипов были идентифицированы шесть генов-кандидатов с иммуномодулирующими способностями. Эти гены участвуют в кодировании системы N -ацетил-глюкозамин / галактозамин-фосфотрансфераза, кворум-сенсорной системы LamBDCA, компонентов биосинтеза бактериоцина и пути транспорта. Делеция этих генов в L. plantarum WCFS1 приводила к отмене способности стимулировать продукцию цитокинов [2]. Кроме того, те же бактерии и методы были применены для изучения локусов генов, которые регулируют продукцию IL-10 и IL-12 дендритными клетками.Было идентифицировано несколько генов, отличных от тех, которые участвуют в регуляции продукции цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови, которые включают шесть генов, участвующих в продукции или секреции бактериоцина, один кодирует гидролазу желчных солей, а другой кодирует регулятор транскрипции [3 •]. Таким образом, эти результаты предполагают, что регуляция ответов различными иммунными клетками также является специфичной для пробиотического гена.

Функциональный геномный анализ был выполнен на трех очень близких штаммах Escherichia coli , штаммах 83972 и Nissle 1917, которые являются пробиотическими штаммами мочевыводящего и фекального происхождения, соответственно, и штаммом CFT073, уропатогеном.Транскриптомное профилирование показало, что активные геномные профили этих трех штаммов тесно связаны. Это исследование также показало, что E. coli Nissle 1917 росли в моче и образовывали биопленку, для которой требовалось три гена: yhaK, yhcN и ybiJ [4]. Эти данные указывают на то, что аналогичные функциональные профили генов присутствуют как в пробиотиках, так и в патогенах. Будет важно понять, как эти бактерии со сходной транскрипцией функционируют совершенно по-разному в клеточных или других контекстно-зависимых способах.

Было также показано, что факторы хозяина влияют на регуляцию транскрипции пробиотических генов. Гены, связанные со стрессом и адгезией в Lactobacillus acidophilus NCFM, были изучены на модели желудочно-кишечного тракта in vitro. Экспрессия генов, кодирующих связанные со стрессом белки, GroEL, DnaK и ClpP, повышалась в L. acidophilus NCFM, предварительно инкубированных с подкисленным молоком во время желудочного переваривания, и снижалась при последующем дуоденальном переваривании.В то время как на гены, кодирующие муцин-связывающие и фибронектин-связывающие белки, не влияла слюна или желудочный сок, они были значительно увеличены во время инкубации в дуоденальном соке и желчи. Эти результаты представляют собой элегантные примеры сложности и функциональности пробиотиков при прохождении через желудочно-кишечный тракт [5].

Пробиотические компоненты, которые регулируют иммунные ответы у хозяина.

Для определения эффекторов пробиотического действия недавно были изучены активные компоненты пробиотиков.Двумерный гель в сочетании с матричной лазерной десорбционной ионизацией времяпролетным масс-спектрометрическим анализом Bifidobacterium animalis subsp. lactis секретируемых белков BB-12 выявило 74 различных белка. Предполагается, что 31 белок будет выполнять свою физиологическую роль вне клетки или на ее поверхности, включая белки, связывающие растворенные вещества, олигосахариды, аминокислоты и марганец, а также белки, метаболизирующие клеточную стенку. Восемнадцать белков опосредуют взаимодействие с эпителиальными клетками человека-хозяина или белками внеклеточного матрикса.Возможные функции включают связывание плазминогена, образование фимбрий, адгезию к коллагену, прикрепление к муцину и клеткам кишечника, а также индукцию иммуномодулирующих ответов. Эти данные предполагают роль бактериальных белков в колонизации желудочно-кишечного тракта, адгезии к тканям хозяина или иммуномодуляции иммунной системы хозяина [6 •].

Недавно было показано, что растворимый белок p40, производный Lactobacillus rhamnosus GG , предотвращает и лечит индуцированное декстрансульфатом натрия повреждение кишечника и острый колит и колит, вызванный оксазолоном.Обработка p40 уменьшала апоптоз кишечного эпителия и нарушение барьерной функции эпителия толстой кишки зависимым от рецептора эпидермального фактора роста образом на мышиных моделях колита. Кроме того, p40 снижал продукцию фактора некроза опухоли (TNF), IL-6, хемоаттрактанта кератиноцитов и интерферона (IFN) -γ, но не экспрессию IL-1β, IL-10 или IL-17 у мышей, получавших декстрансульфат натрия. он также не повлиял на выработку IL-13 у мышей, получавших оксазолон. Эти данные подтверждают, что p40 играет роль в регуляции врожденного иммунитета и иммунного ответа Th2 [7].В другом отчете было показано, что два активных соединения, продуцируемые Lactobacillus reuteri RC-14, циклические дипептиды цикло (L-Tyr-LPro) и цикло (L-Phe-L-Pro), ингибируют кворум-чувствительную систему стафилококков. и снизить экспрессию токсина-1 синдрома токсического шока в Staphylococcus aureus MN8, патогене при синдроме токсического менструального шока [8]. Таким образом, указанные соединения, полученные из пробиотиков, могут быть кандидатами для клинического применения в профилактике и лечении заболеваний.

Модификация бактериального генома была показана как способ облегчения регуляторных эффектов пробиотиков. L. acidophilus NCFM с делецией гена фосфоглицеринтрансферазы, который опосредует биосинтез липотейхоевой кислоты, подавляет IL-12 и TNF, но увеличивает продукцию IL-10 в дендритных клетках и контролирует костимулирующие функции дендритных клеток, что приводит к их неспособность индуцировать активацию Т-клеток CD4 + . Кроме того, лечение мышей этими мутантными бактериями значительно уменьшало колит, индуцированный Т-клетками декстрансульфата натрия и CD4 + CD45RB high .Повышенная регуляция IL-10 и CD4 + FoxP3 + Т-регуляторных клеток этими мутантными бактериями коррелировала со снижением воспаления слизистой оболочки [9]. Таким образом, дальнейшее понимание взаимосвязи структура-функциональность пробиотиков с клетками кишечника усилит целевые эффекты пробиотиков.

Иммунные ответы хозяина, регулируемые пробиотиками

Пробиотики играют роль в определении и поддержании тонкого баланса между необходимыми и избыточными защитными механизмами, включая врожденные и адаптивные иммунные ответы.Точки взаимодействия с иммунной регуляцией пробиотиков включают прямое взаимодействие бактерий с эпителиальными клетками кишечника или последующую интернализацию М-клетками через взаимодействие с дендритными клетками и фолликул-ассоциированными эпителиальными клетками, инициируя ответы, опосредованные макрофагами и Т- и В-лимфоцитами. Регуляция экспрессии генов и сигнальные пути в клетках-хозяевах являются двумя основными механизмами, лежащими в основе действия пробиотиков, ведущих к иммуномодуляции.

Гены хозяина

Генетическая изменчивость хозяина способствует разнообразию реакции на идентичные стимулы, и это также проявляется в пробиотических эффектах.Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено на здоровых добровольцах для определения реакции слизистой оболочки на L. acidophilus Lafti L10, Lactobacillus casei CRL-431 и L. rhamnosus GG. Транскриптомы сгруппированы для каждого человека, а не для каждого вмешательства, что позволяет предположить, что индивидуальные различия в экспрессии генов были самым большим определяющим фактором различий между транскриптомами. Кроме того, эти три пробиотических бактерии индуцировали дифференциальные генно-регуляторные сети и пути в проксимальной слизистой оболочке тонкой кишки человека. L. acidophilus регулирует гены, опосредующие иммунный ответ, гормональную регуляцию роста и развития тканей и ионный гомеостаз. Например, L. acidophilus модулировала регуляцию транскрипции сигнального пути IL-23, связанного с воспалительным заболеванием кишечника слизистой оболочки. Заживление ран, ответ на IFN и ионный гомеостаз были связаны с L. rhamnosus . Основные измененные транскрипционные сети и пути, регулируемые L. rhamnosus , связаны с клеточным ростом, пролиферацией и развитием, с основными ролями в JUN, JAK2 и STAT4 и IGF1.Ответы слизистой оболочки на L. casei включали пролиферацию, баланс Th2-Th3 и гормональную регуляцию артериального давления. L. casei способствовал сдвигу баланса Th2 / Th3 к типу Th3 и / или типу Th27 с активацией IL-17D и IL-21, которые усиливают развитие естественных клеток-киллеров. Таким образом, этот всесторонний анализ показал, что пробиотическая регуляция иммунитета слизистых оболочек на уровнях экспрессии генов у людей зависит как от генетики хозяина, так и от штамма [10].

Другое исследование, показывающее анализ микроматрицы всего генома, показало, что L. acidophilus NCFM активировали гены, связанные с вирусной защитой в дендритных клетках костного мозга мышей, включая IFN-β, IL-12 и IL-10. Кроме того, L. acidophilus NCFM-триггерная экспрессия генов вирусной защиты в дендритных клетках зависела от TLR-2 [11]. Эти эффекты не наблюдались для Bifidobacterium bifidum Z9 и E. coli Nissle 1917.

Saccharomyces cerevisiae , штамм CNCM I-3856, некомменсальные и непатогенные дрожжи, используемые в качестве пробиотиков при желудочно-кишечных заболеваниях. экспрессия воспалительных генов в эпителиальных клетках кишечника свиней IPEC-1.Жизнеспособный S. cerevisiae ингибировал энтеротоксигенную экспрессию провоспалительных цитокинов и хемокинов E. coli (ETEC) как на уровне транскрипции, так и на уровне экспрессии белков, включая IL-6, IL-8, CCL20, CXCL2 и CXCL10. Это ингибирование было связано с уменьшением фосфорилирования ERK1 / 2 и p38 MAPK, агглютинацией ETEC и повышением уровня мРНК противовоспалительного ядерного рецептора PPAR-γ. Однако S. cerevisiae не смог поддерживать целостность барьера в монослое, подвергающемся воздействию ЕТЕС, что позволяет предположить, что эти дрожжи не подавляют напрямую активность энтеротоксина ЕТЕС [12].

Иммунные клетки

Пробиотики регулируют врожденные и адаптивные иммунные ответы хозяина, модулируя функции дендритных клеток, макрофагов и Т- и В-лимфоцитов [1,13]. Один из механизмов регулирования иммуномодулирующих функций пробиотиками — активация толл-подобных рецепторов.

Недавнее исследование продемонстрировало, как пробиотики активируют врожденный иммунитет, чтобы запустить адаптивные иммунные ответы. Смесь пробиотиков, состоящая из L. acidophilus, L.casei, L. reuteri, B. bifidium и Streptococcus thermophilus стимулировали регуляторные дендритные клетки, которые экспрессируют высокие уровни IL-10, TGF-β, COX-2 и индоламин-2,3-диоксигеназы, что, в свою очередь, способствовало развитию генерация CD4 + Foxp3 + регуляторных Т-клеток (Tregs) из популяции CD4 + CD25 и увеличивала супрессорную активность природных CD4 + CD25 + Treg. Кроме того, эта смесь пробиотиков индуцировала гипореактивность как Т-клеток, так и В-клеток и подавляла регуляцию цитокинов Т-хелперов (Th) 1, Th3 и Th27, не вызывая апоптоза.Исследования in vivo показали, что эта смесь подавляла вызванное 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой воспаление кишечника, которое было связано с обогащением Treg CD4 + Foxp3 + в воспаленных областях. Таким образом, пробиотики, которые усиливают генерацию регуляторных дендритных клеток, индуцирующих Treg, представляют собой потенциальный терапевтический подход к воспалительным расстройствам [14]. Другое исследование воздействия пробиотиков на дедритные клетки показало, что более высокие лечебные «дозы» л.rhamnosus Lcr35 (множественность инфекции, MOI 100 по сравнению с MOI 0,01), вызывал крупномасштабное изменение экспрессии генов, в основном включающее иммунные ответы в незрелых дендритных клетках, полученных из моноцитов человека, и индуцировал сильное дозозависимое увеличение продукции цитокинов про-Th2 / Th27, таких как TNF, IL-1β, IL-12p70, IL-12p40 и IL-23, но только небольшое увеличение IL-10. L. rhamnosus Lcr35 также стимулировал дозозависимое созревание фенотипа мембраны дендритных клеток с повышенной регуляцией мембранной экспрессии CD86, CD83, HLA-DR и TLR4 и понижающей регуляцией DC-SIGN, MR и CD14. .Таким образом, L. rhamnosus Lcr35 индуцирует дозозависимую иммуномодуляцию дендритных клеток человека, приводящую к полуматурации этих клеток и сильному провоспалительному эффекту [15].

Индукция Treg Foxp3 + с помощью Bifidobacterium breve Ah2205, B. longum Ah2206 и Lactobacillus salivarius Ah202 Было показано, что in vivo является штамм-специфичным и индукция Foxp 900 + с защитой от респираторной аллергии на овальбумин и диетической аллергии на токсины овальбумина и холеры. B. longum Ah2206 увеличивал количество Treg Foxp3 у младенцев, взрослых и стерильных животных и защищал от воспаления дыхательных путей в этих двух моделях аллергии. Однако B. breve Ah2205 индуцировало экспансию Tregs Foxp3 + только у новорожденных мышей, тогда как ни L. salivarius Ah202, ни B. breve Ah2205 не изменяли количество Treg и не обеспечивали защиту в любой из моделей животных [16] . Интересно, что в другом отчете было обнаружено, что L.Обработка acidophilus NCFM и L. salivarius Ls-33 полностью защищала от колита у мышей SCID с низким количеством Treg в дополнение к вызывающим заболевание Т-клеткам. Паттерны экспрессии генов в образцах прямой кишки защищенных мышей, которые получали любой из пробиотиков, показали большее сходство с наивными мышами SCID, чем паттерны контрольной группы. Таким образом, один из механизмов действия пробиотиков, по-видимому, заключается в косвенном эффекте, вызывающем благоприятную для Tregs среду, а не в прямом воздействии на Treg [17].

Клетки эпителия кишечника

Хорошо известно, что эпителий кишечника образует физиологический барьер против патогенных микробов и вредных веществ, присутствующих в просвете кишечника. Фактически, этот монослой является неотъемлемой частью различения патогенов и комменсальных бактерий и активно участвует в иммунных ответах в кишечном тракте. Недавно был проведен обзор клеточных реакций кишечного эпителия, регулируемых пробиотиками [1,13], включая восстановление поврежденного эпителиального барьера, выработку антибактериальных веществ и клеточно-защитных белков, блокаду цитокин-индуцированного апоптоза кишечных эпителиальных клеток и регулирование иммунной функции кишечного эпителия, например, производство цитокинов.Многие из этих ответов являются результатом пробиотической стимуляции специфических внутриклеточных сигнальных путей в эпителиальных клетках.

Регуляция иммунологической функции кишечного эпителия пробиотиком Lactobacillus johnsonii N6.2 была показана с использованием монослоев человеческих клеток Caco-2. Уровни экспрессии TLR7 и TLR9 были увеличены с помощью L. johnsonii N6.2, за которым последовали повышенные уровни IFN типа 1 и регуляторов IFN Stat1 и IRF7, что указывает на то, что эта пробиотическая бактерия стимулирует TLR9 на апикальной поверхности эпителиальных клеток кишечника, приводя к более высокая степень иммунологической активности эпителия [18].Эти данные свидетельствуют о том, что регулирование врожденного иммунитета в эпителиальных клетках кишечника пробиотиками может служить механизмом профилактики и лечения заболеваний.

Взаимодействие между кишечными бактериями и эпителием хозяина приводит к множеству последствий. Неспецифический секреторный IgA (SIgA) усиливал адгезию пробиотиков к монослою клеток Caco-2. Lactobacillus или Bifidobacterium по отдельности или в комплексе с SIgA усиливают трансэпителиальное электрическое сопротивление, явление, сочетающееся с повышенным фосфорилированием белков плотных контактов zonula occludens-1 и окклюдина.Напротив, ассоциация с SIgA приводила как к повышенному уровню ядерной транслокации NF-κB, так и к продукции эпителиального полимерного рецептора Ig по сравнению с одними бактериями. Более того, продукция лимфопоэтина стромы тимуса увеличивалась при воздействии бактерий и дополнительно усиливалась комплексами на основе SIgA, тогда как уровень медиаторов провоспалительных эпителиальных клеток оставался неизменным. Интересно, что SIgA-опосредованное усиление чувствительности клеток Caco-2 к двум протестированным пробиотикам связано с Fab-независимым взаимодействием с бактериями.Эти данные добавляют к множеству функций SIgA и подчеркивают новую роль антитела во взаимодействии с кишечными бактериями [19].

Пробиотики для профилактики и лечения иммунных заболеваний

Результаты научно-обоснованного анализа исследований на людях и животных моделей предполагают, что пробиотики обладают потенциалом клинической эффективности при кишечных заболеваниях, включая инфекционную диарею, диарею, вызванную антибиотиками, атопические заболевания, некротический энтероколит, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника и внекишечные заболевания, например аллергия.

Вакцинация

Усиление эффекта вакцинации пробиотиками стало преимуществом пробиотиков. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование показало, что лечение LGG в течение 28 дней после введения живой ослабленной противогриппозной вакцины увеличивало степень защиты от вируса, при этом у участников не сообщалось о побочных эффектах. Таким образом, LGG демонстрирует потенциал в качестве важного адъюванта для повышения иммуногенности противогриппозной вакцины [20]. L. acidophilus использовался в качестве живого носителя для пероральной иммунизации против вируса куриной анемии.AcmA-связывающие домены Lactococcus lactis использовали для отображения белка VP1 вируса анемии цыплят (CAV) на L. acidophilus. L. acidophilus , несущие белок CAV VP1, использовали для иммунизации цыплят, свободных от конкретных патогенов, пероральным путем. Вакцинированные группы показали умеренный уровень нейтрализующих антител к CAV в сыворотке, VP1-специфический пролиферативный ответ в спленоцитах и ​​повышенные уровни цитокинов Th2, таких как IL-2, IL-12 и IFN-γ. Эти исследования предполагают захватывающую возможность того, что пробиотики можно модифицировать для доставки вакцин [21].

Аллергия и экзема

Было проведено множество исследований для оценки влияния пробиотиков на профилактику и лечение аллергии. Результаты, полученные на животных и людях, показали многообещающие пробиотики в профилактике и лечении аллергии. Однако неоднократно сообщалось о противоречивых результатах. Неоднородность дизайна исследования, включая дозировку пробиотического штамма, время введения и генетический фон хозяина, может способствовать получению противоречивых результатов [22].

