Доказательная медицина и модель алгоритма выбора гормонального контрацептивного препарата

ГБУЗ Санкт-Петербургский НИИ Скорой помощи им. И.И. Джанелидзе

Цель исследования. Провести систематический анализ данных, позволяющих прогнозировать переносимость различных гормональных контрацептивных препаратов, с целью создания алгоритма выбора гормонального контрацептивного препарата.
Материал и методы. Метанализ литературных данных по переносимости гормональных контрацептивных препаратов.
Результаты. Создание компьютеризированного алгоритма MyContraception выбора метода гормональной контрацепции, а также конкретного контрацептивного препарата, основанного на математической модели многофакторного анализа переносимости, приемлемости и профиля побочных эффектов.
Заключение. Необходимо накопление базы знаний на основе обратной связи «приложение-реципиент», которая позволит динамически усовершенствовать математический алгоритм с учетом накопления информации и возможности добавления в базу знаний новый контрацептивных гормонсодержащих препаратов.

контрацепция

контрацептивы

алгоритм

переносимость

противопоказания

критерии

эстрогены

1. Liao P.V., Dollin J. Half a century of the oral contraceptive pill: historical review and view to the future. Can. Fam. Physician. 2012; 58(12): e757-60.

2. Blumenthal P.D., Voedisch A., Gemzell-Danielsson K. Strategies to prevent unintended pregnancy: increasing use of long-acting reversible contraception. Hum. Reprod. Update. 2011; 17(1): 121-37.

3. Sitruk-Ware R., Nath A. Metabolic effects of contraceptive steroids. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2011; 12(2): 63-75.

4. Molloy G.J., Sweeney L.A., Byrne M., Hughes C.M., Ingham R., Morgan K., Murphy A.W. Prescription contraception use: a cross-sectional population study of psychosocial determinants. BMJ Open. 2015; 5(8): e007794.

5. Westhoff C., Kaunitz A.M., Korver T., Sommer W., Bahamondes L., Darney P., Verhoeven C. Efficacy, safety, and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-estradiol: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol. 2012; 119(5): 989-99.

6. Egarter C., Frey Tirri B., Bitzer J., Kaminskyy V., Oddens B.J., Prilepskaya V. et al. Women’s perceptions and reasons for choosing the pill, patch, or ring in the CHOICE study: a cross-sectional survey of contraceptive method selection after counseling. BMC Womens Health. 2013; 13: 9.

7. World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 3rd ed. Geneva: World Health Organization; 2004.

Поступила 22.01.2016
Принята в печать 29.01.2016

Рухляда Николай Николаевич, д.м.н., профессор, руководитель клиники гинекологии ГБУЗ Санкт-Петербургский НИИ Скорой помощи им. И.И. Джанелидзе. Адрес: 192242, Россия, Санкт-Петербург, ул. Будапештская, д. 3. Телефон: 8 (812) 774-86-75. E-mail: [email protected]

Для цитирования: Рухляда Н.Н. Доказательная медицина и модель алгоритма выбора гормонального контрацептивного препарата. Акушерство и гинекология. 2016; 4: 107-111.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.4.107-111

Голубой гормон – Огонек № 15 (4940) от 16.04.2006

Гомосексуализм — это гормональное отравление эстрогеном, которое можно вылечить, утверждают зарубежные и российские ученые

Александр Сергеев

О причинах роста гомосексуализма в мире спорят многие ученые. Некоторые видят в этом вполне закономерный процесс, наблюдающийся на протяжении веков. Однако целый ряд специалистов утверждают, что гомосексуальностью можно заболеть, как обычным гриппом или раком. Во всем виноват так называемый гормональный смог и плохая экологическая среда.

Не так давно несколько институтов Великобритании и США независимо друг от друга опубликовали данные об исследованиях сексуальности, проведенных на территориях этих стран. Оказалось, что гомосексуальное влечение можно искусственно вызвать практически в любом животном или человеке. Причем совершенно незаметно для него самого. Сделать это можно при помощи самой обычной воды из-под крана, зараженной женскими гормонами. Регулярное употребление такой воды, как считают ученые, и вызывает в организме человека гормональный сбой, от которого до гомосексуализма рукой подать. Ученые изучили это открытие и первыми, как это принято, под удар попали наши меньшие братья.

 

РЫБЫ-ГЕИ

В процессе наблюдения за обитателями водоемов Великобритании было проверено около 1,5 тысячи рыб в 50 различных реках Англии. Обнаружилось, что треть рыб-самцов проявляли ярко выраженные женские повадки. По сути, каждая третья рыба мужского пола, обитающая рядом с крупными городами Европы, превратилась в гомосексуалиста. Такой вывод содержится в докладе Британского агентства по охране окружающей среды. Там же названа и основная причина такого аномального поведения: это загрязнение сточных вод химическими веществами, пестицидами и отходами гормональных препаратов, которые влияют на обитателей водоемов.