Недавние исследования показали, что пероральное введение VSL # 3 сенсибилизированным к тропомиозину креветкам мышам значительно снижает количество симптомов и высвобождение гистамина с фекалиями после провокации аллергеном, что было связано с понижающей регуляцией IL-4, IL-5 и IL-1. 13, и повышающая регуляция IL-10, TGF-β и IFN-γ в тощей кишке. Исследования in vitro на клетках селезенки мышей показывают, что препарат VSL # 3 обладает способностью сдвигать поляризованный ответ Th3 на профиль регуляторного типа Th2 / T [23].При использовании мышиной модели полисенсибилизации к аллергенам пыльцы березы и травы нанесение на слизистые оболочки B. longum NCC 3001 и Lactobacillus paracasei NCC 2461 во время сенсибилизации и заражения привело к значительному подавлению воспаления дыхательных путей и снижению уровня специфичности аллергенов. иммунные ответы. Напротив, у мышей, получавших пробиотики перед сенсибилизацией и контрольным заражением, только B. longum проявляли защитные эффекты. Эти данные свидетельствуют о том, что и конкретный пробиотик, и время применения имеют решающее значение для индукции толерантности [24].

В рандомизированном контролируемом исследовании 250 беременных женщин, вынашивающих младенцев с высоким риском аллергических заболеваний, LGG не смогла снизить риск экземы или каких-либо изменений иммунных маркеров пуповинной крови, но была связана со снижением уровней растворимых в грудном молоке CD14 и IgA. . Таким образом, это исследование показало, что пренатального лечения LGG было недостаточно для предотвращения экземы у младенцев. Если пробиотики эффективны для предотвращения экземы, тогда может потребоваться послеродовой компонент лечения или, возможно, альтернативный пробиотический штамм [25].

Вирусная инфекция

Защита от вирусной инфекции также доказана как преимущество действия пробиотиков. Интраназальная инокуляция мышей дикого типа живыми или инактивированными нагреванием L. plantarum или L. reuteri полностью защищала от вирулентного патогена грызунов, летальной инфекции вируса пневмонии и приводила к уменьшению рекрутирования гранулоцитов и экспрессии множественных провоспалительных цитокинов и уменьшению восстановление вирусов. Интересно, что эти два пробиотика также привели к пролонгированному выживанию и защите от летальных последствий заражения вирусом пневмонии мышей у мышей с удаленным геном MyD88, что позволяет предположить, что эти защитные механизмы могут быть TLR-независимыми [26].Кроме того, рандомизированное параллельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что потребление L. plantarum HEAL 9 и L. paracasei 8700: 2 в течение 12-недельного периода может снизить риск заражения простудой. у здоровых людей. Например, снизилась частота возникновения одного или нескольких эпизодов простуды, количество дней с симптомами простуды и глоточными симптомами [27].

Заключение

Текущие данные показывают многообещающие перспективы дальнейшего развития преимуществ для здоровья и эффективности пробиотиков и факторов, полученных из пробиотиков, на регуляцию гомеостаза хозяина, включая иммунное здоровье.Однако по мере того, как исследования пробиотиков переходят на следующий этап, возник ряд вопросов, на которые необходимо ответить, чтобы выяснить механизмы действия пробиотиков и лучше применять пробиотики в клинических целях. Например, какие факторы хозяина необходимо учитывать при планировании исследований и оценке результатов? Кроме того, определение биомаркеров для оценки терапии, включая пробиотики у хозяев, является актуальной темой для трансляционных и клинических исследований. Как показали исследования на людях, характеры экспрессии генов варьируются от человека к человеку при введении пробиотиков [10].Учитывая потенциальную потребность в персонализированной медицине, будущие группы для клинических исследований могут быть отобраны или охарактеризованы на основе их исходной индивидуальной микрофлоры и их индивидуальных генетических реакций на введение пробиотиков. Таким образом, добавляется интригующее и неожиданное измерение применению пробиотиков в профилактике и лечении заболеваний человека.

Ключевые моменты

  • Регуляция иммунных ответов хозяина зависит от пробиотического гена, и функция пробиотических генов также зависит от микроокружения хозяина.

  • Факторы, полученные из пробиотиков, опосредуют действие пробиотиков в регуляции иммунных ответов хозяина.

  • Пробиотики обладают различными уровнями иммунорегуляторных эффектов в зависимости от хозяина, включая экспрессию генов, синтез белка, сигнальные пути в иммунных клетках и эпителиальных клетках кишечника.

Сноски

Конфликт интересов

Не заявлено.

Ссылки и рекомендуемая литература

Статьи, представляющие особый интерес, опубликованные в течение годового периода обзора, были выделены следующим образом:

• представляющие особый интерес

•• представляющие большой интерес

Дополнительные ссылки, относящиеся к этой теме, также могут быть в разделе «Современная мировая литература» этого выпуска (стр.588).

1. Вандерпул Ц., Ян Ф., Полк Д.Б. Механизмы действия пробиотиков: значение для терапевтического применения при воспалительных заболеваниях кишечника. Воспаление кишечника. 2008. 14: 1585–1596. [PubMed] [Google Scholar] 2. Ван Хемерт С., Мейеринк М., Моленаар Д. и др. Идентификация генов Lactobacillus plantarum , модулирующих цитокиновый ответ мононуклеарных клеток периферической крови человека. BMC Microbiol. 2010; 10: 293. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 3 •. Мейеринк М., ван Хемерт С., Таверн Н. и др.Идентификация генетических локусов в Lactobacillus plantarum , которые модулируют иммунный ответ дендритных клеток с использованием сравнительной гибридизации генома. PLoS One. 2010; 5: e10632. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это важное открытие пробиотических генов, участвующих в регуляции иммунных ответов хозяина. Хэнкок В., Вейборг Р.М., Клемм П. Функциональная геномика пробиотика Escherichia coli Nissle 1917 и 83972 и штамма UPEC CFT073: сравнение транскриптомов, роста и образования биопленок.Mol Genet Genomics. 2010. 284: 437–454. [PubMed] [Google Scholar] 5. Weiss G, Jespersen L. Транскрипционный анализ генов, связанных со стрессом и адгезией, в Lactobacillus acidophilus NCFM во время прохождения через модель желудочно-кишечного тракта in vitro. J Mol Microbiol Biotechnol. 2010. 18: 206–214. [PubMed] [Google Scholar] 6 •. Гилад О., Свенссон Б., Виборг А.Х. и др. Внеклеточный протеом Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 раскрывает белки, предположительно влияющие на пробиотические эффекты.Протеомика. 2011; 11: 2503–2514. [PubMed] [Google Scholar] В этом исследовании используется протеомный метод для выявления пробиотических белков, участвующих во взаимодействии микробов с хозяином7. Ян Ф., Цао Х., Обложка Т.Л. и др. Специфическая доставка в толстую кишку растворимого белка, полученного из пробиотиков, уменьшает воспаление кишечника у мышей посредством EGFR-зависимого механизма. J Clin Invest. 2011; 121: 2242–2253. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это исследование определяет новый белок, полученный из пробиотиков, для профилактики и лечения колита у мышей.8. Ли Дж, Ван В., Сюй С.Х. и др. Циклические дипептиды, продуцируемые Lactobacillus reuteri, подавляют агр-опосредованную экспрессию токсина-1 синдрома токсического шока в стафилококках. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108: 3360–3365. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9 •. Mohamadzadeh M, Pfeiler EA, Brown JB, et al. Регулирование индуцированного воспаления толстой кишки с помощью Lactobacillus acidophilus с дефицитом липотейхоевой кислоты. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108 (Приложение 1): 4623–4630. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это важный пример модификации микробного генома для усиления пробиотического действия.10 ••. Ван Баарлен П., Трост Ф., ван дер Меер С. и др. Ответ транскриптома слизистой оболочки человека in vivo на три лактобациллы указывает на то, как пробиотики могут модулировать клеточные пути человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108 (Приложение 1): 4562–4569. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это важный отчет по идентификации регулируемой пробиотиками экспрессии генов слизистой оболочки кишечника у здоровых людей. Weiss G, Rasmussen S, Zeuthen LH и др. Lactobacillus acidophilus индуцирует гены иммунной защиты вируса в дендритных клетках мышей по Toll-подобному рецептору-2-зависимому механизму.Иммунология. 2010. 131: 268–281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Занелло Дж., Берри М., Дюпон Дж. И др. Saccharomyces cerevisiae модулирует экспрессию иммунных генов и ингибирует опосредованные ETEC пути передачи сигналов ERK1 / 2 и p38 в эпителиальных клетках кишечника. PLoS One. 2011; 6: e18573. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14 ••. Квон Х. К., Ли К. Г., Со Дж. С. и др. Генерация регуляторных дендритных клеток и CD4 + Foxp3 + Т-клеток путем введения пробиотиков подавляет иммунные нарушения.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2010; 107: 2159–2164. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] В ходе этого исследования была получена смесь пробиотиков для регулирования дендритных клеток и Treg для подавления воспаления кишечника. Эврард Б., Кудейрас С., Досгилберт А. и др. Дозозависимая иммуномодуляция дендритных клеток человека пробиотиком Lactobacillus rhamnosus Lcr35. PLoS One. 2011; 6: e18735. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Лайонс А., О’Махони Д., О’Брайен Ф. и др. Специфическая для бактериального штамма индукция Т-регуляторных клеток Foxp3 + является защитной в моделях аллергии на мышах.Clin Exp Allergy. 2010; 40: 811–819. [PubMed] [Google Scholar] 17. Петерсен Э. Р., Клаессон М. Х., Шмидт Э. Г. и др. Потребление пробиотиков увеличивает эффект регуляторных Т-лимфоцитов при переносе колита. Воспаление кишечника. 2011 Epub опережает печать. [PubMed] [Google Scholar] 18. Kingma SD, Li N, Sun F и др. Lactobacillus johnsonii N6.2 стимулирует врожденный иммунный ответ через toll-подобный рецептор 9 в клетках Caco-2 и увеличивает количество клеток панета крипты кишечника у крыс, предрасположенных к диабету.J Nutr. 2011; 141: 1023–1028. [PubMed] [Google Scholar] 19. Матиас А., Дык М., Фавр Л. и др. Усиление реакции поляризованных кишечных клеток Caco-2 на пробиотики в комплексе с секреторным IgA. J Biol Chem. 2010; 285: 33906–33913. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20 ••. Дэвидсон Л.Е., Фиорино А.М., Снидман Д.Р., Хибберд П.Л. Lactobacillus GG в качестве иммунного адъюванта для живой аттенуированной противогриппозной вакцины у здоровых взрослых: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание. Eur J Clin Nutr.2011; 65: 501–507. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это испытание продемонстрировало Lactobacillus GG в качестве потенциального адъюванта для улучшения противогриппозной вакцины. Моейни Х., Рахим Р.А., Омар А.Р. и др. Lactobacillus acidophilus в качестве живого носителя для пероральной иммунизации против вируса анемии кур. Appl Microbiol Biotechnol. 2011; 90: 77–88. [PubMed] [Google Scholar] 22. Gourbeyre P, Denery S, Bodinier M. Пробиотики, пребиотики и синбиотики: влияние на иммунную систему кишечника и аллергические реакции.J Leukoc Biol. 2011. 89: 685–695. [PubMed] [Google Scholar] 23 •. Скьяви Э., Барлетта Б., Буттерони С. и др. Пероральное терапевтическое введение смеси пробиотиков подавляет установленные ответы Th3 и системную анафилаксию на мышиной модели пищевой аллергии. Аллергия. 2011; 66: 499–508. [PubMed] [Google Scholar] Пробиотическая смесь VSL # 3 проявляет защитное действие в отношении анафилактических реакций за счет перенаправления аллергенспецифических Th3-поляризованных иммунных ответов на Th2-T-регуляторные ответы. Schabussova I, Hufnagl K, Wild C, et al.Отличительные противоаллергические свойства двух пробиотических бактериальных штаммов на мышиной модели аллергической полисенсибилизации. Вакцина. 2011; 29: 1981–1990. [PubMed] [Google Scholar] 25. Бойл Р.Дж., Исмаил И.Х., Кививуори С. и др. Lactobacillus GG лечение во время беременности для профилактики экземы: рандомизированное контролируемое исследование. Аллергия. 2011; 66: 509–516. [PubMed] [Google Scholar] 26 •. Габрижевский С.Дж., Бачар О., Дайер К.Д. и др. Опосредованное лактобациллами праймирование слизистой оболочки дыхательных путей защищает от летальной пневмовирусной инфекции.J Immunol. 2011; 186: 1151–1161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это исследование предоставило полезную информацию о защите от вирусной инфекции пробиотиками. Берггрен А., Лазу Арен И., Ларссон Н., Оннинг Г. Рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование с использованием новых пробиотических лактобацилл для усиления иммунной защиты организма от вирусных инфекций. Eur J Nutr. 2011; 50: 203–210. [PubMed] [Google Scholar]

Пробиотики и иммунное здоровье

Curr Opin Gastroenterol.Авторская рукопись; доступно в PMC 2014 2 мая.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC4006993

NIHMSID: NIHMS441845

Fang Yan

a Департамент педиатрии, Медицинский факультет Университета Вандербилтш, Теннеси

Д. Б. Polk

b Департамент педиатрии, Университет Южной Калифорнии, Калифорния, США

c Кафедра биохимии и молекулярной биологии, Университет Южной Калифорнии, Калифорния, США

d Исследовательский институт Сабана, Детская больница Лос-Анджелеса, Лос-Анджелес, Калифорния, США

a Кафедра педиатрии, Медицинский факультет Университета Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси

b Департамент педиатрии, Университет Южной Калифорнии, Калифорния, США

c Кафедра биохимии и молекулярной биологии, Университет Южной Калифорнии, Калифорния, США

d Исследовательский институт Сабана, Детская больница Лос-Анджелеса, Лос-Анджелес, Калифорния, США

Переписка Д.Б. Полк, доктор медицины, кафедра педиатрии, Университет Южной Калифорнии, Детская больница Лос-Анджелеса, 4650 Sunset Boulevard, MS # 126, Лос-Анджелес, Калифорния

, США Тел .: +1 323 361 2278; факс: +1 323 361 3719; ude.csu.alhc@klopbd См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Реферат

Цель обзора

Благоприятное действие пробиотиков продемонстрировано при многих заболеваниях. Одним из основных механизмов действия пробиотиков является регуляция иммунного ответа хозяина.В этом обзоре освещаются результаты недавних научных исследований, которые продвигают наше понимание пробиотической регуляции иммунного ответа хозяина с потенциальным применением для профилактики и лечения заболеваний.

Недавние открытия

Геномные и протеомные исследования пробиотиков выявили несколько генов и специфических соединений, полученных из пробиотиков, которые опосредуют иммунорегуляторные эффекты. Исследования, касающиеся биологических последствий пробиотиков для иммунитета хозяина, показали, что они регулируют функции системных иммунных клеток и иммунных клеток слизистых оболочек и эпителиальных клеток кишечника.Таким образом, пробиотики продемонстрировали терапевтический потенциал для лечения заболеваний, включая несколько заболеваний, связанных с иммунным ответом, таких как аллергия, экзема, вирусная инфекция и усиление реакции на вакцинацию.

Резюме

Пробиотики могут предоставить новые подходы как к профилактике, так и к лечению. Однако результаты клинических исследований по применению пробиотиков являются предварительными и требуют дальнейшего подтверждения.

Ключевые слова: аллергия, иммунный ответ, кишечный эпителий, микробиота, пробиотики

Введение

Иммунный ответ инициируется врожденным иммунитетом после воздействия инородных веществ или повреждения тканей.Врожденный иммунитет играет защитную роль в гомеостазе хозяина отчасти за счет примирования адаптивных иммунных ответов против стойких повреждений и индукции воспаления. Однако несбалансированный иммунный ответ приводит к серьезному воспалению и неконтролируемому повреждению тканей и заболеванию. Чувствительность кишечной микробиоты иммунной системой слизистой оболочки хозяина играет важную роль в поддержании гомеостаза кишечника и индукции системных защитных реакций. Таким образом, манипуляции с кишечной микробиотой являются потенциальным альтернативным подходом для поддержания здоровья и предотвращения и / или лечения заболеваний.Пробиотики были определены как «живые микроорганизмы, которые при употреблении в достаточном количестве с пищей приносят пользу здоровью хозяина». Lactobacillus, Bifidobacterium и Saccharomyces — три широко изученных и широко используемых пробиотика у людей и животных.

Выявлено несколько положительных эффектов пробиотиков на защитную систему слизистой оболочки кишечника хозяина. К ним относятся блокирование патогенных бактериальных эффектов за счет производства бактерицидных веществ и конкуренции с патогенами и токсинами за прилипание к кишечному эпителию.Для гомеостаза эпителия кишечника пробиотики способствуют выживанию эпителиальных клеток кишечника, усиливают барьерную функцию и стимулируют защитные реакции эпителиальных клеток кишечника. Что наиболее важно, модуляция иммунной системы — один из наиболее вероятных механизмов, лежащих в основе благотворного воздействия пробиотиков на здоровье человека. Было обнаружено, что пробиотики усиливают врожденный иммунитет и модулируют воспаление, вызванное патогенами, посредством сигнальных путей, регулируемых толл-подобными рецепторами [1].

Целью этого обзора является рассмотрение самых последних результатов, касающихся пробиотической регуляции иммунного здоровья (опубликовано после января 2010 г.). Выделены клинические применения и механизмы действия, которые включают пробиотические гены и производные от пробиотиков факторы, участвующие в регуляции иммунитета хозяина, молекулярные мишени пробиотического действия, ответственные за иммунные ответы хозяина, а также роли и механизмы пробиотиков в вакцинации, профилактике и лечении. болезней, таких как аллергия, экзема и вирусные инфекции.

Пробиотические гены, участвующие в регуляции иммунных ответов хозяина.