Профессор Университета Экстера в Великобритании Чарльз Тейлор, не один год занимавшийся исследованиями водоемов Великобритании, считает, что во всех этих гомосексуальных нарушениях как у человека, так и у животных виноваты сами женщины. Английские реки, основной источник питьевой воды в Великобритании, загрязнены очень сильной формой женского гормона эстрогена. Именно он и приводил к гормональным нарушениям при развитии обитателей водоемов. Попадал он туда через канализационные стоки. Эстроген находится в ряде гормональных препаратов, в большом количестве и повсеместно употребляемых молодыми женщинами. Практически 80 процентов девушек, а это десятки миллионов человек в Европе и США, регулярно принимают противозачаточные таблетки. Затем гормоны через мочу попадают в канализацию, а оттуда в реки.

 

ЭСТРОГЕНОВЫЙ СМОГ

— Этот эффект получил название «гормональный смог», — рассказывает российский исследователь Академии проблем сохранения жизни, доктор наук Михаил Кравчук. — Концентрация женских гормонов в водоемах оказалась настолько значительной, что оборачивается негативными последствиями не только для рыб. В значительно мере химическое загрязнение бьет и по человеку. Первыми его жертвами становятся мужчины. «Гормональный смог» угнетает мужские гормоны, снижается способность к воспроизводству потомства. Женщины тоже подвержены скрытым ударам вторичных гормонов. Они влияют и на развитие плода во время беременности. На ранних стадиях растворенные в воде препараты нарушают гормональный баланс будущего ребенка. В результате мальчики становятся более женственны. В наиболее тяжелых случаях меняется ориентация сексуальных предпочтений, что ведет впоследствии к возникновению гомосексуальных связей.

— Серьезное влияние на здоровье оказывают и пестициды, которые широко применяются в сельском хозяйстве, — рассказывает доктор биологических наук, член-корреспондент РАН Алексей Яблоков. — Их воздействие на организм несколько схоже с гормональным. Это тоже вещества органической химии, и, попадая в кровь, они могут провоцировать некоторые изменения, способные отражаться и на половых функциях.

 

ТАБЛЕТКА ОРИЕНТАЦИИ

Сейчас, жалуются многие ученые, любые попытки разобраться в природе появления гомосексуальности натыкаются на жесточайшее сопротивление множества правозащитных гей-движений, которые требуют признать гомосексуализм естественным состоянием человека, не требующим ни лечения, ни общественного обсуждения. Однако отечественная наука считает все утверждения о врожденном характере гомосексуализма и его постоянстве не выдерживающими критики. Гомосексуализм, как говорят ученые, схож с гастрономическими пристрастиями. Сначала гурман любит соленые огурцы, а через год-другой из-за ряда причин млеет уже от банки с клюквенным вареньем. Вкусовые предпочтения можно поменять. Также и с половым влечением. История знает тысячи примеров, когда закоренелые гомосексуалисты после бурной молодости вдруг меняли свой стиль жизни, вступали в брак и рождали здоровых детей.

— Гомосексуалистов раньше лечили, и при этом достаточно успешно, — рассказала научный сотрудник Федерального центра сексологии НИИ психиатрии РАМН Наталья Пеняева. — Например, под Нижним Новгородом функционировал центр, в котором гомосексуалы жили по полгода, и за это время у них заново вырабатывалось влечение к противоположному полу. В процессе лечения применялись методики гипнотического внушения, а также использовались пресловутые гормональные препараты. И результаты лечения в большинстве случаев были положительны. Конечно, некоторые специалисты давно заявляли, что одной из причин гомосексуализма могут быть гормональные сбои, в том числе вызванные экологическими факторами и «гормональным смогом». Но пока эти данные не подтверждены. Как, впрочем, и другие тоже. А точных причин не установлено вообще. Мы можем только догадываться и строить гипотезы.

Но дальше всех пошли скандинавы. Группа ученых под руководством профессора Стокгольмского университета Карла Уорринга объявила, что ими получен препарат, который может меньше чем за полгода перековать гомосексуалиста или лесбиянку в обычного гетеросексуала. Правда, шведские ученые предупреждают, что новым средством нужно пользоваться, соблюдая крайнюю осторожность, поскольку оно обладает и обратным эффектом, то есть может обычного человека обратить в гомосексуалиста.