Метагеномный анализ расширил наши представления о пробиотических генах, которые участвуют в регуляции иммунных ответов хозяина. Сорок два штамма Lactobacillus plantarum , выделенных из различных источников окружающей среды и человека, были оценены на предмет их способности стимулировать интерлейкин 10 (ИЛ-10) и ИЛ-12, продуцируемые мононуклеарными клетками периферической крови. Путем сравнения штамм-специфических цитокиновых ответов и сравнительных профилей гибридизации генома, полученных с использованием L.plantarum WCFS1 ДНК-микрочипов были идентифицированы шесть генов-кандидатов с иммуномодулирующими способностями. Эти гены участвуют в кодировании системы N -ацетил-глюкозамин / галактозамин-фосфотрансфераза, кворум-сенсорной системы LamBDCA, компонентов биосинтеза бактериоцина и пути транспорта. Делеция этих генов в L. plantarum WCFS1 приводила к отмене способности стимулировать продукцию цитокинов [2]. Кроме того, те же бактерии и методы были применены для изучения локусов генов, которые регулируют продукцию IL-10 и IL-12 дендритными клетками.Было идентифицировано несколько генов, отличных от тех, которые участвуют в регуляции продукции цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови, которые включают шесть генов, участвующих в продукции или секреции бактериоцина, один кодирует гидролазу желчных солей, а другой кодирует регулятор транскрипции [3 •]. Таким образом, эти результаты предполагают, что регуляция ответов различными иммунными клетками также является специфичной для пробиотического гена.

Функциональный геномный анализ был выполнен на трех очень близких штаммах Escherichia coli , штаммах 83972 и Nissle 1917, которые являются пробиотическими штаммами мочевыводящего и фекального происхождения, соответственно, и штаммом CFT073, уропатогеном.Транскриптомное профилирование показало, что активные геномные профили этих трех штаммов тесно связаны. Это исследование также показало, что E. coli Nissle 1917 росли в моче и образовывали биопленку, для которой требовалось три гена: yhaK, yhcN и ybiJ [4]. Эти данные указывают на то, что аналогичные функциональные профили генов присутствуют как в пробиотиках, так и в патогенах. Будет важно понять, как эти бактерии со сходной транскрипцией функционируют совершенно по-разному в клеточных или других контекстно-зависимых способах.

Было также показано, что факторы хозяина влияют на регуляцию транскрипции пробиотических генов. Гены, связанные со стрессом и адгезией в Lactobacillus acidophilus NCFM, были изучены на модели желудочно-кишечного тракта in vitro. Экспрессия генов, кодирующих связанные со стрессом белки, GroEL, DnaK и ClpP, повышалась в L. acidophilus NCFM, предварительно инкубированных с подкисленным молоком во время желудочного переваривания, и снижалась при последующем дуоденальном переваривании.В то время как на гены, кодирующие муцин-связывающие и фибронектин-связывающие белки, не влияла слюна или желудочный сок, они были значительно увеличены во время инкубации в дуоденальном соке и желчи. Эти результаты представляют собой элегантные примеры сложности и функциональности пробиотиков при прохождении через желудочно-кишечный тракт [5].

Пробиотические компоненты, которые регулируют иммунные ответы у хозяина.

Для определения эффекторов пробиотического действия недавно были изучены активные компоненты пробиотиков.Двумерный гель в сочетании с матричной лазерной десорбционной ионизацией времяпролетным масс-спектрометрическим анализом Bifidobacterium animalis subsp. lactis секретируемых белков BB-12 выявило 74 различных белка. Предполагается, что 31 белок будет выполнять свою физиологическую роль вне клетки или на ее поверхности, включая белки, связывающие растворенные вещества, олигосахариды, аминокислоты и марганец, а также белки, метаболизирующие клеточную стенку. Восемнадцать белков опосредуют взаимодействие с эпителиальными клетками человека-хозяина или белками внеклеточного матрикса.Возможные функции включают связывание плазминогена, образование фимбрий, адгезию к коллагену, прикрепление к муцину и клеткам кишечника, а также индукцию иммуномодулирующих ответов. Эти данные предполагают роль бактериальных белков в колонизации желудочно-кишечного тракта, адгезии к тканям хозяина или иммуномодуляции иммунной системы хозяина [6 •].

Недавно было показано, что растворимый белок p40, производный Lactobacillus rhamnosus GG , предотвращает и лечит индуцированное декстрансульфатом натрия повреждение кишечника и острый колит и колит, вызванный оксазолоном.Обработка p40 уменьшала апоптоз кишечного эпителия и нарушение барьерной функции эпителия толстой кишки зависимым от рецептора эпидермального фактора роста образом на мышиных моделях колита. Кроме того, p40 снижал продукцию фактора некроза опухоли (TNF), IL-6, хемоаттрактанта кератиноцитов и интерферона (IFN) -γ, но не экспрессию IL-1β, IL-10 или IL-17 у мышей, получавших декстрансульфат натрия. он также не повлиял на выработку IL-13 у мышей, получавших оксазолон. Эти данные подтверждают, что p40 играет роль в регуляции врожденного иммунитета и иммунного ответа Th2 [7].В другом отчете было показано, что два активных соединения, продуцируемые Lactobacillus reuteri RC-14, циклические дипептиды цикло (L-Tyr-LPro) и цикло (L-Phe-L-Pro), ингибируют кворум-чувствительную систему стафилококков. и снизить экспрессию токсина-1 синдрома токсического шока в Staphylococcus aureus MN8, патогене при синдроме токсического менструального шока [8]. Таким образом, указанные соединения, полученные из пробиотиков, могут быть кандидатами для клинического применения в профилактике и лечении заболеваний.

Модификация бактериального генома была показана как способ облегчения регуляторных эффектов пробиотиков. L. acidophilus NCFM с делецией гена фосфоглицеринтрансферазы, который опосредует биосинтез липотейхоевой кислоты, подавляет IL-12 и TNF, но увеличивает продукцию IL-10 в дендритных клетках и контролирует костимулирующие функции дендритных клеток, что приводит к их неспособность индуцировать активацию Т-клеток CD4 + . Кроме того, лечение мышей этими мутантными бактериями значительно уменьшало колит, индуцированный Т-клетками декстрансульфата натрия и CD4 + CD45RB high .Повышенная регуляция IL-10 и CD4 + FoxP3 + Т-регуляторных клеток этими мутантными бактериями коррелировала со снижением воспаления слизистой оболочки [9]. Таким образом, дальнейшее понимание взаимосвязи структура-функциональность пробиотиков с клетками кишечника усилит целевые эффекты пробиотиков.

Иммунные ответы хозяина, регулируемые пробиотиками

Пробиотики играют роль в определении и поддержании тонкого баланса между необходимыми и избыточными защитными механизмами, включая врожденные и адаптивные иммунные ответы.Точки взаимодействия с иммунной регуляцией пробиотиков включают прямое взаимодействие бактерий с эпителиальными клетками кишечника или последующую интернализацию М-клетками через взаимодействие с дендритными клетками и фолликул-ассоциированными эпителиальными клетками, инициируя ответы, опосредованные макрофагами и Т- и В-лимфоцитами. Регуляция экспрессии генов и сигнальные пути в клетках-хозяевах являются двумя основными механизмами, лежащими в основе действия пробиотиков, ведущих к иммуномодуляции.

Гены хозяина

Генетическая изменчивость хозяина способствует разнообразию реакции на идентичные стимулы, и это также проявляется в пробиотических эффектах.Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено на здоровых добровольцах для определения реакции слизистой оболочки на L. acidophilus Lafti L10, Lactobacillus casei CRL-431 и L. rhamnosus GG. Транскриптомы сгруппированы для каждого человека, а не для каждого вмешательства, что позволяет предположить, что индивидуальные различия в экспрессии генов были самым большим определяющим фактором различий между транскриптомами. Кроме того, эти три пробиотических бактерии индуцировали дифференциальные генно-регуляторные сети и пути в проксимальной слизистой оболочке тонкой кишки человека. L. acidophilus регулирует гены, опосредующие иммунный ответ, гормональную регуляцию роста и развития тканей и ионный гомеостаз. Например, L. acidophilus модулировала регуляцию транскрипции сигнального пути IL-23, связанного с воспалительным заболеванием кишечника слизистой оболочки. Заживление ран, ответ на IFN и ионный гомеостаз были связаны с L. rhamnosus . Основные измененные транскрипционные сети и пути, регулируемые L. rhamnosus , связаны с клеточным ростом, пролиферацией и развитием, с основными ролями в JUN, JAK2 и STAT4 и IGF1.Ответы слизистой оболочки на L. casei включали пролиферацию, баланс Th2-Th3 и гормональную регуляцию артериального давления. L. casei способствовал сдвигу баланса Th2 / Th3 к типу Th3 и / или типу Th27 с активацией IL-17D и IL-21, которые усиливают развитие естественных клеток-киллеров. Таким образом, этот всесторонний анализ показал, что пробиотическая регуляция иммунитета слизистых оболочек на уровнях экспрессии генов у людей зависит как от генетики хозяина, так и от штамма [10].

Другое исследование, показывающее анализ микроматрицы всего генома, показало, что L. acidophilus NCFM активировали гены, связанные с вирусной защитой в дендритных клетках костного мозга мышей, включая IFN-β, IL-12 и IL-10. Кроме того, L. acidophilus NCFM-триггерная экспрессия генов вирусной защиты в дендритных клетках зависела от TLR-2 [11]. Эти эффекты не наблюдались для Bifidobacterium bifidum Z9 и E. coli Nissle 1917.

Saccharomyces cerevisiae , штамм CNCM I-3856, некомменсальные и непатогенные дрожжи, используемые в качестве пробиотиков при желудочно-кишечных заболеваниях. экспрессия воспалительных генов в эпителиальных клетках кишечника свиней IPEC-1.Жизнеспособный S. cerevisiae ингибировал энтеротоксигенную экспрессию провоспалительных цитокинов и хемокинов E. coli (ETEC) как на уровне транскрипции, так и на уровне экспрессии белков, включая IL-6, IL-8, CCL20, CXCL2 и CXCL10. Это ингибирование было связано с уменьшением фосфорилирования ERK1 / 2 и p38 MAPK, агглютинацией ETEC и повышением уровня мРНК противовоспалительного ядерного рецептора PPAR-γ. Однако S. cerevisiae не смог поддерживать целостность барьера в монослое, подвергающемся воздействию ЕТЕС, что позволяет предположить, что эти дрожжи не подавляют напрямую активность энтеротоксина ЕТЕС [12].

Иммунные клетки

Пробиотики регулируют врожденные и адаптивные иммунные ответы хозяина, модулируя функции дендритных клеток, макрофагов и Т- и В-лимфоцитов [1,13]. Один из механизмов регулирования иммуномодулирующих функций пробиотиками — активация толл-подобных рецепторов.

Недавнее исследование продемонстрировало, как пробиотики активируют врожденный иммунитет, чтобы запустить адаптивные иммунные ответы. Смесь пробиотиков, состоящая из L. acidophilus, L.casei, L. reuteri, B. bifidium и Streptococcus thermophilus стимулировали регуляторные дендритные клетки, которые экспрессируют высокие уровни IL-10, TGF-β, COX-2 и индоламин-2,3-диоксигеназы, что, в свою очередь, способствовало развитию генерация CD4 + Foxp3 + регуляторных Т-клеток (Tregs) из популяции CD4 + CD25 и увеличивала супрессорную активность природных CD4 + CD25 + Treg. Кроме того, эта смесь пробиотиков индуцировала гипореактивность как Т-клеток, так и В-клеток и подавляла регуляцию цитокинов Т-хелперов (Th) 1, Th3 и Th27, не вызывая апоптоза.Исследования in vivo показали, что эта смесь подавляла вызванное 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой воспаление кишечника, которое было связано с обогащением Treg CD4 + Foxp3 + в воспаленных областях. Таким образом, пробиотики, которые усиливают генерацию регуляторных дендритных клеток, индуцирующих Treg, представляют собой потенциальный терапевтический подход к воспалительным расстройствам [14]. Другое исследование воздействия пробиотиков на дедритные клетки показало, что более высокие лечебные «дозы» л.rhamnosus Lcr35 (множественность инфекции, MOI 100 по сравнению с MOI 0,01), вызывал крупномасштабное изменение экспрессии генов, в основном включающее иммунные ответы в незрелых дендритных клетках, полученных из моноцитов человека, и индуцировал сильное дозозависимое увеличение продукции цитокинов про-Th2 / Th27, таких как TNF, IL-1β, IL-12p70, IL-12p40 и IL-23, но только небольшое увеличение IL-10. L. rhamnosus Lcr35 также стимулировал дозозависимое созревание фенотипа мембраны дендритных клеток с повышенной регуляцией мембранной экспрессии CD86, CD83, HLA-DR и TLR4 и понижающей регуляцией DC-SIGN, MR и CD14. .Таким образом, L. rhamnosus Lcr35 индуцирует дозозависимую иммуномодуляцию дендритных клеток человека, приводящую к полуматурации этих клеток и сильному провоспалительному эффекту [15].

Индукция Treg Foxp3 + с помощью Bifidobacterium breve Ah2205, B. longum Ah2206 и Lactobacillus salivarius Ah202 Было показано, что in vivo является штамм-специфичным и индукция Foxp 900 + с защитой от респираторной аллергии на овальбумин и диетической аллергии на токсины овальбумина и холеры. B. longum Ah2206 увеличивал количество Treg Foxp3 у младенцев, взрослых и стерильных животных и защищал от воспаления дыхательных путей в этих двух моделях аллергии. Однако B. breve Ah2205 индуцировало экспансию Tregs Foxp3 + только у новорожденных мышей, тогда как ни L. salivarius Ah202, ни B. breve Ah2205 не изменяли количество Treg и не обеспечивали защиту в любой из моделей животных [16] . Интересно, что в другом отчете было обнаружено, что L.Обработка acidophilus NCFM и L. salivarius Ls-33 полностью защищала от колита у мышей SCID с низким количеством Treg в дополнение к вызывающим заболевание Т-клеткам. Паттерны экспрессии генов в образцах прямой кишки защищенных мышей, которые получали любой из пробиотиков, показали большее сходство с наивными мышами SCID, чем паттерны контрольной группы. Таким образом, один из механизмов действия пробиотиков, по-видимому, заключается в косвенном эффекте, вызывающем благоприятную для Tregs среду, а не в прямом воздействии на Treg [17].

Клетки эпителия кишечника

Хорошо известно, что эпителий кишечника образует физиологический барьер против патогенных микробов и вредных веществ, присутствующих в просвете кишечника. Фактически, этот монослой является неотъемлемой частью различения патогенов и комменсальных бактерий и активно участвует в иммунных ответах в кишечном тракте. Недавно был проведен обзор клеточных реакций кишечного эпителия, регулируемых пробиотиками [1,13], включая восстановление поврежденного эпителиального барьера, выработку антибактериальных веществ и клеточно-защитных белков, блокаду цитокин-индуцированного апоптоза кишечных эпителиальных клеток и регулирование иммунной функции кишечного эпителия, например, производство цитокинов.Многие из этих ответов являются результатом пробиотической стимуляции специфических внутриклеточных сигнальных путей в эпителиальных клетках.

Регуляция иммунологической функции кишечного эпителия пробиотиком Lactobacillus johnsonii N6.2 была показана с использованием монослоев человеческих клеток Caco-2. Уровни экспрессии TLR7 и TLR9 были увеличены с помощью L. johnsonii N6.2, за которым последовали повышенные уровни IFN типа 1 и регуляторов IFN Stat1 и IRF7, что указывает на то, что эта пробиотическая бактерия стимулирует TLR9 на апикальной поверхности эпителиальных клеток кишечника, приводя к более высокая степень иммунологической активности эпителия [18].Эти данные свидетельствуют о том, что регулирование врожденного иммунитета в эпителиальных клетках кишечника пробиотиками может служить механизмом профилактики и лечения заболеваний.

Взаимодействие между кишечными бактериями и эпителием хозяина приводит к множеству последствий. Неспецифический секреторный IgA (SIgA) усиливал адгезию пробиотиков к монослою клеток Caco-2. Lactobacillus или Bifidobacterium по отдельности или в комплексе с SIgA усиливают трансэпителиальное электрическое сопротивление, явление, сочетающееся с повышенным фосфорилированием белков плотных контактов zonula occludens-1 и окклюдина.Напротив, ассоциация с SIgA приводила как к повышенному уровню ядерной транслокации NF-κB, так и к продукции эпителиального полимерного рецептора Ig по сравнению с одними бактериями. Более того, продукция лимфопоэтина стромы тимуса увеличивалась при воздействии бактерий и дополнительно усиливалась комплексами на основе SIgA, тогда как уровень медиаторов провоспалительных эпителиальных клеток оставался неизменным. Интересно, что SIgA-опосредованное усиление чувствительности клеток Caco-2 к двум протестированным пробиотикам связано с Fab-независимым взаимодействием с бактериями.Эти данные добавляют к множеству функций SIgA и подчеркивают новую роль антитела во взаимодействии с кишечными бактериями [19].

Пробиотики для профилактики и лечения иммунных заболеваний

Результаты научно-обоснованного анализа исследований на людях и животных моделей предполагают, что пробиотики обладают потенциалом клинической эффективности при кишечных заболеваниях, включая инфекционную диарею, диарею, вызванную антибиотиками, атопические заболевания, некротический энтероколит, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника и внекишечные заболевания, например аллергия.

Вакцинация

Усиление эффекта вакцинации пробиотиками стало преимуществом пробиотиков. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование показало, что лечение LGG в течение 28 дней после введения живой ослабленной противогриппозной вакцины увеличивало степень защиты от вируса, при этом у участников не сообщалось о побочных эффектах. Таким образом, LGG демонстрирует потенциал в качестве важного адъюванта для повышения иммуногенности противогриппозной вакцины [20]. L. acidophilus использовался в качестве живого носителя для пероральной иммунизации против вируса куриной анемии.AcmA-связывающие домены Lactococcus lactis использовали для отображения белка VP1 вируса анемии цыплят (CAV) на L. acidophilus. L. acidophilus , несущие белок CAV VP1, использовали для иммунизации цыплят, свободных от конкретных патогенов, пероральным путем. Вакцинированные группы показали умеренный уровень нейтрализующих антител к CAV в сыворотке, VP1-специфический пролиферативный ответ в спленоцитах и ​​повышенные уровни цитокинов Th2, таких как IL-2, IL-12 и IFN-γ. Эти исследования предполагают захватывающую возможность того, что пробиотики можно модифицировать для доставки вакцин [21].

Аллергия и экзема

Было проведено множество исследований для оценки влияния пробиотиков на профилактику и лечение аллергии. Результаты, полученные на животных и людях, показали многообещающие пробиотики в профилактике и лечении аллергии. Однако неоднократно сообщалось о противоречивых результатах. Неоднородность дизайна исследования, включая дозировку пробиотического штамма, время введения и генетический фон хозяина, может способствовать получению противоречивых результатов [22].

Недавние исследования показали, что пероральное введение VSL # 3 сенсибилизированным к тропомиозину креветкам мышам значительно снижает количество симптомов и высвобождение гистамина с фекалиями после провокации аллергеном, что было связано с понижающей регуляцией IL-4, IL-5 и IL-1. 13, и повышающая регуляция IL-10, TGF-β и IFN-γ в тощей кишке. Исследования in vitro на клетках селезенки мышей показывают, что препарат VSL # 3 обладает способностью сдвигать поляризованный ответ Th3 на профиль регуляторного типа Th2 / T [23].При использовании мышиной модели полисенсибилизации к аллергенам пыльцы березы и травы нанесение на слизистые оболочки B. longum NCC 3001 и Lactobacillus paracasei NCC 2461 во время сенсибилизации и заражения привело к значительному подавлению воспаления дыхательных путей и снижению уровня специфичности аллергенов. иммунные ответы. Напротив, у мышей, получавших пробиотики перед сенсибилизацией и контрольным заражением, только B. longum проявляли защитные эффекты. Эти данные свидетельствуют о том, что и конкретный пробиотик, и время применения имеют решающее значение для индукции толерантности [24].

В рандомизированном контролируемом исследовании 250 беременных женщин, вынашивающих младенцев с высоким риском аллергических заболеваний, LGG не смогла снизить риск экземы или каких-либо изменений иммунных маркеров пуповинной крови, но была связана со снижением уровней растворимых в грудном молоке CD14 и IgA. . Таким образом, это исследование показало, что пренатального лечения LGG было недостаточно для предотвращения экземы у младенцев. Если пробиотики эффективны для предотвращения экземы, тогда может потребоваться послеродовой компонент лечения или, возможно, альтернативный пробиотический штамм [25].

Вирусная инфекция

Защита от вирусной инфекции также доказана как преимущество действия пробиотиков. Интраназальная инокуляция мышей дикого типа живыми или инактивированными нагреванием L. plantarum или L. reuteri полностью защищала от вирулентного патогена грызунов, летальной инфекции вируса пневмонии и приводила к уменьшению рекрутирования гранулоцитов и экспрессии множественных провоспалительных цитокинов и уменьшению восстановление вирусов. Интересно, что эти два пробиотика также привели к пролонгированному выживанию и защите от летальных последствий заражения вирусом пневмонии мышей у мышей с удаленным геном MyD88, что позволяет предположить, что эти защитные механизмы могут быть TLR-независимыми [26].Кроме того, рандомизированное параллельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что потребление L. plantarum HEAL 9 и L. paracasei 8700: 2 в течение 12-недельного периода может снизить риск заражения простудой. у здоровых людей. Например, снизилась частота возникновения одного или нескольких эпизодов простуды, количество дней с симптомами простуды и глоточными симптомами [27].

Заключение

Текущие данные показывают многообещающие перспективы дальнейшего развития преимуществ для здоровья и эффективности пробиотиков и факторов, полученных из пробиотиков, на регуляцию гомеостаза хозяина, включая иммунное здоровье.Однако по мере того, как исследования пробиотиков переходят на следующий этап, возник ряд вопросов, на которые необходимо ответить, чтобы выяснить механизмы действия пробиотиков и лучше применять пробиотики в клинических целях. Например, какие факторы хозяина необходимо учитывать при планировании исследований и оценке результатов? Кроме того, определение биомаркеров для оценки терапии, включая пробиотики у хозяев, является актуальной темой для трансляционных и клинических исследований. Как показали исследования на людях, характеры экспрессии генов варьируются от человека к человеку при введении пробиотиков [10].Учитывая потенциальную потребность в персонализированной медицине, будущие группы для клинических исследований могут быть отобраны или охарактеризованы на основе их исходной индивидуальной микрофлоры и их индивидуальных генетических реакций на введение пробиотиков. Таким образом, добавляется интригующее и неожиданное измерение применению пробиотиков в профилактике и лечении заболеваний человека.

Ключевые моменты

  • Регуляция иммунных ответов хозяина зависит от пробиотического гена, и функция пробиотических генов также зависит от микроокружения хозяина.

  • Факторы, полученные из пробиотиков, опосредуют действие пробиотиков в регуляции иммунных ответов хозяина.

  • Пробиотики обладают различными уровнями иммунорегуляторных эффектов в зависимости от хозяина, включая экспрессию генов, синтез белка, сигнальные пути в иммунных клетках и эпителиальных клетках кишечника.

Сноски

Конфликт интересов

Не заявлено.

Ссылки и рекомендуемая литература

Статьи, представляющие особый интерес, опубликованные в течение годового периода обзора, были выделены следующим образом:

• представляющие особый интерес

•• представляющие большой интерес

Дополнительные ссылки, относящиеся к этой теме, также могут быть в разделе «Современная мировая литература» этого выпуска (стр.588).

1. Вандерпул Ц., Ян Ф., Полк Д.Б. Механизмы действия пробиотиков: значение для терапевтического применения при воспалительных заболеваниях кишечника. Воспаление кишечника. 2008. 14: 1585–1596. [PubMed] [Google Scholar] 2. Ван Хемерт С., Мейеринк М., Моленаар Д. и др. Идентификация генов Lactobacillus plantarum , модулирующих цитокиновый ответ мононуклеарных клеток периферической крови человека. BMC Microbiol. 2010; 10: 293. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 3 •. Мейеринк М., ван Хемерт С., Таверн Н. и др.Идентификация генетических локусов в Lactobacillus plantarum , которые модулируют иммунный ответ дендритных клеток с использованием сравнительной гибридизации генома. PLoS One. 2010; 5: e10632. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это важное открытие пробиотических генов, участвующих в регуляции иммунных ответов хозяина. Хэнкок В., Вейборг Р.М., Клемм П. Функциональная геномика пробиотика Escherichia coli Nissle 1917 и 83972 и штамма UPEC CFT073: сравнение транскриптомов, роста и образования биопленок.Mol Genet Genomics. 2010. 284: 437–454. [PubMed] [Google Scholar] 5. Weiss G, Jespersen L. Транскрипционный анализ генов, связанных со стрессом и адгезией, в Lactobacillus acidophilus NCFM во время прохождения через модель желудочно-кишечного тракта in vitro. J Mol Microbiol Biotechnol. 2010. 18: 206–214. [PubMed] [Google Scholar] 6 •. Гилад О., Свенссон Б., Виборг А.Х. и др. Внеклеточный протеом Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 раскрывает белки, предположительно влияющие на пробиотические эффекты.Протеомика. 2011; 11: 2503–2514. [PubMed] [Google Scholar] В этом исследовании используется протеомный метод для выявления пробиотических белков, участвующих во взаимодействии микробов с хозяином7. Ян Ф., Цао Х., Обложка Т.Л. и др. Специфическая доставка в толстую кишку растворимого белка, полученного из пробиотиков, уменьшает воспаление кишечника у мышей посредством EGFR-зависимого механизма. J Clin Invest. 2011; 121: 2242–2253. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это исследование определяет новый белок, полученный из пробиотиков, для профилактики и лечения колита у мышей.8. Ли Дж, Ван В., Сюй С.Х. и др. Циклические дипептиды, продуцируемые Lactobacillus reuteri, подавляют агр-опосредованную экспрессию токсина-1 синдрома токсического шока в стафилококках. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108: 3360–3365. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9 •. Mohamadzadeh M, Pfeiler EA, Brown JB, et al. Регулирование индуцированного воспаления толстой кишки с помощью Lactobacillus acidophilus с дефицитом липотейхоевой кислоты. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108 (Приложение 1): 4623–4630. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это важный пример модификации микробного генома для усиления пробиотического действия.10 ••. Ван Баарлен П., Трост Ф., ван дер Меер С. и др. Ответ транскриптома слизистой оболочки человека in vivo на три лактобациллы указывает на то, как пробиотики могут модулировать клеточные пути человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108 (Приложение 1): 4562–4569. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это важный отчет по идентификации регулируемой пробиотиками экспрессии генов слизистой оболочки кишечника у здоровых людей. Weiss G, Rasmussen S, Zeuthen LH и др. Lactobacillus acidophilus индуцирует гены иммунной защиты вируса в дендритных клетках мышей по Toll-подобному рецептору-2-зависимому механизму.Иммунология. 2010. 131: 268–281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Занелло Дж., Берри М., Дюпон Дж. И др. Saccharomyces cerevisiae модулирует экспрессию иммунных генов и ингибирует опосредованные ETEC пути передачи сигналов ERK1 / 2 и p38 в эпителиальных клетках кишечника. PLoS One. 2011; 6: e18573. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14 ••. Квон Х. К., Ли К. Г., Со Дж. С. и др. Генерация регуляторных дендритных клеток и CD4 + Foxp3 + Т-клеток путем введения пробиотиков подавляет иммунные нарушения.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2010; 107: 2159–2164. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] В ходе этого исследования была получена смесь пробиотиков для регулирования дендритных клеток и Treg для подавления воспаления кишечника. Эврард Б., Кудейрас С., Досгилберт А. и др. Дозозависимая иммуномодуляция дендритных клеток человека пробиотиком Lactobacillus rhamnosus Lcr35. PLoS One. 2011; 6: e18735. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Лайонс А., О’Махони Д., О’Брайен Ф. и др. Специфическая для бактериального штамма индукция Т-регуляторных клеток Foxp3 + является защитной в моделях аллергии на мышах.Clin Exp Allergy. 2010; 40: 811–819. [PubMed] [Google Scholar] 17. Петерсен Э. Р., Клаессон М. Х., Шмидт Э. Г. и др. Потребление пробиотиков увеличивает эффект регуляторных Т-лимфоцитов при переносе колита. Воспаление кишечника. 2011 Epub опережает печать. [PubMed] [Google Scholar] 18. Kingma SD, Li N, Sun F и др. Lactobacillus johnsonii N6.2 стимулирует врожденный иммунный ответ через toll-подобный рецептор 9 в клетках Caco-2 и увеличивает количество клеток панета крипты кишечника у крыс, предрасположенных к диабету.J Nutr. 2011; 141: 1023–1028. [PubMed] [Google Scholar] 19. Матиас А., Дык М., Фавр Л. и др. Усиление реакции поляризованных кишечных клеток Caco-2 на пробиотики в комплексе с секреторным IgA. J Biol Chem. 2010; 285: 33906–33913. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20 ••. Дэвидсон Л.Е., Фиорино А.М., Снидман Д.Р., Хибберд П.Л. Lactobacillus GG в качестве иммунного адъюванта для живой аттенуированной противогриппозной вакцины у здоровых взрослых: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание. Eur J Clin Nutr.2011; 65: 501–507. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это испытание продемонстрировало Lactobacillus GG в качестве потенциального адъюванта для улучшения противогриппозной вакцины. Моейни Х., Рахим Р.А., Омар А.Р. и др. Lactobacillus acidophilus в качестве живого носителя для пероральной иммунизации против вируса анемии кур. Appl Microbiol Biotechnol. 2011; 90: 77–88. [PubMed] [Google Scholar] 22. Gourbeyre P, Denery S, Bodinier M. Пробиотики, пребиотики и синбиотики: влияние на иммунную систему кишечника и аллергические реакции.J Leukoc Biol. 2011. 89: 685–695. [PubMed] [Google Scholar] 23 •. Скьяви Э., Барлетта Б., Буттерони С. и др. Пероральное терапевтическое введение смеси пробиотиков подавляет установленные ответы Th3 и системную анафилаксию на мышиной модели пищевой аллергии. Аллергия. 2011; 66: 499–508. [PubMed] [Google Scholar] Пробиотическая смесь VSL # 3 проявляет защитное действие в отношении анафилактических реакций за счет перенаправления аллергенспецифических Th3-поляризованных иммунных ответов на Th2-T-регуляторные ответы. Schabussova I, Hufnagl K, Wild C, et al.Отличительные противоаллергические свойства двух пробиотических бактериальных штаммов на мышиной модели аллергической полисенсибилизации. Вакцина. 2011; 29: 1981–1990. [PubMed] [Google Scholar] 25. Бойл Р.Дж., Исмаил И.Х., Кививуори С. и др. Lactobacillus GG лечение во время беременности для профилактики экземы: рандомизированное контролируемое исследование. Аллергия. 2011; 66: 509–516. [PubMed] [Google Scholar] 26 •. Габрижевский С.Дж., Бачар О., Дайер К.Д. и др. Опосредованное лактобациллами праймирование слизистой оболочки дыхательных путей защищает от летальной пневмовирусной инфекции.J Immunol. 2011; 186: 1151–1161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это исследование предоставило полезную информацию о защите от вирусной инфекции пробиотиками. Берггрен А., Лазу Арен И., Ларссон Н., Оннинг Г. Рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование с использованием новых пробиотических лактобацилл для усиления иммунной защиты организма от вирусных инфекций. Eur J Nutr. 2011; 50: 203–210. [PubMed] [Google Scholar]

Пробиотики и иммунное здоровье

Curr Opin Gastroenterol.Авторская рукопись; доступно в PMC 2014 2 мая.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC4006993

NIHMSID: NIHMS441845

Fang Yan

a Департамент педиатрии, Медицинский факультет Университета Вандербилтш, Теннеси

Д. Б. Polk

b Департамент педиатрии, Университет Южной Калифорнии, Калифорния, США

c Кафедра биохимии и молекулярной биологии, Университет Южной Калифорнии, Калифорния, США

d Исследовательский институт Сабана, Детская больница Лос-Анджелеса, Лос-Анджелес, Калифорния, США

a Кафедра педиатрии, Медицинский факультет Университета Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси

b Департамент педиатрии, Университет Южной Калифорнии, Калифорния, США

c Кафедра биохимии и молекулярной биологии, Университет Южной Калифорнии, Калифорния, США

d Исследовательский институт Сабана, Детская больница Лос-Анджелеса, Лос-Анджелес, Калифорния, США

Переписка Д.Б. Полк, доктор медицины, кафедра педиатрии, Университет Южной Калифорнии, Детская больница Лос-Анджелеса, 4650 Sunset Boulevard, MS # 126, Лос-Анджелес, Калифорния

, США Тел .: +1 323 361 2278; факс: +1 323 361 3719; ude.csu.alhc@klopbd См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Реферат

Цель обзора

Благоприятное действие пробиотиков продемонстрировано при многих заболеваниях. Одним из основных механизмов действия пробиотиков является регуляция иммунного ответа хозяина.В этом обзоре освещаются результаты недавних научных исследований, которые продвигают наше понимание пробиотической регуляции иммунного ответа хозяина с потенциальным применением для профилактики и лечения заболеваний.

Недавние открытия

Геномные и протеомные исследования пробиотиков выявили несколько генов и специфических соединений, полученных из пробиотиков, которые опосредуют иммунорегуляторные эффекты. Исследования, касающиеся биологических последствий пробиотиков для иммунитета хозяина, показали, что они регулируют функции системных иммунных клеток и иммунных клеток слизистых оболочек и эпителиальных клеток кишечника.Таким образом, пробиотики продемонстрировали терапевтический потенциал для лечения заболеваний, включая несколько заболеваний, связанных с иммунным ответом, таких как аллергия, экзема, вирусная инфекция и усиление реакции на вакцинацию.

Резюме

Пробиотики могут предоставить новые подходы как к профилактике, так и к лечению. Однако результаты клинических исследований по применению пробиотиков являются предварительными и требуют дальнейшего подтверждения.

Ключевые слова: аллергия, иммунный ответ, кишечный эпителий, микробиота, пробиотики

Введение

Иммунный ответ инициируется врожденным иммунитетом после воздействия инородных веществ или повреждения тканей.Врожденный иммунитет играет защитную роль в гомеостазе хозяина отчасти за счет примирования адаптивных иммунных ответов против стойких повреждений и индукции воспаления. Однако несбалансированный иммунный ответ приводит к серьезному воспалению и неконтролируемому повреждению тканей и заболеванию. Чувствительность кишечной микробиоты иммунной системой слизистой оболочки хозяина играет важную роль в поддержании гомеостаза кишечника и индукции системных защитных реакций. Таким образом, манипуляции с кишечной микробиотой являются потенциальным альтернативным подходом для поддержания здоровья и предотвращения и / или лечения заболеваний.Пробиотики были определены как «живые микроорганизмы, которые при употреблении в достаточном количестве с пищей приносят пользу здоровью хозяина». Lactobacillus, Bifidobacterium и Saccharomyces — три широко изученных и широко используемых пробиотика у людей и животных.

Выявлено несколько положительных эффектов пробиотиков на защитную систему слизистой оболочки кишечника хозяина. К ним относятся блокирование патогенных бактериальных эффектов за счет производства бактерицидных веществ и конкуренции с патогенами и токсинами за прилипание к кишечному эпителию.Для гомеостаза эпителия кишечника пробиотики способствуют выживанию эпителиальных клеток кишечника, усиливают барьерную функцию и стимулируют защитные реакции эпителиальных клеток кишечника. Что наиболее важно, модуляция иммунной системы — один из наиболее вероятных механизмов, лежащих в основе благотворного воздействия пробиотиков на здоровье человека. Было обнаружено, что пробиотики усиливают врожденный иммунитет и модулируют воспаление, вызванное патогенами, посредством сигнальных путей, регулируемых толл-подобными рецепторами [1].

Целью этого обзора является рассмотрение самых последних результатов, касающихся пробиотической регуляции иммунного здоровья (опубликовано после января 2010 г.). Выделены клинические применения и механизмы действия, которые включают пробиотические гены и производные от пробиотиков факторы, участвующие в регуляции иммунитета хозяина, молекулярные мишени пробиотического действия, ответственные за иммунные ответы хозяина, а также роли и механизмы пробиотиков в вакцинации, профилактике и лечении. болезней, таких как аллергия, экзема и вирусные инфекции.

Пробиотические гены, участвующие в регуляции иммунных ответов хозяина.