Новое средство названо Х-45, и за последние четыре года оно было опробовано на 2210 гомосексуалистах со всей Европы. Все они вызвались участвовать в эксперименте совершенно добровольно, и за пять-шесть месяцев регулярного приема таблеток почти все (2086, то есть 94 процента) стали гетеросексуалами. Единственным побочным эффектом нового чудо-средства оказалась легкая головная боль и слабая тошнота.

Тем не менее, как признает профессор Карл Уорринг, когда он с коллегами опробовал Х-45 на 543 обычных гетеросексуальных добровольцах с сексуальными аппетитами от среднего до пониженного, результат оказался ошеломляющим. 412 мужчин, то есть 76 процентов, стали гомосексуалистами.

 

ЭСТРОГЕН НЕ ВИНОВАТ

— Очень сомнительно, что удастся создать универсальную таблетку от гомосексуальности, — говорит Наталья Пеняева. — Было время, когда советские психотерапевты обожествляли гормональные препараты. И хотя они давали сильный эффект, но вскоре оказалось, что появляется масса побочных эффектов и применять их повально просто небезопасно. Поэтому лечить гомосексуализм только гормональными препаратами нецелесообразно. Ведь многие люди меняют свою ориентацию под воздействием целого ряда факторов — например, в качестве причин гомосексуальности может оказаться банальное растление в несовершеннолетнем возрасте, плохое воспитание или влияние пропаганды однополой любви.

Впрочем, и гипотеза о том, что гомосексуализмом можно заразиться, употребляя загрязненную воду, также не всегда находит понимание у представителей официальной науки.

— Нынешние пестициды полностью безопасны, — заявил начальник лаборатории аналитических методов исследований НИИ питания РАМН Константин Эллер. — Если бы их вредное воздействие на человека подтвердилось, то тогда их бы немедленно запретили. Рост бесплодия у мужчин или появление на свет гомосексуалистов можно связывать с чем угодно. Хоть с фазами Луны. Химическая промышленность абсолютно безопасна для человека.

Между тем Константин Исаакович и не скрывает, что подавляющее большинство пестицидов, которые сейчас находятся под запретом, ранее тоже считались «абсолютно безопасными».

— К сожалению, пока ни один российский институт не проводит широкомасштабных исследований «гормонального смога» и его возможного воздействия на человека, — рассказывает доктор биологических наук Алексей Яблоков. — Не хватает средств. Однако западные институты при затрагивании этой темы также испытывают жесткое давление. Дело в том, что многие химические и фармакологические компании не заинтересованы выносить сор из избы. В их бизнесе крутятся миллиарды долларов. Доходность от продажи пестицидов в США составляет 30 — 40 миллиардов долларов в год. Вот цена вопроса. Да и сама наука очень консервативна. Чтобы ее расшатать, необходимы десятки лет непрерывных исследований. Именно поэтому пагубное воздействие на человека «гормонального смога» и его взаимосвязь с ростом гомосексуалистов остаются пока неподтвержденной гипотезой, Между тем это совсем не означает, что выдвинутая гипотеза не верна.

 

Скандальные гормоны

С самого появления искусственных гормонов эти препараты сопровождает дурная слава. Считается, что люди под воздействием гормонального вмешательства либо превратятся в агрессивных монстров, либо приобретут признаки противоположного пола.

 

1935 — начало большой эры гормонов. Мужской гормон тестостерон впервые был получен немецкими химиками. Новинку тут же «обкатали» на солдатах вермахта для повышения их агрессивности.

 

1955 — появился первый гормон дианобол, созданный для спорта. Тренеры заполняли дианоболом салатницы и ставили их на стол, называя это блюдо «завтраком чемпионов». После таких «завтраков» спортсмены получали тяжелейшие поражения печени, мужчины лишались потенции, а женщины приобретали мужеподобные черты.

 

2000 — оборот американского рынка анаболиков и прогормонов перевалил за отметку миллиард долларов в год. Многие прогормоны в США легально выпускаются как пищевые добавки, и для их покупки не требуется рецепт.

 

2002 — гормональный скандал в Европе. Бельгийская фирма вместо того, чтобы уничтожить токсичные вещества, решила сделать из них гормоны роста для свиней. Добавку смешали с обычными кормами, и половые гормоны МПА, которые могут вызвать бесплодие, попали в пищу.

 

2004 — от сердечного приступа умер 41-летний бейсболист Кен Каминити, кумир многих американцев, всю спортивную карьеру употреблявший мужские половые гормоны андростендион для накачивания мышечной массы. 

время изменить парадигмы патогенеза и фармакотерапии uMEDp

В обзорной статье представлена авторская концепция многофакторного патогенеза доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) как системного ассоциированного с возрастом гормонально-метаболического заболевания. Концепция основана на принципах возрастной эндокринологии, теории общебиологического старения, современных литературных данных и результатах собственных исследований. Подробно рассмотрены ключевые возрастные гормональные дисбалансы, сопутствующие биологическому старению организма, их влияние на метаболизм предстательной железы и роль в патогенетических механизмах железисто-стромальной простатической гиперплазии и дисфункции рецепторного аппарата нижних мочевых путей, составляющих суть современного патогенеза ДГПЖ. Возрастные изменения в предстательной железе (ДГПЖ) развиваются на фоне системных эндокринных нарушений на разных уровнях нейроэндокринной регуляции организма в целом и такого гормонозависимого органа, как предстательная железа в частности. Авторами предложена новая церебрально-эпифизарно-гипоталамо-гипофизарно-адреналово-гонадная модель регуляции функций и метаболизма предстательной железы, которая объединяет все современные традиционные теории патогенеза ДГПЖ, а потому более полно и всесторонне отражает сущность ее многофакторного патогенеза. Предложенная модель заболевания позволяет рассматривать клеточно-тканевое старение предстательной железы в неразрывной связи со старением всего организма в целом. С этой позиции ДГПЖ следует трактовать как системное гормонально-метаболическое заболевание, фармакотерапия которого должна быть направлена не только на коррекцию детрузорно-простатических нарушений (локальные селективные препараты), но и на своевременное патогенетическое воздействие на все выявленные у пациента системные механизмы старения. Только при таком междисциплинарном и одновременно персонифицированном подходе возможна не просто ликвидация клинических симптомов ДГПЖ, а полное излечение, позволяющее приблизить показатели пациента к таковым у здорового мужчины и существенно улучшить качество жизни. 

Таблица. Возрастные изменения секреции ключевых гормонов и их клинические последствия [37]

Рис. 1. Физиологические эффекты витамина (гормона) D [38, 39]

Рис. 2. Возможные механизмы влияния витамина D на анатомо-функциональное состояние пузырно-уретро-простатического комплекса [47, 48]

Рис. 3. Физиологические функции ДГЭА [51]

Рис. 4. Основные механизмы пролиферативных и канцерогенных эффектов инсулина [83, 89]

Рис. 5. Физиологические эффекты мелатонина [96, 97]

Рис. 6. Механизмы онкостатической активности мелатонина [101–104]

Рис. 7. Неклассические физиологические эффекты вазопрессина (АДГ) [128]

Рис. 8. Сопоставление периодов естественного течения ДГПЖ и времени наступления наиболее значимых возрастных гормональных дисбалансов при старении мужчины [9, 136, 137]

Рис. 9. Взаимодействие локальных и системных механизмов патогенеза ДГПЖ при старении мужчины [9, 137]

Рис. 10. Церебрально-эпифизарно-гипоталамо-гипофизарно-адреналово-гонадная модель патогенеза ДГПЖ (авторская концепция)

ДГПЖ: современные парадигмы и парадоксы патогенеза и фармакотерапии 

Согласно общеизвестной парадигме патогенеза доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), это заболевание традиционно рассматривается как ассоциированное с возрастом хроническое прогрессирующее доброкачественное заболевание предстательной железы. Оно характеризуется развитием простатической железисто-стромальной гиперплазии и последующих симптомов нижних мочевых путей (СНМП) на фоне возрастного дисбаланса половых гормонов. Ключевыми механизмами патогенеза заболевания считаются повышение активности/гиперэкспрессии ферментов 5-альфа-редуктазы эпителия и ароматазы стромы, а также гиперактивность альфа-адренорецепторов и М-холинорецепторов нижних мочевых путей и предстательной железы, закономерно приводящие к появлению и прогрессированию обструктивных и/или ирритативных СНМП/ДГПЖ [1–3].

К сожалению, такое достаточно узкое патофизиологическое понимание сущности ДГПЖ как локального (органного) патологического процесса до сих пор диктует основные направления фармакотерапии данного заболевания. Как правило, применяются суперселективные препараты с преимущественно симптоматическими локальными эффектами в пузырно-уретрально-простатическом сегменте (чаще всего альфа-1-адреноблокаторы, М-холинолитики, агонисты бета-3-адренорецепторов, фитопрепараты, биорегуляторные пептиды, биологически активные добавки). Сегодня только две группы препаратов для лечения ДГПЖ реально способны оказать патогенетическое влияние на ее клиническое течение и прогрессирование – это ингибиторы 5-альфа-редуктазы (но частота их назначения, к сожалению, в пять раз ниже, чем симптоматических альфа-1-адреноблокаторов) и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. Даже если принять, что ДГПЖ есть локальная патология предстательной железы, то почему для ее лечения широко используются только симптоматические препараты, а не эффективные патогенетические? Это первый парадокс ДГПЖ.