Метагеномный анализ расширил наши представления о пробиотических генах, которые участвуют в регуляции иммунных ответов хозяина. Сорок два штамма Lactobacillus plantarum , выделенных из различных источников окружающей среды и человека, были оценены на предмет их способности стимулировать интерлейкин 10 (ИЛ-10) и ИЛ-12, продуцируемые мононуклеарными клетками периферической крови. Путем сравнения штамм-специфических цитокиновых ответов и сравнительных профилей гибридизации генома, полученных с использованием L.plantarum WCFS1 ДНК-микрочипов были идентифицированы шесть генов-кандидатов с иммуномодулирующими способностями. Эти гены участвуют в кодировании системы N -ацетил-глюкозамин / галактозамин-фосфотрансфераза, кворум-сенсорной системы LamBDCA, компонентов биосинтеза бактериоцина и пути транспорта. Делеция этих генов в L. plantarum WCFS1 приводила к отмене способности стимулировать продукцию цитокинов [2]. Кроме того, те же бактерии и методы были применены для изучения локусов генов, которые регулируют продукцию IL-10 и IL-12 дендритными клетками.Было идентифицировано несколько генов, отличных от тех, которые участвуют в регуляции продукции цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови, которые включают шесть генов, участвующих в продукции или секреции бактериоцина, один кодирует гидролазу желчных солей, а другой кодирует регулятор транскрипции [3 •]. Таким образом, эти результаты предполагают, что регуляция ответов различными иммунными клетками также является специфичной для пробиотического гена.

Функциональный геномный анализ был выполнен на трех очень близких штаммах Escherichia coli , штаммах 83972 и Nissle 1917, которые являются пробиотическими штаммами мочевыводящего и фекального происхождения, соответственно, и штаммом CFT073, уропатогеном.Транскриптомное профилирование показало, что активные геномные профили этих трех штаммов тесно связаны. Это исследование также показало, что E. coli Nissle 1917 росли в моче и образовывали биопленку, для которой требовалось три гена: yhaK, yhcN и ybiJ [4]. Эти данные указывают на то, что аналогичные функциональные профили генов присутствуют как в пробиотиках, так и в патогенах. Будет важно понять, как эти бактерии со сходной транскрипцией функционируют совершенно по-разному в клеточных или других контекстно-зависимых способах.

Было также показано, что факторы хозяина влияют на регуляцию транскрипции пробиотических генов. Гены, связанные со стрессом и адгезией в Lactobacillus acidophilus NCFM, были изучены на модели желудочно-кишечного тракта in vitro. Экспрессия генов, кодирующих связанные со стрессом белки, GroEL, DnaK и ClpP, повышалась в L. acidophilus NCFM, предварительно инкубированных с подкисленным молоком во время желудочного переваривания, и снижалась при последующем дуоденальном переваривании.В то время как на гены, кодирующие муцин-связывающие и фибронектин-связывающие белки, не влияла слюна или желудочный сок, они были значительно увеличены во время инкубации в дуоденальном соке и желчи. Эти результаты представляют собой элегантные примеры сложности и функциональности пробиотиков при прохождении через желудочно-кишечный тракт [5].

Пробиотические компоненты, которые регулируют иммунные ответы у хозяина.

Для определения эффекторов пробиотического действия недавно были изучены активные компоненты пробиотиков.Двумерный гель в сочетании с матричной лазерной десорбционной ионизацией времяпролетным масс-спектрометрическим анализом Bifidobacterium animalis subsp. lactis секретируемых белков BB-12 выявило 74 различных белка. Предполагается, что 31 белок будет выполнять свою физиологическую роль вне клетки или на ее поверхности, включая белки, связывающие растворенные вещества, олигосахариды, аминокислоты и марганец, а также белки, метаболизирующие клеточную стенку. Восемнадцать белков опосредуют взаимодействие с эпителиальными клетками человека-хозяина или белками внеклеточного матрикса.Возможные функции включают связывание плазминогена, образование фимбрий, адгезию к коллагену, прикрепление к муцину и клеткам кишечника, а также индукцию иммуномодулирующих ответов. Эти данные предполагают роль бактериальных белков в колонизации желудочно-кишечного тракта, адгезии к тканям хозяина или иммуномодуляции иммунной системы хозяина [6 •].

Недавно было показано, что растворимый белок p40, производный Lactobacillus rhamnosus GG , предотвращает и лечит индуцированное декстрансульфатом натрия повреждение кишечника и острый колит и колит, вызванный оксазолоном.Обработка p40 уменьшала апоптоз кишечного эпителия и нарушение барьерной функции эпителия толстой кишки зависимым от рецептора эпидермального фактора роста образом на мышиных моделях колита. Кроме того, p40 снижал продукцию фактора некроза опухоли (TNF), IL-6, хемоаттрактанта кератиноцитов и интерферона (IFN) -γ, но не экспрессию IL-1β, IL-10 или IL-17 у мышей, получавших декстрансульфат натрия. он также не повлиял на выработку IL-13 у мышей, получавших оксазолон. Эти данные подтверждают, что p40 играет роль в регуляции врожденного иммунитета и иммунного ответа Th2 [7].В другом отчете было показано, что два активных соединения, продуцируемые Lactobacillus reuteri RC-14, циклические дипептиды цикло (L-Tyr-LPro) и цикло (L-Phe-L-Pro), ингибируют кворум-чувствительную систему стафилококков. и снизить экспрессию токсина-1 синдрома токсического шока в Staphylococcus aureus MN8, патогене при синдроме токсического менструального шока [8]. Таким образом, указанные соединения, полученные из пробиотиков, могут быть кандидатами для клинического применения в профилактике и лечении заболеваний.

Модификация бактериального генома была показана как способ облегчения регуляторных эффектов пробиотиков. L. acidophilus NCFM с делецией гена фосфоглицеринтрансферазы, который опосредует биосинтез липотейхоевой кислоты, подавляет IL-12 и TNF, но увеличивает продукцию IL-10 в дендритных клетках и контролирует костимулирующие функции дендритных клеток, что приводит к их неспособность индуцировать активацию Т-клеток CD4 + . Кроме того, лечение мышей этими мутантными бактериями значительно уменьшало колит, индуцированный Т-клетками декстрансульфата натрия и CD4 + CD45RB high .Повышенная регуляция IL-10 и CD4 + FoxP3 + Т-регуляторных клеток этими мутантными бактериями коррелировала со снижением воспаления слизистой оболочки [9]. Таким образом, дальнейшее понимание взаимосвязи структура-функциональность пробиотиков с клетками кишечника усилит целевые эффекты пробиотиков.

Иммунные ответы хозяина, регулируемые пробиотиками

Пробиотики играют роль в определении и поддержании тонкого баланса между необходимыми и избыточными защитными механизмами, включая врожденные и адаптивные иммунные ответы.Точки взаимодействия с иммунной регуляцией пробиотиков включают прямое взаимодействие бактерий с эпителиальными клетками кишечника или последующую интернализацию М-клетками через взаимодействие с дендритными клетками и фолликул-ассоциированными эпителиальными клетками, инициируя ответы, опосредованные макрофагами и Т- и В-лимфоцитами. Регуляция экспрессии генов и сигнальные пути в клетках-хозяевах являются двумя основными механизмами, лежащими в основе действия пробиотиков, ведущих к иммуномодуляции.

Гены хозяина

Генетическая изменчивость хозяина способствует разнообразию реакции на идентичные стимулы, и это также проявляется в пробиотических эффектах.Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено на здоровых добровольцах для определения реакции слизистой оболочки на L. acidophilus Lafti L10, Lactobacillus casei CRL-431 и L. rhamnosus GG. Транскриптомы сгруппированы для каждого человека, а не для каждого вмешательства, что позволяет предположить, что индивидуальные различия в экспрессии генов были самым большим определяющим фактором различий между транскриптомами. Кроме того, эти три пробиотических бактерии индуцировали дифференциальные генно-регуляторные сети и пути в проксимальной слизистой оболочке тонкой кишки человека. L. acidophilus регулирует гены, опосредующие иммунный ответ, гормональную регуляцию роста и развития тканей и ионный гомеостаз. Например, L. acidophilus модулировала регуляцию транскрипции сигнального пути IL-23, связанного с воспалительным заболеванием кишечника слизистой оболочки. Заживление ран, ответ на IFN и ионный гомеостаз были связаны с L. rhamnosus . Основные измененные транскрипционные сети и пути, регулируемые L. rhamnosus , связаны с клеточным ростом, пролиферацией и развитием, с основными ролями в JUN, JAK2 и STAT4 и IGF1.Ответы слизистой оболочки на L. casei включали пролиферацию, баланс Th2-Th3 и гормональную регуляцию артериального давления. L. casei способствовал сдвигу баланса Th2 / Th3 к типу Th3 и / или типу Th27 с активацией IL-17D и IL-21, которые усиливают развитие естественных клеток-киллеров. Таким образом, этот всесторонний анализ показал, что пробиотическая регуляция иммунитета слизистых оболочек на уровнях экспрессии генов у людей зависит как от генетики хозяина, так и от штамма [10].

Другое исследование, показывающее анализ микроматрицы всего генома, показало, что L. acidophilus NCFM активировали гены, связанные с вирусной защитой в дендритных клетках костного мозга мышей, включая IFN-β, IL-12 и IL-10. Кроме того, L. acidophilus NCFM-триггерная экспрессия генов вирусной защиты в дендритных клетках зависела от TLR-2 [11]. Эти эффекты не наблюдались для Bifidobacterium bifidum Z9 и E. coli Nissle 1917.

Saccharomyces cerevisiae , штамм CNCM I-3856, некомменсальные и непатогенные дрожжи, используемые в качестве пробиотиков при желудочно-кишечных заболеваниях. экспрессия воспалительных генов в эпителиальных клетках кишечника свиней IPEC-1.Жизнеспособный S. cerevisiae ингибировал энтеротоксигенную экспрессию провоспалительных цитокинов и хемокинов E. coli (ETEC) как на уровне транскрипции, так и на уровне экспрессии белков, включая IL-6, IL-8, CCL20, CXCL2 и CXCL10. Это ингибирование было связано с уменьшением фосфорилирования ERK1 / 2 и p38 MAPK, агглютинацией ETEC и повышением уровня мРНК противовоспалительного ядерного рецептора PPAR-γ. Однако S. cerevisiae не смог поддерживать целостность барьера в монослое, подвергающемся воздействию ЕТЕС, что позволяет предположить, что эти дрожжи не подавляют напрямую активность энтеротоксина ЕТЕС [12].

Иммунные клетки

Пробиотики регулируют врожденные и адаптивные иммунные ответы хозяина, модулируя функции дендритных клеток, макрофагов и Т- и В-лимфоцитов [1,13]. Один из механизмов регулирования иммуномодулирующих функций пробиотиками — активация толл-подобных рецепторов.

Недавнее исследование продемонстрировало, как пробиотики активируют врожденный иммунитет, чтобы запустить адаптивные иммунные ответы. Смесь пробиотиков, состоящая из L. acidophilus, L.casei, L. reuteri, B. bifidium и Streptococcus thermophilus стимулировали регуляторные дендритные клетки, которые экспрессируют высокие уровни IL-10, TGF-β, COX-2 и индоламин-2,3-диоксигеназы, что, в свою очередь, способствовало развитию генерация CD4 + Foxp3 + регуляторных Т-клеток (Tregs) из популяции CD4 + CD25 и увеличивала супрессорную активность природных CD4 + CD25 + Treg. Кроме того, эта смесь пробиотиков индуцировала гипореактивность как Т-клеток, так и В-клеток и подавляла регуляцию цитокинов Т-хелперов (Th) 1, Th3 и Th27, не вызывая апоптоза.Исследования in vivo показали, что эта смесь подавляла вызванное 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой воспаление кишечника, которое было связано с обогащением Treg CD4 + Foxp3 + в воспаленных областях. Таким образом, пробиотики, которые усиливают генерацию регуляторных дендритных клеток, индуцирующих Treg, представляют собой потенциальный терапевтический подход к воспалительным расстройствам [14]. Другое исследование воздействия пробиотиков на дедритные клетки показало, что более высокие лечебные «дозы» л.rhamnosus Lcr35 (множественность инфекции, MOI 100 по сравнению с MOI 0,01), вызывал крупномасштабное изменение экспрессии генов, в основном включающее иммунные ответы в незрелых дендритных клетках, полученных из моноцитов человека, и индуцировал сильное дозозависимое увеличение продукции цитокинов про-Th2 / Th27, таких как TNF, IL-1β, IL-12p70, IL-12p40 и IL-23, но только небольшое увеличение IL-10. L. rhamnosus Lcr35 также стимулировал дозозависимое созревание фенотипа мембраны дендритных клеток с повышенной регуляцией мембранной экспрессии CD86, CD83, HLA-DR и TLR4 и понижающей регуляцией DC-SIGN, MR и CD14. .Таким образом, L. rhamnosus Lcr35 индуцирует дозозависимую иммуномодуляцию дендритных клеток человека, приводящую к полуматурации этих клеток и сильному провоспалительному эффекту [15].

Индукция Treg Foxp3 + с помощью Bifidobacterium breve Ah2205, B. longum Ah2206 и Lactobacillus salivarius Ah202 Было показано, что in vivo является штамм-специфичным и индукция Foxp 900 + с защитой от респираторной аллергии на овальбумин и диетической аллергии на токсины овальбумина и холеры. B. longum Ah2206 увеличивал количество Treg Foxp3 у младенцев, взрослых и стерильных животных и защищал от воспаления дыхательных путей в этих двух моделях аллергии. Однако B. breve Ah2205 индуцировало экспансию Tregs Foxp3 + только у новорожденных мышей, тогда как ни L. salivarius Ah202, ни B. breve Ah2205 не изменяли количество Treg и не обеспечивали защиту в любой из моделей животных [16] . Интересно, что в другом отчете было обнаружено, что L.Обработка acidophilus NCFM и L. salivarius Ls-33 полностью защищала от колита у мышей SCID с низким количеством Treg в дополнение к вызывающим заболевание Т-клеткам. Паттерны экспрессии генов в образцах прямой кишки защищенных мышей, которые получали любой из пробиотиков, показали большее сходство с наивными мышами SCID, чем паттерны контрольной группы. Таким образом, один из механизмов действия пробиотиков, по-видимому, заключается в косвенном эффекте, вызывающем благоприятную для Tregs среду, а не в прямом воздействии на Treg [17].

Клетки эпителия кишечника

Хорошо известно, что эпителий кишечника образует физиологический барьер против патогенных микробов и вредных веществ, присутствующих в просвете кишечника. Фактически, этот монослой является неотъемлемой частью различения патогенов и комменсальных бактерий и активно участвует в иммунных ответах в кишечном тракте. Недавно был проведен обзор клеточных реакций кишечного эпителия, регулируемых пробиотиками [1,13], включая восстановление поврежденного эпителиального барьера, выработку антибактериальных веществ и клеточно-защитных белков, блокаду цитокин-индуцированного апоптоза кишечных эпителиальных клеток и регулирование иммунной функции кишечного эпителия, например, производство цитокинов.Многие из этих ответов являются результатом пробиотической стимуляции специфических внутриклеточных сигнальных путей в эпителиальных клетках.

Регуляция иммунологической функции кишечного эпителия пробиотиком Lactobacillus johnsonii N6.2 была показана с использованием монослоев человеческих клеток Caco-2. Уровни экспрессии TLR7 и TLR9 были увеличены с помощью L. johnsonii N6.2, за которым последовали повышенные уровни IFN типа 1 и регуляторов IFN Stat1 и IRF7, что указывает на то, что эта пробиотическая бактерия стимулирует TLR9 на апикальной поверхности эпителиальных клеток кишечника, приводя к более высокая степень иммунологической активности эпителия [18].Эти данные свидетельствуют о том, что регулирование врожденного иммунитета в эпителиальных клетках кишечника пробиотиками может служить механизмом профилактики и лечения заболеваний.

Взаимодействие между кишечными бактериями и эпителием хозяина приводит к множеству последствий. Неспецифический секреторный IgA (SIgA) усиливал адгезию пробиотиков к монослою клеток Caco-2. Lactobacillus или Bifidobacterium по отдельности или в комплексе с SIgA усиливают трансэпителиальное электрическое сопротивление, явление, сочетающееся с повышенным фосфорилированием белков плотных контактов zonula occludens-1 и окклюдина.Напротив, ассоциация с SIgA приводила как к повышенному уровню ядерной транслокации NF-κB, так и к продукции эпителиального полимерного рецептора Ig по сравнению с одними бактериями. Более того, продукция лимфопоэтина стромы тимуса увеличивалась при воздействии бактерий и дополнительно усиливалась комплексами на основе SIgA, тогда как уровень медиаторов провоспалительных эпителиальных клеток оставался неизменным. Интересно, что SIgA-опосредованное усиление чувствительности клеток Caco-2 к двум протестированным пробиотикам связано с Fab-независимым взаимодействием с бактериями.Эти данные добавляют к множеству функций SIgA и подчеркивают новую роль антитела во взаимодействии с кишечными бактериями [19].

Пробиотики для профилактики и лечения иммунных заболеваний

Результаты научно-обоснованного анализа исследований на людях и животных моделей предполагают, что пробиотики обладают потенциалом клинической эффективности при кишечных заболеваниях, включая инфекционную диарею, диарею, вызванную антибиотиками, атопические заболевания, некротический энтероколит, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника и внекишечные заболевания, например аллергия.

Вакцинация

Усиление эффекта вакцинации пробиотиками стало преимуществом пробиотиков. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование показало, что лечение LGG в течение 28 дней после введения живой ослабленной противогриппозной вакцины увеличивало степень защиты от вируса, при этом у участников не сообщалось о побочных эффектах. Таким образом, LGG демонстрирует потенциал в качестве важного адъюванта для повышения иммуногенности противогриппозной вакцины [20]. L. acidophilus использовался в качестве живого носителя для пероральной иммунизации против вируса куриной анемии.AcmA-связывающие домены Lactococcus lactis использовали для отображения белка VP1 вируса анемии цыплят (CAV) на L. acidophilus. L. acidophilus , несущие белок CAV VP1, использовали для иммунизации цыплят, свободных от конкретных патогенов, пероральным путем. Вакцинированные группы показали умеренный уровень нейтрализующих антител к CAV в сыворотке, VP1-специфический пролиферативный ответ в спленоцитах и ​​повышенные уровни цитокинов Th2, таких как IL-2, IL-12 и IFN-γ. Эти исследования предполагают захватывающую возможность того, что пробиотики можно модифицировать для доставки вакцин [21].

Аллергия и экзема

Было проведено множество исследований для оценки влияния пробиотиков на профилактику и лечение аллергии. Результаты, полученные на животных и людях, показали многообещающие пробиотики в профилактике и лечении аллергии. Однако неоднократно сообщалось о противоречивых результатах. Неоднородность дизайна исследования, включая дозировку пробиотического штамма, время введения и генетический фон хозяина, может способствовать получению противоречивых результатов [22].