Второй парадокс ДГПЖ. Если весь сценарий ДГПЖ происходит в условиях прогрессирующего дисбаланса половых гормонов, почему ни в одном современном руководстве по ведению пациентов с СНМП/ДГПЖ нет рекомендаций по гормональному скринингу, а препараты тестостерона до сих пор не указаны в качестве эффективных патогенетических средств при СНМП/ДГПЖ у гипогонадных мужчин? Между тем для такого утверждения накоплена внушительная доказательная база, а мужской гипогонадизм в научной литературе рассматривается как один из достоверных предикторов СНМП/ДГПЖ [4–10]. Видимо, до сих пор само слово «тестостерон» приводит в ужас многих урологов и онкологов из-за старого мифа 1941 г. о том, что «тестостерон – пища для голодной опухоли простаты». В XXI в. этот миф развеян и ушел в небытие благодаря революционным работам американского профессора А. Morgentaler и его коллег. Прогрессивные урологи и онкологи сегодня не боятся тестостерона [11–15]. Более того, в настоящее время предлагается принципиально новая парадигма патогенеза ДГПЖ. Задаются вопросы – только ли тестостерон нужен для поддер­жания оптимального гормонального гомеостаза в предстательной железе и только ли его возрастной дефицит способен приводить к простатической гиперплазии? Может быть, в этом процессе играют роль и другие ассоциированные с возрастом гормональные дисбалансы, поскольку ДГПЖ инициируется, формируется и прогрессирует не в изолированной лабораторной модели предстательной железы, а в организме в целом! Именно по этой причине следует рассматривать патогенез локальных (органных) изменений, характерных для ДГПЖ, в неразрывной связи с механизмами системного старения организма. И старение всего организма, и локальное старение предстательной железы (чем собственно и является ДГПЖ) представляют собой однонаправленные и прогрессирующие с возрастом процессы общебиологического старения с разницей лишь в уровнях локализации. Старение организма характеризуется системными факторами, а старение предстательной железы – клеточно-тканевыми факторами старения соответственно. Именно поэтому патогенез ДГПЖ должен рассматриваться не изолированно, а в рамках современных теорий биологического старения организма в целом.

ДГПЖ с точки зрения современных теорий биологического старения

В начале 1950-х гг. известный отечественный геронтолог профессор В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о роли нарушений гормонального гомеостаза как одного из пусковых механизмов клеточного и системного старения, которая к 1980-м гг. была постулирована им как элевационная (гормональная) теория старения. Согласно данной теории, старение и ассоциированные с возрастом заболевания следует рассматривать как обусловленный возрастными гормональными дисбалансами побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза [16].

Онтогенетическая модель возрастной эндокринологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых, ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гормонального гомео­стаза на уровне, достигаемом ко времени окончания развития и стабилизации всех функций организма, что, по мнению В.М. Дильмана, происходит у человека в 20–25 лет. Вот почему, согласно его взглядам, «одним из эффективных средств профилактики рака и продления жизни может быть поддержание гормонов в организме человека на уровне 20–25-летнего возраста». Если замедлить скорость старения, можно увеличить видовые пределы продолжительности жизни человека [17].

Сегодня хорошо известно, что старение эндокринной системы – один из важнейших механизмов клеточного и системного старения. Новейшие научные данные не только подтверждают правильность идей В.М. Дильмана, но и обосновывают важную роль возрастных гормональных дисбалансов (прежде всего половых гормонов) в реализации таких доказанных ключевых механизмов биологического старения, как митохондриальная дисфункция и ускоренное старение теломер клеточных хромосом на фоне прогрессирующего с возрастом окислительного стресса. Последний усугубляет все выше описанные патологические процессы, замыкая порочный круг биологического старения. В этой связи своевременная коррекция возрастного андрогенного дефицита – это одна из важнейших и эффективнейших фармакотерапевтических опций антивозрастной терапии у мужчин. Следует отметить, что антивозрастная терапия одновременно демонстрирует высокую безопасность в отношении предстательной железы [18–20].

Роль гормонов в обеспечении клеточного метаболизма и стабильности генетического аппарата клеток подтверждается новыми данными. Так, в митохондриях клеток – главных производителей клеточной энергии и мощнейших внутриклеточных антиоксидантов, противостоящих окислительному стрессу, – выявлена активная экспрессия рецепторов к половым стероидным гормонам, а также к глюкокортикоидам, тиреотропным гормонам, мелатонину, инсулину, витамину D и др. [21–26]. Поэтому гормоны способны оказывать физиологическое влияние на клетки не только посредством геномных механизмов активации тех или иных генов ДНК ядра, активируя внутриклеточный рибосомальный синтез биологических трансмиттеров, роль которых в клетках выполняют клеточные факторы роста, но и путем негеномных влияний, прежде всего на ДНК митохондрий и их ферментные системы, участвующие в обеспечении упомянутых ранее ключевых биологических функций митохондрий в клетках [27]. Кроме того, активность ключевого фермента, обеспечивающего генетическую стабильность клетки, – теломеразы также зависит от уровня эндогенных гормонов (прежде всего половых стероидных гормонов). Их нормальный уровень рассматривается как предиктор генетической стабильности клетки и длительности цикла ее жизнедеятельности [28]. Так, в клинико-экспериментальных исследованиях показана способность тестостерона регулировать активность фермента теломеразы во многих клетках организма, включая герминогенный эпителий яичек, а также секреторный эпителий предстательной железы и семенных пузырьков [29–32].

Таким образом, эндокринные факторы являются своеобразными патогенетическими «связующими звеньями», объединяющими другие механизмы старения, постулированные наиболее популярными современными теориями биологического старения (в частности, теломеразной теорией и свободнорадикальной теорией, или теорией окислительного стресса) [33, 34]. В этой связи рассмотрение современного патогенеза и подходов к профилактике и терапии ДГПЖ как классического примера ассоциированного с возрастом заболевания у мужчин абсолютно невозможно без учета возрастных гормональных дисбалансов, поскольку предстательная железа – самый гормонозависимый орган у мужчин [35, 36]. В таблице представлены важнейшие возрастные гормональные дисбалансы, происходящие по мере биологического старения, и их системные и локальные (применительно к предстательной железе) последствия [37].

Роль наиболее значимых возрастных гормональных дисбалансов в патогенезе ДГПЖ

Дефицит витамина D

Традиционные представления о витамине D связаны прежде всего с его ключевой ролью в кальциево-фосфорном гомеостазе и влиянием на минеральную плотность костной ткани [38]. Однако он не является витамином в классическом понимании, поскольку биологически неактивен и только за счет двухступенчатого метаболизма в организме превращается в активную гормональную форму [38]. Витамин D обладает многообразными биологическими эффектами благодаря взаимодействию со специфическими рецепторами, локализованными в ядрах клеток многих тканей и органов (головного мозга, предстательной железы, молочной железы, кишечника, иммунокомпетентных клетках). Это также кардинально отличает его от традиционных витаминов и позволяет классифицировать витамин D как гормон D, способный генерировать и модулировать биологические реакции более чем в 40 тканях-мишенях за счет регуляции транскрипции генов (медленный геномный механизм) и быстрых негеномных молекулярно-клеточных реакций. В настоящее время принято говорить о классических и неклассических физиологических эффектах витамина (гормона) D (рис. 1) [39].

Современные эпидемиологические данные свидетельствуют о высокой частоте нераспознанного дефицита/недостаточности витамина (гормона) D у больных уроандрологического профиля. Так, M.S. Pitman и соавт. (2011), проанализировав результаты обследования 3763 мужчин из урологических баз данных, пришли к выводу, что 68% имели неадекватный уровень витамина D, а 52% из них – нераспознанные недостаточность или дефицит витамина D [40].

Чаще всего D-дефицит обнаруживается у людей моложе 50 лет (44,5%), лиц негроидной расы (53,2%) и испанцев (41,6%) (р 

В последние годы установлена достоверная связь между уровнем витамина D в крови и частотой заболеваний предстательной железы у мужчин. Так, блокада простатических рецепторов к витамину (гормону) D в эксперименте приводила к развитию аутоиммунного хронического простатита. Это связано со способностью естественных метаболитов витамина (гормона) D оказывать выраженные антибактериальные и противовоспалительные свойства путем активации тканевого синтеза природного антибиотика – белка кателицидина [42–45]. Плазменный уровень 25(OH)-витамина D находится в достоверной обратной связи с объемом предстательной железы [46]. Витамин (гормон) D ингибирует ROK-киназу, циклооксигеназу 2 и простагландин Е₂ в стромальных клетках простаты, что объясняет локальные антипролиферативные эффекты витамина D в отношении ДГПЖ (рис. 2) [47, 48].

Предварительное определение уровня витамина (гормона) D в крови перед пункционной биопсией предстательной железы может иметь важное значение с точки зрения прогнозирования положительных или отрицательных результатов биопсии [49]. Данные систематического обзора 2014 г. свидетельствуют, что дефицит витамина (гормона) D может выступать в качестве достоверного предиктора и фактора риска рака предстательной железы [50].