Недавние исследования показали, что пероральное введение VSL # 3 сенсибилизированным к тропомиозину креветкам мышам значительно снижает количество симптомов и высвобождение гистамина с фекалиями после провокации аллергеном, что было связано с понижающей регуляцией IL-4, IL-5 и IL-1. 13, и повышающая регуляция IL-10, TGF-β и IFN-γ в тощей кишке. Исследования in vitro на клетках селезенки мышей показывают, что препарат VSL # 3 обладает способностью сдвигать поляризованный ответ Th3 на профиль регуляторного типа Th2 / T [23].При использовании мышиной модели полисенсибилизации к аллергенам пыльцы березы и травы нанесение на слизистые оболочки B. longum NCC 3001 и Lactobacillus paracasei NCC 2461 во время сенсибилизации и заражения привело к значительному подавлению воспаления дыхательных путей и снижению уровня специфичности аллергенов. иммунные ответы. Напротив, у мышей, получавших пробиотики перед сенсибилизацией и контрольным заражением, только B. longum проявляли защитные эффекты. Эти данные свидетельствуют о том, что и конкретный пробиотик, и время применения имеют решающее значение для индукции толерантности [24].

В рандомизированном контролируемом исследовании 250 беременных женщин, вынашивающих младенцев с высоким риском аллергических заболеваний, LGG не смогла снизить риск экземы или каких-либо изменений иммунных маркеров пуповинной крови, но была связана со снижением уровней растворимых в грудном молоке CD14 и IgA. . Таким образом, это исследование показало, что пренатального лечения LGG было недостаточно для предотвращения экземы у младенцев. Если пробиотики эффективны для предотвращения экземы, тогда может потребоваться послеродовой компонент лечения или, возможно, альтернативный пробиотический штамм [25].

Вирусная инфекция

Защита от вирусной инфекции также доказана как преимущество действия пробиотиков. Интраназальная инокуляция мышей дикого типа живыми или инактивированными нагреванием L. plantarum или L. reuteri полностью защищала от вирулентного патогена грызунов, летальной инфекции вируса пневмонии и приводила к уменьшению рекрутирования гранулоцитов и экспрессии множественных провоспалительных цитокинов и уменьшению восстановление вирусов. Интересно, что эти два пробиотика также привели к пролонгированному выживанию и защите от летальных последствий заражения вирусом пневмонии мышей у мышей с удаленным геном MyD88, что позволяет предположить, что эти защитные механизмы могут быть TLR-независимыми [26].Кроме того, рандомизированное параллельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что потребление L. plantarum HEAL 9 и L. paracasei 8700: 2 в течение 12-недельного периода может снизить риск заражения простудой. у здоровых людей. Например, снизилась частота возникновения одного или нескольких эпизодов простуды, количество дней с симптомами простуды и глоточными симптомами [27].

Заключение

Текущие данные показывают многообещающие перспективы дальнейшего развития преимуществ для здоровья и эффективности пробиотиков и факторов, полученных из пробиотиков, на регуляцию гомеостаза хозяина, включая иммунное здоровье.Однако по мере того, как исследования пробиотиков переходят на следующий этап, возник ряд вопросов, на которые необходимо ответить, чтобы выяснить механизмы действия пробиотиков и лучше применять пробиотики в клинических целях. Например, какие факторы хозяина необходимо учитывать при планировании исследований и оценке результатов? Кроме того, определение биомаркеров для оценки терапии, включая пробиотики у хозяев, является актуальной темой для трансляционных и клинических исследований. Как показали исследования на людях, характеры экспрессии генов варьируются от человека к человеку при введении пробиотиков [10].Учитывая потенциальную потребность в персонализированной медицине, будущие группы для клинических исследований могут быть отобраны или охарактеризованы на основе их исходной индивидуальной микрофлоры и их индивидуальных генетических реакций на введение пробиотиков. Таким образом, добавляется интригующее и неожиданное измерение применению пробиотиков в профилактике и лечении заболеваний человека.

Ключевые моменты

  • Регуляция иммунных ответов хозяина зависит от пробиотического гена, и функция пробиотических генов также зависит от микроокружения хозяина.

  • Факторы, полученные из пробиотиков, опосредуют действие пробиотиков в регуляции иммунных ответов хозяина.

  • Пробиотики обладают различными уровнями иммунорегуляторных эффектов в зависимости от хозяина, включая экспрессию генов, синтез белка, сигнальные пути в иммунных клетках и эпителиальных клетках кишечника.

Сноски

Конфликт интересов

Не заявлено.

Ссылки и рекомендуемая литература

Статьи, представляющие особый интерес, опубликованные в течение годового периода обзора, были выделены следующим образом:

• представляющие особый интерес

•• представляющие большой интерес

Дополнительные ссылки, относящиеся к этой теме, также могут быть в разделе «Современная мировая литература» этого выпуска (стр.588).

1. Вандерпул Ц., Ян Ф., Полк Д.Б. Механизмы действия пробиотиков: значение для терапевтического применения при воспалительных заболеваниях кишечника. Воспаление кишечника. 2008. 14: 1585–1596. [PubMed] [Google Scholar] 2. Ван Хемерт С., Мейеринк М., Моленаар Д. и др. Идентификация генов Lactobacillus plantarum , модулирующих цитокиновый ответ мононуклеарных клеток периферической крови человека. BMC Microbiol. 2010; 10: 293. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 3 •. Мейеринк М., ван Хемерт С., Таверн Н. и др.Идентификация генетических локусов в Lactobacillus plantarum , которые модулируют иммунный ответ дендритных клеток с использованием сравнительной гибридизации генома. PLoS One. 2010; 5: e10632. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это важное открытие пробиотических генов, участвующих в регуляции иммунных ответов хозяина. Хэнкок В., Вейборг Р.М., Клемм П. Функциональная геномика пробиотика Escherichia coli Nissle 1917 и 83972 и штамма UPEC CFT073: сравнение транскриптомов, роста и образования биопленок.Mol Genet Genomics. 2010. 284: 437–454. [PubMed] [Google Scholar] 5. Weiss G, Jespersen L. Транскрипционный анализ генов, связанных со стрессом и адгезией, в Lactobacillus acidophilus NCFM во время прохождения через модель желудочно-кишечного тракта in vitro. J Mol Microbiol Biotechnol. 2010. 18: 206–214. [PubMed] [Google Scholar] 6 •. Гилад О., Свенссон Б., Виборг А.Х. и др. Внеклеточный протеом Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 раскрывает белки, предположительно влияющие на пробиотические эффекты.Протеомика. 2011; 11: 2503–2514. [PubMed] [Google Scholar] В этом исследовании используется протеомный метод для выявления пробиотических белков, участвующих во взаимодействии микробов с хозяином7. Ян Ф., Цао Х., Обложка Т.Л. и др. Специфическая доставка в толстую кишку растворимого белка, полученного из пробиотиков, уменьшает воспаление кишечника у мышей посредством EGFR-зависимого механизма. J Clin Invest. 2011; 121: 2242–2253. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это исследование определяет новый белок, полученный из пробиотиков, для профилактики и лечения колита у мышей.8. Ли Дж, Ван В., Сюй С.Х. и др. Циклические дипептиды, продуцируемые Lactobacillus reuteri, подавляют агр-опосредованную экспрессию токсина-1 синдрома токсического шока в стафилококках. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108: 3360–3365. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9 •. Mohamadzadeh M, Pfeiler EA, Brown JB, et al. Регулирование индуцированного воспаления толстой кишки с помощью Lactobacillus acidophilus с дефицитом липотейхоевой кислоты. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108 (Приложение 1): 4623–4630. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это важный пример модификации микробного генома для усиления пробиотического действия.10 ••. Ван Баарлен П., Трост Ф., ван дер Меер С. и др. Ответ транскриптома слизистой оболочки человека in vivo на три лактобациллы указывает на то, как пробиотики могут модулировать клеточные пути человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108 (Приложение 1): 4562–4569. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это важный отчет по идентификации регулируемой пробиотиками экспрессии генов слизистой оболочки кишечника у здоровых людей. Weiss G, Rasmussen S, Zeuthen LH и др. Lactobacillus acidophilus индуцирует гены иммунной защиты вируса в дендритных клетках мышей по Toll-подобному рецептору-2-зависимому механизму.Иммунология. 2010. 131: 268–281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Занелло Дж., Берри М., Дюпон Дж. И др. Saccharomyces cerevisiae модулирует экспрессию иммунных генов и ингибирует опосредованные ETEC пути передачи сигналов ERK1 / 2 и p38 в эпителиальных клетках кишечника. PLoS One. 2011; 6: e18573. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14 ••. Квон Х. К., Ли К. Г., Со Дж. С. и др. Генерация регуляторных дендритных клеток и CD4 + Foxp3 + Т-клеток путем введения пробиотиков подавляет иммунные нарушения.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2010; 107: 2159–2164. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] В ходе этого исследования была получена смесь пробиотиков для регулирования дендритных клеток и Treg для подавления воспаления кишечника. Эврард Б., Кудейрас С., Досгилберт А. и др. Дозозависимая иммуномодуляция дендритных клеток человека пробиотиком Lactobacillus rhamnosus Lcr35. PLoS One. 2011; 6: e18735. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Лайонс А., О’Махони Д., О’Брайен Ф. и др. Специфическая для бактериального штамма индукция Т-регуляторных клеток Foxp3 + является защитной в моделях аллергии на мышах.Clin Exp Allergy. 2010; 40: 811–819. [PubMed] [Google Scholar] 17. Петерсен Э. Р., Клаессон М. Х., Шмидт Э. Г. и др. Потребление пробиотиков увеличивает эффект регуляторных Т-лимфоцитов при переносе колита. Воспаление кишечника. 2011 Epub опережает печать. [PubMed] [Google Scholar] 18. Kingma SD, Li N, Sun F и др. Lactobacillus johnsonii N6.2 стимулирует врожденный иммунный ответ через toll-подобный рецептор 9 в клетках Caco-2 и увеличивает количество клеток панета крипты кишечника у крыс, предрасположенных к диабету.J Nutr. 2011; 141: 1023–1028. [PubMed] [Google Scholar] 19. Матиас А., Дык М., Фавр Л. и др. Усиление реакции поляризованных кишечных клеток Caco-2 на пробиотики в комплексе с секреторным IgA. J Biol Chem. 2010; 285: 33906–33913. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20 ••. Дэвидсон Л.Е., Фиорино А.М., Снидман Д.Р., Хибберд П.Л. Lactobacillus GG в качестве иммунного адъюванта для живой аттенуированной противогриппозной вакцины у здоровых взрослых: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание. Eur J Clin Nutr.2011; 65: 501–507. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это испытание продемонстрировало Lactobacillus GG в качестве потенциального адъюванта для улучшения противогриппозной вакцины. Моейни Х., Рахим Р.А., Омар А.Р. и др. Lactobacillus acidophilus в качестве живого носителя для пероральной иммунизации против вируса анемии кур. Appl Microbiol Biotechnol. 2011; 90: 77–88. [PubMed] [Google Scholar] 22. Gourbeyre P, Denery S, Bodinier M. Пробиотики, пребиотики и синбиотики: влияние на иммунную систему кишечника и аллергические реакции.J Leukoc Biol. 2011. 89: 685–695. [PubMed] [Google Scholar] 23 •. Скьяви Э., Барлетта Б., Буттерони С. и др. Пероральное терапевтическое введение смеси пробиотиков подавляет установленные ответы Th3 и системную анафилаксию на мышиной модели пищевой аллергии. Аллергия. 2011; 66: 499–508. [PubMed] [Google Scholar] Пробиотическая смесь VSL # 3 проявляет защитное действие в отношении анафилактических реакций за счет перенаправления аллергенспецифических Th3-поляризованных иммунных ответов на Th2-T-регуляторные ответы. Schabussova I, Hufnagl K, Wild C, et al.Отличительные противоаллергические свойства двух пробиотических бактериальных штаммов на мышиной модели аллергической полисенсибилизации. Вакцина. 2011; 29: 1981–1990. [PubMed] [Google Scholar] 25. Бойл Р.Дж., Исмаил И.Х., Кививуори С. и др. Lactobacillus GG лечение во время беременности для профилактики экземы: рандомизированное контролируемое исследование. Аллергия. 2011; 66: 509–516. [PubMed] [Google Scholar] 26 •. Габрижевский С.Дж., Бачар О., Дайер К.Д. и др. Опосредованное лактобациллами праймирование слизистой оболочки дыхательных путей защищает от летальной пневмовирусной инфекции.J Immunol. 2011; 186: 1151–1161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это исследование предоставило полезную информацию о защите от вирусной инфекции пробиотиками. Берггрен А., Лазу Арен И., Ларссон Н., Оннинг Г. Рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование с использованием новых пробиотических лактобацилл для усиления иммунной защиты организма от вирусных инфекций. Eur J Nutr. 2011; 50: 203–210. [PubMed] [Google Scholar]

Пробиотиков и иммунное здоровье — Today’s Dietitian Magazine

Октябрь 2020 Выпуск

Пробиотики и иммунное здоровье
Кэрри Деннетт, MPH, RDN, CD
Сегодняшний диетолог
Vol.22, № 8, стр. 30

Опережаем ли мы науку?

Исследование роли микробиоты кишечника в здоровье человека — это быстро развивающаяся область науки. Желудочно-кишечный тракт — это самый крупный интерфейс между нами и нашей внешней средой, и большая часть наших иммунных клеток находится в стенке толстой кишки. Естественно, это вызывает вопросы о роли пробиотиков в функции иммунной системы.

Пробиотики — живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу своему хозяину — улучшают аспекты здоровья кишечника, поэтому кажется логичным предположение, что пробиотики могут улучшить наше иммунное здоровье.На самом деле, нет недостатка в утверждениях о том, что пробиотики действительно поддерживают иммунное здоровье, но подтверждены ли эти утверждения наукой?

Микробиота кишечника и иммунитет
Микробиота кишечника человека — популяция примерно 100 триллионов микроорганизмов, которые живут в нашем кишечнике — дает нам определенные преимущества, которых наши тела не имеют сами по себе, включая устойчивость к инфекциям и созревание наших организмов. иммунные системы.1 Известно, что микробиота кишечника и иммунная система человека имеют двунаправленную взаимосвязь: наша микробиота кишечника развивает и регулирует нашу сложную иммунную систему, а наша иммунная система, в свою очередь, поддерживает симбиотические отношения между нами и нашим микробным сообществом.1-3

Для поддержания этих отношений и достижения баланса между иммунной толерантностью и иммунной стимуляцией (воспалением), что является ключом к здоровой, правильно функционирующей иммунной системе, наши кишечные микробы и наши иммунные клетки должны иметь возможность «разговаривать» друг с другом. На этот перекрестный разговор влияет состояние нашего кишечного барьера, иногда называемого «брандмауэром слизистой оболочки». 1,2

Целостность кишечного барьера
Иммунная система создает и поддерживает кишечный барьер, который состоит из комбинации слизи, кишечных эпителиальных клеток, иммуноглобулина А (IgA), антимикробных пептидов и других иммунных клеток.Помимо облегчения связи между нашей иммунной системой и микробиотой, этот барьер помогает защитить микробиоту кишечника, удерживая ее в кишечнике.2

Слой слизи защищает эпителий от пищеварительных ферментов и блокирует прохождение бактерий, помогая предотвратить как инфекционные, так и воспалительные заболевания, одновременно обеспечивая прохождение питательных веществ и жидкостей. Слизь в основном состоит из гликопротеинов, известных как муцины, которые секретируются эпителиальными клетками.1,4

Вместе слизь и эпителиальный слой действуют как физический барьер между кишечными микробами и собственной пластинкой — тонким слоем соединительной ткани, в котором находятся несколько иммунных клеток.1,2,5 Богатая клетками собственная пластинка включает лимфоциты — как Т-клетки, так и IgA-секретирующие В-клетки — макрофаги, дендритные клетки, тучные клетки и различные лейкоциты, все из которых играют роль в иммунной функции. 7

Ответ патогена
Наши кишечные микробы поддерживают здоровье иммунной системы, напрямую взаимодействуя с патогенными микробами, создавая для них неблагоприятную среду различными способами или стимулируя нашу иммунную систему к выполнению этой работы.1,2 В свою очередь, здоровый иммунитет Система защищает микробиоту кишечника, атакуя патогенные микробы, одновременно подавляя воспалительные реакции на непатогенные чужеродные вещества, которые мы глотаем, включая пищу.

Это важно, потому что неадекватные иммунные реакции на непатогенные бактерии или пищевые компоненты способствуют возникновению ряда кишечных и аутоиммунных заболеваний, включая целиакию, синдром раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника и пищевую аллергию.1,2,4 Иммунные клетки, в первую очередь отвечающие за подавление несоответствующие иммунные ответы — это регуляторные T (Treg) -клетки, которые образуются как в вилочковой железе, так и в желудочно-кишечном тракте.2

Короткоцепочечные жирные кислоты
Один из путей производства Treg — это короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), которые являются побочными продуктами микробной ферментации углеводов.Основными SCFA являются ацетат, бутират и пропионат.

SCFAs снижают pH кишечника, помогая подавлять рост некоторых патогенных микробов.8 Хотя SCFAs, как давно известно, помогают регулировать иммунитет, более свежие данные показали, что они могут индуцировать секрецию цитокинов и образование Treg-клеток в кишечнике. .2,9 Например, бутират может непосредственно уменьшать секрецию провоспалительных цитокинов интерлейкина 6 и 12 (IL-6 и IL-12) и увеличивать секрецию противовоспалительного (иммунорегулирующего) цитокина интерлейкина 10 (IL-10) дендритными клетками.Более того, как бутират, так и пропионат могут побуждать дендритные клетки к продвижению Treg-клеток.4

Способность кишечных микробов косвенно влиять на дендритные клетки важна, потому что дендритные клетки также действуют как посредники между врожденной и адаптивной иммунными системами, либо путем прямого контакта с иммунными клетками, либо путем высвобождения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.4

Врожденный иммунитет — это наша передовая система защиты, которая быстро реагирует на присутствие патогенных микробов и защищает нас от инфекции.Эта передовая линия, которая включает нейтрофилы, моноциты, макрофаги и естественные клетки-киллеры (NK), неспецифична в распознавании и нацеливании на патогены. Адаптивный иммунитет, с другой стороны, развивается медленнее, но более эффективно нацелен на конкретные патогены и имеет длительную защитную память, что позволяет лучше реагировать при повторном столкновении с патогенами.