Дефицит дегидроэпиандростерона

С момента открытия в 1930-х гг. и вплоть до недавнего времени дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его транспортная сульфатная форма ДГЭА-С рассматривались у мужчин как слабые надпочечниковые андрогены, вклад которых в общий мужской андрогенный фон считался клинически не значимым. Однако эту точку зрения сегодня следует признать ошибочной. ДГЭА и ДГЭА-С – это не только прогормоны (субстрат для дальнейшего синтеза тестостерона и эстрогенов в гонадах), но и мощные гормоны с самостоятельными физиологическими эффектами (рис. 3) [51].

Прежде всего ДГЭА-С – это ключевой буферный гормон стрессоустойчивости, так как представляет собой естественный антиглюкокортикостероид, противостоящий кортизолу – ключевому гормону стресса. Уровень кортизола резко повышается при любом стрессе, приводя к блокаде синтеза ДГЭА-С и половых стероидов. Вот почему соотношение «ДГЭА/кортизол» – ключевой маркер устойчивости к стрессу. Для адекватной защиты от стресса должен преобладать ДГЭА-С, обладающий протективным эффектом в отношении центральной нервной системы, а не кортизол, который оказывает деструктивное влияние на гиппокамп [52]. Секреция ДГЭА и ДГЭА-С в надпочечниках начинает снижаться уже после 30 лет, что ассоциируется с возрастным снижением стрессоустойчивости [53].

В 1988 г. канадский профессор Фердинанд Лабри ввел понятие интракринологии – раздела эндокринологии. Он обнаружил пути и механизмы образования андрогенов (тестостерона) и эстрогенов из ДГЭА-С непосредственно внутри клеток периферических тканей по требованию, автономно от половых желез (гонад), минуя системный кровоток. Такой интракринный синтез половых гормонов происходит в коже, мышечной ткани, головном мозге, молочной и предстательной железах [54]. В настоящее время известно, что только 60% внутрипростатического 5-альфа-дигидротестостерона – ключевого андрогена предстательной железы синтезируется из тестикулярного тестостерона, поступающего в железу из системного кровотока. Остальные 40% синтезируются автономно (независимо от тестикулярного стероидогенеза) именно из ДГЭА. При этом интракринный синтез выявлен как в железистом эпителии (тестостерон), так и в строме органа (эстрогены). ДГЭА, будучи биохимическим предшественником тестостерона, в строме простаты под влиянием стромальных ароматаз легко трансформируется в эстрогены. На фоне возрастного снижения уровня тестикулярного тестостерона предстательная железа для поддержания андрогенного гомеостаза начинает активно использовать для синтеза 5-альфа-дигидротестостерона именно ДГЭА, дефицит которого также способен повышать активность 5-альфа-редуктазы и приводить к развитию ДГПЖ [55]. Так сформировалась новая эндокринно-аутокринно-интракринно-паракринная модель взаимодействия стромы и эпителия предстательной железы с учетом метаболизма в них ДГЭА. Это послужило основой для разработки рабочей гипотезы, согласно которой в патогенезе простатической пролиферации, характерной для ДГПЖ и рака простаты, возрастной дефицит надпочечниковых андрогенов (ДГЭА, ДГЭА-С) может играть такую же важную роль, как и возрастной дефицит тестикулярного тестостерона [51, 55].

По данным И.А. Тюзикова (2016), несмотря на то что возрастное снижение синтеза тестостерона имеет важное значение в патогенезе ДГПЖ (активация простатических 5-альфа-редуктаз), одной из непосредственных причин возраст­ного феномена простатической пролиферации может быть прогрессирующая с возрастом адреналовая (надпочечниковая) недостаточность (слабость), или синдром истощения надпочечников. Это состояние сопровождается резким снижением синтеза прогестерона и особенно ДГЭА, которые, являясь биохимическими предшественниками тестостерона, косвенно приводят к его эндогенному дефициту. Вместе эти факторы, очевидно, запускают механизмы активации 5-альфа-редуктазы, заканчивающейся простатической железистой пролиферацией и гиперплазией с формированием ДГПЖ или даже раком предстательной железы [56]. Таким образом, роль ДГЭА-С в патогенезе опухолевых заболеваний предстательной железы требует дальнейшего активного изучения.

Дефицит прогестерона

Патофизиологическое значение возрастного снижения секреции прогестерона у мужчин, в отличие от женщин, остается не до конца понятным. Прогестерон в цикле стероидогенеза у мужчин является одним из первых универсальных биохимических субстратов. Он, имея сравнительно небольшой период жизни, быстро может трансформироваться как в глюкокортикоиды и минералокортикоиды, так и в ДГЭА и далее в тестостерон и эстрогены. В связи с таким сложным циклом синтеза и трансформации проведение исследований прогестерона у мужчин достаточно затруднительно.

Прогестерон выполняет важные физиологические функции, о которых было сказано выше. Кроме того, именно прогестерон является своеобразным модулятором экспрессии эстрогеновых и андрогеновых рецепторов, поэтому его роль в гормонозависимых процессах, включая ДГПЖ, вполне реальна. Известно, что в клетках предстательной железы экспрессируются рецепторы ко всем половым стероидным гормонам, включая прогестерон [57]. Прогестерон в ткани предстательной железы выполняет важные функции природного ингибитора 5-альфа-редуктазы, препятствуя развитию железистой гиперплазии, а также оказывает ингибирующее влияние на строму. При этом у больных ДГПЖ уровень прогестерона в крови существенно ниже, чем у здоровых мужчин [58, 59]. Кроме того, в ряде работ по исследованию молекулярно-клеточных механизмов рака предстательной железы показаны антипролиферативные эффекты прогестерона у мужчин в отношении данного заболевания, что позволило авторам рассматривать данный гормон как природный простатический онкостатик [60–62].

Дефицит тестостерона

Андрогенозависимость нижних мочевых путей и особенно предстательной железы предопределяет активное участие андрогенов (прежде всего тестикулярного тестостерона) в обеспечении их адекватного анатомо-функционального состояния [63]. Рецепторы к тестостерону обнаружены во всех отделах мужской мочеполовой системы, поэтому эндогенный тестостерон наряду с ДГЭА-С выполняет ключевые функции в обеспечении андрогенного баланса предстательной железы и структур мочевого пузыря и уретры (оба являются субстратами для интрапростатического синтеза 5-альфа-дигидротестостерона).

Минимальная активность 5-альфа-редуктазы выявляется при уровне плазменного тестостерона 7,0 нг/мл, что соответствует физиологической концентрации тестостерона (норма 4,0–10,0 нг/мл). Активность фермента усиливается как при низком, так и при высоком содержании тестостерона. Следовательно, нормальный уровень тестостерона в плазме можно рассматривать как наиболее важное условие физиологически достаточной активности 5-альфа-редуктазы для обеспечения в простате нормальной концентрации 5-альфа-дигидротестостерона (известно, что повышение активности этого фермента ассоциируется с ДГПЖ) [64].

При дефиците тестостерона в предстательной железе реципрокно усиливается синтез 5-альфа-дигидротестостерона, направленный на восстановление андрогенового баланса железы в условиях дефицита важного субстрата (тестикулярного тестостерона). При этом всегда развивается симультанная простатическая гиперплазия (увеличение размеров простаты) и возникает дефицит еще одного важного метаболита тестостерона – андростендиола, который выполняет функции природного блокатора альфа-адренорецепторов шейки мочевого пузыря и уретры. В результате на фоне дефицита тестостерона формируется как статический, так и динамический компонент ДГПЖ.

Кроме того, тестостерон модулирует функции нейрорецепторного аппарата нижних мочевых путей, поддерживает рефлекторные пути тазовой части автономной нервной системы, ответственные за накопление мочи в мочевом пузыре, оказывает прямое влияние на экспрессию генов в нейронах и постсинаптические негеномные рецепторы, подавляющие сокращение детрузора у мужчин [65, 66]. Тестостерон активно участвует в регуляции болевой рецепции и перцепции у мужчин, в частности за счет активной модуляции болевых ощущений из нижних мочевых путей и органов малого таза, опосредованных синтезом оксида азота (NO), эндогенных опиатов, фактора роста нервных окончаний и ряда других биорегуляторных пептидов [67, 68].

Тестостерон обеспечивает нормальное функционирование всех сосудистых, мышечных и нервных элементов предстательной железы и детрузора мочевого пузыря, влияя на NO-зависимую иннервацию и вазодилатацию в фибромускулярной строме, железистом эпителии и кровеносных сосудах транзиторной зоны предстательной железы и детрузора [69–72]. Интенсивность и плотность микроциркуляции, размеры, дифференцировка и функция эпителия предстательной железы и мочевого пузыря в силу высокой чувствительности к экзогенным и эндогенным гормональным воздействиям также во многом зависят от уровня эндогенного тестостерона [73–76]. Выявлена достоверная обратная корреляция между уровнем тестостерона и детрузорным давлением на выходе, а также детрузорным давлением и скоростью мочеиспускания