B- и T-лимфоциты являются основными участниками адаптивной иммунной системы. В-клетки секретируют антитела, и Т-клетки выполняют разные роли через свои подтипы: Т-хелперные клетки (Th или CD4 + -клетки) и цитотоксические Т-клетки (CD8 +).

Пробиотики и иммунитет
Итак, вот что наши эндогенные или нативные микробы кишечника могут сделать для нашей иммунной системы. Но как насчет пробиотических бактерий и других микробов, которые люди попадают в организм с добавками, продуктами питания и напитками?

Было показано, что, как и эндогенные кишечные микробы, пробиотики обладают иммуномодулирующими свойствами через прямые и косвенные пути. Прямыми путями пробиотики могут увеличивать активность макрофагов и NK-клеток или модулировать секрецию иммуноглобулинов и цитокинов.Непрямым путем пробиотики могут усиливать эпителиальный барьер кишечника, изменять секрецию слизи и успешно конкурировать с патогенными бактериями и исключать их.1

Прямые механизмы
Подобно эндогенным кишечным микробам, различные пробиотики можно разделить на провоспалительные или противовоспалительные в зависимости от их способности стимулировать или регулировать иммунные и неиммунные клетки.10 В идеале, иммунная система стимулируется, когда это необходимо. для борьбы с патогенами и регулируется, когда нет реальной угрозы.

Провоспалительные пробиотики индуцируют иммунитет к IL-12 и NK-клеткам и обладают способностью действовать против инфекций и раковых клеток, а также против аллергии.7,11,12 Противовоспалительные пробиотики могут индуцировать выработку IL-10 и Treg, 11 которые может снизить риск аллергии, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунных заболеваний и других воспалительных реакций.12 Модулируя иммунный ответ и индуцируя развитие Treg-клеток, пробиотики могут помочь сохранить гомеостаз кишечника.10

Например, потребление штамма Bifidobacteria infantis здоровыми добровольцами привело к увеличению доли Treg-клеток в крови. При потреблении B infantis пациентами с псориазом, людьми с синдромом хронической усталости и язвенным колитом наблюдалось снижение уровней провоспалительных биомаркеров в сыворотке, таких как C-реактивный белок, что, возможно, было опосредовано увеличением количества Treg-клеток4

Некоторые пробиотики, включая несколько видов Lactobacillus и Bifidobacterium , могут влиять на NK T-клетки, группу клеток, которые имеют общие характеристики как T-клеток, так и NK-клеток, и играют роль в нескольких аспектах иммунитета.Однако последствия этого для людей неясны. 4,12 Эти пробиотики могут также стимулировать выработку IgA, IL-10, трансформирующего фактора роста бета и IL-6 в эпителиальных клетках, слизистой оболочке и / или собственной пластинке. 12

Непрямые механизмы
Плотные контакты между эпителиальными клетками являются ключевым фактором целостности кишечного барьера. Когда белки, составляющие плотные контакты, не регулируются, кишечный барьер нарушается, и может развиться дырявый кишечник.1,13 Различные питательные вещества могут регулировать белки плотных контактов, и некоторые пробиотики могут обладать аналогичной способностью.1 Например, исследования показали несколько конкретных пробиотических штаммов, в том числе E coli Nissle 1917, B infantis из коктейля VSL # 3, и несколько штаммов Lactobacillus были способны положительно изменять регуляцию белков плотных контактов. Большинство исследований проводилось на животных или в лабораторных условиях, но Lactobacillus plantarium продемонстрировал положительный эффект при тестировании на людях.1,6

Было показано, что специфические штаммы пробиотических бактерий, в том числе некоторые из семейства Lactobacillus , регулируют экспрессию муцина и, следовательно, косвенно регулируют иммунную систему, поддерживая здоровый слой слизи. Большинство подтверждающих исследований было проведено in vitro, но некоторые из них частично совпадают с пробиотическими штаммами, которые, как было показано, помогают регулировать белки плотных контактов. Один из них — VSL # 3.1,4

.

Кроме того, некоторые пробиотические микробы могут индуцировать метаболизм витамина А в ретиноевую кислоту дендритными клетками, что важно для иммунного здоровья, по крайней мере, в моделях in vitro и на животных, а Lactobacillus rhamnosus может индуцировать развитие дендритного фермента, который, в свою очередь, индуцирует развитие Treg-клеток слизистой оболочки.4

Когда эндогенные кишечные микробы человека могут занимать все функциональные ниши в микробиоте, они эффективно вытесняют любые патогенные бактерии. Но когда некоторые из этих ниш остаются открытыми, добавление пробиотиков потенциально может заполнить эти пустоты и предотвратить или уменьшить вторжение и колонизацию патогенными бактериями.

Пробиотики также могут изменять кишечную среду, производя SCFAs, молочную кислоту, бактериоцины (токсины на основе белков, вырабатываемые одним видом бактерий для подавления роста близкородственного бактериального штамма), активные формы кислорода (которые могут регулировать иммунный ответ Т-клеток) и другие метаболиты, которые могут подавлять рост патогенных микробов.11,12 Поскольку избранные пробиотики защищают от патогенных бактерий и помогают обеспечить выживание эндогенных микробов, это также косвенно влияет на иммунную функцию. Было идентифицировано несколько штаммов Lactobacillus , обладающих этими свойствами.1

Пробиотики и COVID-19
Хотя «повышение иммунитета» представляло интерес задолго до пандемии коронавируса, теперь это святой Грааль. Хотя было доказано, что некоторые пробиотики снижают риск вирусных инфекций, важно помнить, что они не изучались специально для профилактики или лечения COVID-19.

Еще в 2005 году в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого интервенционного исследования 479 здоровых взрослых в возрасте от 18 до 67 лет ежедневно получали витаминные и минеральные добавки, включая штаммы пробиотиков лактобактерий и бифидобактерий или без них. Через три месяца, при рассмотрении случаев простуды, участники, получавшие пробиотики, выздоравливали в среднем почти на два дня раньше и имели меньшую тяжесть симптомов. В группе пробиотиков также было больше увеличения CD8 + и CD4 + клеток.14

A 2015 Кокрановский обзор рандомизированных контролируемых испытаний, сравнивающих пробиотики с плацебо для профилактики острых инфекций верхних дыхательных путей (ИВДП), пришел к выводу, что пробиотики лучше, чем плацебо, в сокращении числа участников, у которых были эпизоды острых ИВДП, и средней продолжительности эпизод острой ИВДП, а также сокращение употребления антибиотиков и пропуски занятий в школе из-за простуды. Авторы говорят, что это говорит о том, что пробиотики могут быть более полезными, чем плацебо для предотвращения острых ИВДП, с оговоркой, что качество доступных доказательств было низким или очень низким.15

Учитывая, что некоторые пероральные штаммы пробиотиков, как было показано, снижают частоту и тяжесть вирусных ИВДП, некоторые эксперты в области общественного здравоохранения настаивают на их использовании у пациентов с COVID-19, особенно с учетом того, что используются многие препараты, данные о которых мало специфичны. к COVID-19. Также предлагалось, чтобы правительство финансировало испытания пробиотиков, а также испытания лекарств16

Однако другие эксперты подчеркивают, что основание для использования пробиотиков при COVID-19 основано на косвенных доказательствах.В июльском письме от The Lancet Gastroenterology and Hepatology авторы писали: «Слепое использование обычных пробиотиков для COVID-19 не рекомендуется до тех пор, пока мы не получим дальнейшего понимания патогенеза SARS-CoV-2 и его влияния на кишечная микробиота. Вполне вероятно, что потребуется новый и более адресный подход к модуляции микробиоты кишечника как один из терапевтических подходов к COVID-19 и его сопутствующим патологиям »17

В руководящем документе по использованию пробиотиков и пребиотиков при COVID-19 правление Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков повторяет, что не все доказательства того, что пробиотики могут снизить частоту и продолжительность ИВДП, имеют высокое качество, и многое другое. Необходимы испытания для подтверждения этих результатов, а также для определения оптимального штамма (ов), режимов дозирования, а также времени и продолжительности вмешательства.«Кроме того, мы не знаем, насколько актуальны эти исследования для COVID-19, поскольку результаты связаны с воздействием пробиотиков на инфекции верхних дыхательных путей, тогда как COVID-19 также является инфекцией нижних дыхательных путей и воспалительным заболеванием», — написали они. «Мы повторяем, что в настоящее время не было доказано, что пробиотики или пребиотики предотвращают или лечат COVID-19 или подавляют рост SARS-CoV-2» 18

Будущие направления
Область иммунологии отходит от взгляда на иммунную систему, ориентированного на лимфоидную ткань, и расширяет исследования, чтобы лучше понять роль микробиоты.Однако на сегодняшний день большинство исследований пробиотиков сосредоточено на их влиянии на метаболизм человека, а не на иммунный ответ человека12.

Хотя очевидно, что здоровье кишечника играет важную роль в функционировании иммунной системы, еще слишком рано рекомендовать пробиотики в качестве средства повышения иммунитета. Исследования показали, что пробиотики обладают активностью, регулирующей иммунную систему, с помощью различных механизмов, но с определенными штаммами, а не только со случайной пробиотической добавкой или маркой йогурта.Чтобы продемонстрировать влияние на иммунное здоровье, необходимы исследования конкретных пробиотических штаммов с определенными иммунологическими конечными точками. Если, скажем, показано, что конкретный штамм лактобацилл улучшает здоровье иммунной системы, эти результаты нельзя экстраполировать на другие пробиотики или штаммы микробов в ферментированных продуктах, которые не были специально идентифицированы как пробиотики.

Это область, где потребителям, а также диетологам и другим поставщикам медицинских услуг легко опередить науку и принять меры или дать рекомендации, не основанные на фактах.Хотя это захватывающая область науки — и она становится все более актуальной, учитывая пандемию коронавируса, — важно иметь возможность объяснить пациентам и потребителям разницу между тем, где наука и куда она может двигаться.

«Сложность этой проблемы заключается в том, что для того, чтобы утверждать, что пробиотики могут улучшать или поддерживать иммунное здоровье, вам нужны как механистические данные, полученные в исследованиях на людях, так и данные клинических конечных точек», — говорит Мэри Эллен Сандерс, доктор философии. владелец Dairy & Food Culture Technologies, консалтинговой компании по пробиотикам в Сентенниал, штат Колорадо.«Есть много исследований, показывающих влияние на то, что считается положительными иммунными маркерами, но кого это волнует, если нет измеримого воздействия на какой-то значимый клинический результат? Никого из нас не волнует, увеличивается ли активность наших естественных клеток-киллеров. Мы заботимся о том, не заболеем ли мы с такой же вероятностью или сможем ли мы поправиться быстрее ».

— Кэрри Деннетт, магистр здравоохранения, RDN, CD, обозреватель по вопросам питания в журнале The Seattle Times , владелец журнала Nutrition By Carrie и автор книги Healthy for Your Life: A Holistic Guide to Optimal Wellness .


Ссылки

1. Ла Фата Дж., Вебер П., Мохаджери М. Х. Пробиотики и иммунная система кишечника: косвенная регуляция. Пробиотики Антимикробные белки . 2018; 10 (1): 11-21.

2. Белкайд Y, Hand TW. Роль микробиоты в иммунитете и воспалении. Ячейка . 2014; 157 (1): 121-141.

3. Тайс К.А., Змора Н., Леви М., Элинав Э. Микробиом и врожденный иммунитет. Природа .2016; 535 (7610): 65-74.

4. Фрей Р., Акдис М., О’Махони Л. Пребиотики, пробиотики, синбиотики и иммунная система: экспериментальные данные и клинические доказательства. Curr Opin Gastroenterol . 2015; 31 (2): 153-158.

5. Харди Х., Харрис Дж., Лион Е., Бил Дж., Фой А.Д. Пробиотики, пребиотики и иммуномодуляция защитных сил слизистой оболочки кишечника: гомеостаз и иммунопатология. Питательные вещества . 2013; 5 (6): 1869-1912.

6. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al.Кишечная проницаемость — новая цель для профилактики и лечения заболеваний. БМК Гастроэнтерол . 2014; 14: 189.

7. Азиз Н., Бонавида Б. Активация естественных клеток-киллеров пробиотиками. Для Immunopathol Dis Therap . 2016; 7 (1-2): 41-55.

8. Ко А., Де Ваддер Ф., Ковачева-Датчари П., Бекхед Ф. От пищевых волокон к физиологии хозяина: короткоцепочечные жирные кислоты как ключевые бактериальные метаболиты. Ячейка .2016; 165 (6): 1332-1345.

9. Meijer K, de Vos P, Priebe MG. Бутират и другие короткоцепочечные жирные кислоты как модуляторы иммунитета: какое значение для здоровья? Curr Opin Clin Nutr Metab Care . 2010; 13 (6): 715-721.

10. Джорджетти Дж., Брандимарте Дж., Фабиокки Ф. и др. Взаимодействие между врожденным иммунитетом, микробиотой и пробиотиками. J Immunol Res . 2015; 2015: 501361.

11. Дэй Р.Л., Харпер А.Дж., Вудс Р.М., Дэвис О.Г., Хини Л.М.Пробиотики: современный ландшафт и перспективы на будущее. Future Sci OA . 2019; 5 (4): ФСО391.

12. Азад МАК, Саркер М., Ван Д. Иммуномодулирующие эффекты пробиотиков на профили цитокинов. Биомед Рес Инт . 2018; 2018: 8063647.

13. Бхат А.А., Уппада С., Ачкар И.В. и др. Белки плотного соединения и сигнальные пути при раке и воспалении: функциональные перекрестные помехи. Front Physiol . 2019; 9: 1942.

14.де Врезе М., Винклер П., Раутенберг П. и др. Влияние Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium longum SP 07/3, B. bifidum MF 20/5 на эпизоды простуды: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Clin Nutr . 2005; 24 (4): 481-491.

15. Хао Кью, Донг Б.Р., Ву Т. Пробиотики для профилактики острых инфекций верхних дыхательных путей. Кокрановская база данных Syst Rev . 2015; (2): CD006895.

16. Бод Д., Димопулу Агри В., Гибсон Г. Р., Рид Дж., Джаннони Э.Использование пробиотиков для сглаживания пандемии коронавирусной болезни COVID-2019. Фронт общественного здравоохранения . 2020; 8: 186.

17. Мак ДЖВИ, Чан ФКЛ, Нг СК. Пробиотики и COVID-19: один размер не подходит всем. Ланцет Гастроэнтерол Гепатол . 2020; 5 (7): 644-645.

18. Совет директоров Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков. ISAPP предоставляет руководство по использованию пробиотиков и пребиотиков во время COVID-19.Сайт Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков. https://isappscience.org/isapp-provides-guidance-on-use-of-probiotics-and-prebiotics-in-time-of-covid-19/. Опубликовано 1 мая 2020 г.

Пробиотики и краткий обзор иммунитета — Kerry Health and Nutrition Institute

Пробиотики нужны не только для здоровья пищеварительной системы. Желудочно-кишечный тракт — это то место, где наше тело может определять, какие части продуктов, которые мы едим, должны проходить в наш организм, а какие — нет.Мы хотим поглощать питательные вещества из пищи, которую мы едим, но мы не хотим, чтобы инфекционные бактерии или вирусы попадали в организм через желудочно-кишечный тракт. Если яблоко было заражено патогеном, например, желудочно-кишечный тракт предотвратил бы попадание этого патогена в организм, в идеале избавив нас от инфекции.

В таком случае логично, что пищеварительный тракт может играть важную роль в иммунитете.

Микробиом кишечника относится к микроорганизмам (микробиоте), живущим в нашем кишечнике.Микробиота кишечника играет роль в здоровье кишечника и лечении некоторых желудочно-кишечных расстройств. Состав микробиома кишечника зависит от потребления пищи и может быть изменен диетическими углеводами, потреблением жиров, пребиотиками и пробиотиками.

Пробиотики определяются как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина». Обычно это преимущество проявляется в желудочно-кишечном тракте. Важно помнить, что польза для здоровья от пробиотиков зависит от штамма.

Пробиотики оказывают воздействие на здоровье посредством неспецифических, видоспецифичных и штаммоспецифических механизмов. Неспецифические механизмы широко варьируются среди штаммов, видов или даже родов обычно используемых пробиотических добавок. Эти механизмы включают ингибирование роста патогенных микроорганизмов в желудочно-кишечном тракте, выработку биоактивных метаболитов (например, короткоцепочечных жирных кислот) и снижение рН просвета толстой кишки. Штамм-специфические механизмы могут включать синтез витаминов, укрепление кишечного барьера, метаболизм желчных солей, ферментативную активность и нейтрализацию токсинов.Благодаря всем этим механизмам пробиотики могут оказывать широкое влияние на здоровье и болезни человека. (Информационный бюллетень Национального института здравоохранения)

Как пробиотики влияют на иммунитет?

Иммунное здоровье — один из наиболее часто исследуемых результатов воздействия пробиотиков на здоровье. Когда дело доходит до исследования иммунитета, исследования часто измеряют частоту простуды или инфекций верхних дыхательных путей (ИВДП), а также продолжительность и тяжесть симптомов простуды среди участников исследования.

Кокрановский обзор 2015 г., озаглавленный «Пробиотики для предотвращения острых инфекций верхних дыхательных путей», который включал 13 рандомизированных контролируемых испытаний, показал, что пробиотики были значительно лучше, чем плацебо, в плане уменьшения количества и продолжительности инфекций верхних дыхательных путей. Это означает, что пробиотики, вероятно, работают с иммунной системой, оказывая защитный эффект против патогенов, вызывающих ИВП.

Авторы обзора предполагают, что пробиотики могут влиять на иммунитет следующим образом:

  1. Было показано, что пробиотики помогают защитить от инфекций, улучшая прочность кишечного барьера между внутренней частью кишечника и нашим телом.Это снижает способность инфекционных микробов проникать в наш организм через желудочно-кишечный тракт.
  2. Некоторые пробиотики могут продуцировать белки или кислоты, подавляющие рост патогенов в желудочно-кишечном тракте
  3. Некоторые пробиотики или продукты, которые они производят, могут взаимодействовать с иммунными клетками человеческого тела, влияя на их эффективность (LPI, Cochrane). Например, некоторые пробиотики могут увеличивать выработку цитокинов в кишечнике. Эти цитокины действуют как химические посредники, регулирующие иммунные реакции.

Важно помнить, что польза будет зависеть от конкретного штамма пробиотика, используемого в исследовании. Например, это исследование показало, что употребление Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium longum SP 07/3 и B. bifidum MF 20/5 вместе в течение как минимум 3 месяцев значительно сократило эпизоды простуды почти на 2 дней и уменьшение выраженности симптомов. Это исследование показало, что предоставление BC30 ™ детям в течение 12 недель значительно снижает частоту симптомов простуды.Любые претензии к пробиотикам должны быть подтверждены исследованиями с использованием этого штамма.

Пробиотики и COVID-19

Пробиотики даже изучаются на COVID-19, чтобы предотвратить вторичную бактериальную инфекцию. Однако авторы отмечают, что «в настоящее время нет прямых клинических доказательств того, что модуляция кишечной микробиоты играет терапевтическую роль в лечении COVID-19, но мы предполагаем, что нацеливание на кишечную микробиоту может быть новым терапевтическим вариантом или, по крайней мере, адъювантом. терапевтический выбор.«Это будет интересная область, за которой стоит следить по мере развития науки.

Выбор пробиотика

Ресурсы Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков

Рынок пробиотиков может сбивать с толку потребителей. См. Здесь базовую информацию о выборе пробиотика и чтении этикетки с пробиотиком. Некоторые основные принципы поиска:

  • Не существует одного штамма или одной наилучшей дозы.Иногда лучшие доказательства имеют продукты с более низкими дозами или продукты с меньшим количеством штаммов.
  • Любое заявление о пользе для здоровья должно быть подтверждено испытаниями на людях. Но виды требований, разрешенных в США в отношении пищевых продуктов и диетических добавок, ограничены законом. Свяжитесь с производителем, чтобы получить информацию о проведенных исследованиях, или обратитесь к Клиническому руководству по пробиотическим продуктам, доступным в США.
  • Одна из самых больших проблем на рынке пробиотиков — поддерживать жизнеспособность пробиотического штамма.Ответственные производители делают все возможное, чтобы их пробиотики сохраняли жизнеспособность и доставляли эффективную дозу до конца срока годности продукта. К сожалению, не все продукты, представленные на рынке, разработаны с учетом требований ответственности. Потребители должны покупать товары у компаний, которым они доверяют.

Разрушение мифов: пробиотики и иммунитет

Как пробиотики и пребиотики действительно помогают поддерживать нашу иммунную функцию?

Компоненты иммунной системы можно разделить на врожденную или естественную систему, а также адаптивную или приобретенную систему.Врожденная иммунная система включает в себя то, что обычно называют «первой линией защиты» человека, то есть физические барьеры, которые предотвращают попадание в организм нежелательных чужеродных веществ, таких как микроорганизмы, аллергены или токсины.

В этом отношении пробиотики помогают укрепить организм против патогенов за счет улучшения барьерной функции кишечника, которая предотвращает попадание вредных микроорганизмов в кровоток. Это также приводит к увеличению разнообразия микробиома, которое служит естественной защитой от патогенов, достигающих неконтролируемого уровня в кишечнике.

Некоторые белые кровяные тельца действуют в системе врожденного иммунитета и «запрограммированы», чтобы реагировать на определенные молекулярные предупреждающие сигналы. Некоторые пробиотики обладают способностью поддерживать функцию этих белых кровяных телец в организме. Эти клетки играют решающую роль во многих защитных процессах, таких как поглощение чужеродных бактерий, клеточного мусора, а также мертвых или поврежденных клеток. Некоторые из этих лейкоцитов также способствуют скоординированному иммунному ответу на инфекции и другие угрозы для организма.

NZMP’s Lacticaseibacillus rhamnosus HN001 ( LactoB HN001, ранее известный как Lactobacillus rhamnosus HN001) и Bifidobacterium animalis sbsp . Например, штаммы lactis HN019 ( BifidoB HN019) доказали положительное влияние на иммунную систему на протяжении всей жизни человека. Данные показывают, что они могут поддерживать или усиливать различные функции иммунной системы, включая взаимодействие с лимфоидной тканью эпителиального слоя кишечника и поддержание функции врожденных лейкоцитов.

Исследования также показали, что пребиотики могут помочь поддерживать иммунитет, здоровье пищеварительной системы и комфорт кишечника, что особенно важно для уязвимых групп потребителей, таких как младенцы. Галактоолигосахариды (GOS), тип пребиотика, полученный из лактозы в коровьем молоке, не перевариваются в верхней части желудочно-кишечного тракта и могут достигать толстой кишки, где они положительно стимулируют рост полезных бактерий, таких как бифидобактерии. Эти бактерии могут продуцировать короткоцепочечные жирные кислоты и другие метаболиты, которые стимулируют здоровье иммунной системы и способствуют здоровью пищеварения, поддерживая комфорт кишечника.Также было показано, что GOS улучшает всасывание минералов в кишечнике.

И как ферментированные продукты и напитки могут это делать?

В процессе ферментации микроорганизмы, такие как бактерии и дрожжи, превращают органические соединения, такие как сахар и крахмал, в спирт или кислоты.

Однако важно отметить, что, хотя ферментированные продукты и напитки могут содержать микробы в процессе их производства, они не обязательно являются пробиотиками. Всемирная организация здравоохранения определяет пробиотики как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина».Чтобы его назвали пробиотиком, необходимо документально подтвердить научные доказательства его пользы для здоровья.

Точно так же способность микробов в ферментированных продуктах поддерживать здоровье иммунной системы должна быть подтверждена клинически задокументированными доказательствами. Кроме того, даже если микробные культуры, используемые для ферментации, содержат пробиотики, заключительные этапы производства, такие как выпечка или пастеризация, иногда могут убить эти пробиотики.

Существуют ли какие-либо конкретные форматы, на которые следует обратить внимание потребителям, когда они ищут продукты, которые могут обеспечить подлинное преимущество иммунитета?

В целом, формат пробиотика не влияет на пользу для здоровья, которую он обеспечивает.Однако важно, чтобы продукт хранился надлежащим образом и потреблялся таким образом, чтобы это не влияло на целостность пробиотика. Потребители также должны избегать продуктов, которые необходимо нагревать перед употреблением, поскольку большинство пробиотиков чувствительны к теплу и погибнут. Чтобы считаться пробиотиком, полезный микроб должен попасть в кишечник живым.

Одна вещь, о которой потребители должны помнить при поиске продуктов, — это дозировка пробиотика, которая обозначается как колониеобразующая единица (КОЕ) на порцию.Чтобы обеспечить потребителям желаемую пользу для здоровья, пробиотический штамм должен иметь КОЕ, равное или превышающее дозу, используемую в успешных клинических исследованиях на людях. Однако более высокая дозировка не обязательно означает большую пользу для здоровья.

Классические кисломолочные продукты, такие как йогурт и натуральный сыр, также являются хорошими переносчиками пробиотиков, особенно при хранении в охлажденном виде. Однако возникают проблемы с продуктами, в которых тепло и влажность находятся за пределами нормальной зоны комфорта для пробиотиков, например, жидкости или влажная среда при комнатной температуре, или продукты, требующие чрезмерного тепла во время обработки.Тем не менее, в настоящее время разрабатываются некоторые интересные инновации, поскольку мы ищем способы преодолеть препятствия на пути к стабильности продукта. Например, наши сорта показали очень хорошую стабильность в шоколаде.

И наоборот, на рынке есть тип пробиотика, который очень надежен и может выдерживать высокую температуру в течение длительного времени. Это спорообразующие пробиотики. Однако эти свойства стабильности спорообразующих бактерий могут создавать проблемы для производителей, поскольку их чрезвычайно трудно удалить из производственной среды и неизбежно приводить к загрязнению производственных предприятий.Это вызывает серьезную озабоченность по поводу качества для некоторых наших клиентов, которые впоследствии отказываются от спорообразующих пробиотиков.

Как потребители могут самостоятельно понять, содержат ли ферментированные продукты питания и напитки живые бактерии, которые приносят им пользу для здоровья?

При поиске иммуностимулирующих продуктов потребители должны знать, что на рынке доступен широкий спектр пробиотиков, и каждый штамм будет иметь различный набор преимуществ для здоровья.Однако понимание науки, лежащей в основе пробиотиков, может быть сложным делом, и они должны обратиться к медицинским работникам за рекомендациями по штамму, дозировке и продолжительности лечения в зависимости от их потребностей. Но некоторые общие рекомендации, которые они могут рассмотреть, включают:

  • Выбирайте продукты в соответствии с необходимой пользой для здоровья: Пробиотики — не волшебное средство для лечения всех недугов. Не все пробиотики обладают одинаковыми преимуществами, и потребители должны выбирать штамм, который, как было клинически доказано, решает определенные проблемы со здоровьем.
  • Дозировка: Количество пробиотиков в продукте обозначается как КОЕ на порцию. Пробиотический штамм должен иметь количество КОЕ, равное или превышающее дозу, используемую в успешных клинических исследованиях на людях, чтобы обеспечить потребителям пользу для здоровья. Однако важно также отметить, что более высокие КОЕ не обязательно означают дополнительную пользу для здоровья.
  • Срок годности: Ищите продукты, которые гарантируют КОЕ на протяжении всего срока годности. Это связано с тем, что пробиотики могут начать умирать в промежутке времени между производством продукта и потреблением конечным пользователем.Если все пробиотики мертвы или доза ниже рекомендуемой, потребители могут не достичь желаемой пользы для здоровья. Например, продукты с оговорками, такими как «X КОЕ на порцию во время производства», часто означают, что они не были протестированы, чтобы гарантировать, что указанное на упаковке КОЕ действительно отражает минимальное количество пробиотиков, оставшихся в живых при использовании продукта. или срок годности.
  • Хранение. Некоторым пробиотикам требуются особые условия хранения, чтобы они оставались живыми, поэтому потребителям необходимо будет проверить инструкции по хранению на продукте.Если продавец не соблюдает эти инструкции, пробиотики могут быть неживыми.
  • Избегайте продуктов, которые необходимо нагревать перед употреблением, так как большинство пробиотиков погибнет при высоких температурах.
  • Кроме того, одним из наиболее важных соображений является то, что потребители должны постоянно принимать пробиотики по своему выбору. Это связано с тем, что регулярное потребление необходимо для поддержания определенного уровня пробиотиков в кишечнике, чтобы получить желаемую пользу для здоровья.Если потребители прекращают принимать пробиотики, их кишечные бактерии обычно возвращаются в то же состояние, в котором они были до приема добавки, в течение нескольких недель. Польза для здоровья обычно также уменьшается, хотя некоторые типы пробиотиков были выбраны именно потому, что они задерживаются в кишечнике.

Глобальный молочный кооператив Fonterra работает над тем, чтобы внести некоторую ясность в вопрос о пробиотиках и иммунитете с помощью своего онлайн-документа .

Глобальные команды NutraIngredients проведут серию бесплатных вебинаров на тему иммунитета с 26 мая, а европейская команда проведет один, посвященный микробиому 17 июня.Узнайте больше здесь .

25 мая — 26 июня ● 12 вебинаров ● 3 региона

Серия веб-семинаров по иммунитету, проводимая NutraIngredients, осветит самую горячую тему для сектора питания и функционального питания прямо сейчас — иммунитет. о микробиоме, активном питании, клинических исследованиях и ботанике.

БЕСПЛАТНАЯ РЕГИСТРАЦИЯ

ПОСМОТРЕТЬ ПРОГРАММУ

Пробиотики, которые рекламируются как полезные для кишечника, могут быть проблемой для иммунной системы

Пробиотики очень популярны.В конце концов, микробные коктейли можно купить без рецепта, и было доказано, что некоторым людям они помогают при лечении желудочно-кишечных заболеваний.

Но некоторые ученые опасаются, что пробиотики не так безобидны, как кажутся, и могут влиять на то, как другие лекарства действуют в организме.

Последнее предостережение представляет собой предварительное исследование, опубликованное во вторник, в котором исследователи обнаружили, что пациенты с меланомой на 70 процентов меньше реагировали на иммунотерапию рака, если они также принимали добавки с пробиотиками.Исследовательская группа была небольшой — всего 46 пациентов — но результаты подтверждают более широкие предположения о том, что пробиотики могут действительно нарушить баланс так называемых «хороших» бактерий в кишечнике и повлиять на иммунный ответ.

объявление

Исследование было проведено онкологическим центром доктора медицины Андерсона в Хьюстоне и Институтом иммунотерапии рака в Сан-Франциско.

«Мы хотели вывести людей на первый план: в пробиотиках, продаваемых без рецепта, нет необходимости», — сказал д-р.Дженнифер Варго, ведущий автор исследования и доцент хирургической онкологии в MD Anderson. «Они могут не помочь вам, а могут даже навредить».

объявление

Считается, что микробиом — или, скорее, триллионы различных бактерий, которые процветают в каждом кишечнике, — играет существенную роль в регулировании общего состояния здоровья человека. Спрос на пробиотические добавки быстро растет, поскольку потребители пытаются самостоятельно исправить предполагаемый дисбаланс в своем кишечнике; мировой рынок в 2013 году оценивался в 36 миллиардов долларов.

Но поскольку пробиотики, такие как витамины и другие подобные добавки, регулируются Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов только слабо, потребители могут свободно посыпать эти предварительно упакованные бактериальные споры в своих стандартных терапевтических режимах. И это может иметь серьезные последствия для их медицинских результатов.

«Я очень, очень сомневаюсь, почему широкая публика принимает пробиотики, когда медицинские доказательства этого режима на самом деле недоступны», — сказал Эран Элинав, исследователь иммунологии из Института науки Вейцмана в Израиле.

Смеси пробиотиков сильно различаются от таблетки к таблетке. От компаний даже не требуется поддерживать одну и ту же комбинацию бактериальных штаммов от одной партии к другой, а это означает, что то, что люди вводят в свой организм, может сильно различаться. Некоторые из этих штаммов могут снижать эффективность одного лекарства, а другие — повышать его.

Слишком много неизвестных, чтобы сделать любой пробиотик полностью безопасным, сказал доктор Питер Коэн, доцент медицины Гарвардской медицинской школы и терапевт Кембриджского альянса здравоохранения, который писал об этой проблеме в прошлом году в JAMA Internal Medicine.

Пробиотики действительно работают для некоторых людей и при некоторых состояниях: они полезны, например, при лечении синдрома раздраженного кишечника и других желудочно-кишечных заболеваний, — сказал доктор Риши Шарма, гастроэнтеролог из Уолнат-Крик, Калифорния.

Больные раком часто принимают пробиотики, чтобы смягчить некоторые побочные эффекты лечения, особенно диарею, вызванную химиотерапией. В то время как онкологи, как правило, не любят предлагать своим пациентам принимать безрецептурные пробиотики, многие больные раком все еще делают это: исследование доктора Андерсона показало, что 42 процента изучаемых пациентов также принимали пробиотические добавки.

«Когда вы видите подобное исследование, предполагающее, что иммунотерапия может не работать так хорошо — я бы просто не принимал пробиотик», — сказал Шарма. «Вся ваша цель — вылечить рак. А когда дело доходит до пробиотиков, существует очень много действительно плохих данных ».

Иммунотерапия обычно работает примерно у четверти пациентов с определенными видами рака, но до сих пор неясно, почему именно. Исследование MD Anderson / Parker Institute было разработано, чтобы выяснить, существует ли корреляция между диетой, микробиомом кишечника и реакцией пациента на иммунотерапию.

Сорок шесть пациентов с метастатической меланомой, начинающих лечение в MD Anderson, попросили пройти опрос о том, что они ели и пили, и какие добавки они принимали. Перед началом терапии исследователи также взяли образцы фекалий у каждого пациента, чтобы определить бактериальный состав их соответствующих микробиомов. Исследование также показало, что более высокое потребление клетчатки коррелирует с более пышным микробиомом и более сильным ответом на иммунотерапию.

Исследование было представлено в виде резюме на встрече Американской ассоциации исследований рака на этой неделе в Атланте.Он еще не опубликован в рецензируемом журнале.

«Это исследование показывает, что реакция пациента на иммунотерапию сильно зависит от микробиома», — сказал Элинав.

Элинав сказал, что результаты «полностью согласуются» с выводами его собственного исследования: он опубликовал пару исследований в Cell в 2018 году, обнаружив, что пробиотические добавки фактически уменьшили разнообразие микробиомов участников после того, как они прошли курс антибиотиков. . Фактически, кишечнику тех, кто принимал пробиотики, потребовалось гораздо больше времени, чем тем, кто этого не сделал, чтобы полностью выздороветь.

Выводы MD Anderson / Parker Institute далеко не окончательные. Варго сказала, что она и ее команда расширяют исследуемую когорту пациентов; они также работают с Seres Therapeutics, биотехнологической компанией из Кембриджа, штат Массачусетс, над тем, могут ли созданные на заказ комбинации пробиотиков на самом деле улучшить иммунотерапевтический ответ. И все же не все исследователи убеждены в первых выводах.

Институт Паркера в настоящее время проводит такое исследование в сотрудничестве с MD Anderson и Seres Therapeutics.Это рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование оценивает, может ли специально разработанная пероральная таблетка микробиома с определенными типами бактерий положительно повлиять на реакцию пациента на ингибиторы контрольных точек.

«Я думаю, что это провокационное открытие», — сказал доктор Адил Дауд, профессор медицины и руководитель клинических исследований меланомы в Калифорнийском университете в Сан-Франциско. «Но я все еще думаю, что еще слишком рано говорить с уверенностью, что пробиотики мешают иммунотерапии.”

По его словам, испытание было слишком маленьким, и слишком много переменных могли повлиять на его исход. По словам Дауда, микробиота слишком сильно различается от человека к человеку, а реакция на иммунотерапию может даже варьироваться в зависимости от возраста, этнической принадлежности и пола. По его словам, исследование было слишком маленьким, чтобы учесть все эти факторы.

Дауд отметил, что у него действительно был один пациент с меланомой, которого он лечил пембролизумабом — иммунотерапией против PD-L1 — которому, похоже, действительно помогло использование пробиотиков.После прекращения приема лекарств, которые оказались эффективными, опухоль пациента начала расти снова. Когда Дауд возобновил прием пембролизумаба, пациент решил также принимать пробиотик из Whole Foods; с добавлением добавки тот же препарат оказал длительное воздействие на сдерживание рака.

«Но это единичный случай, n = 1, поэтому я не знаю, какой вес это имеет», — сказал Дауд.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *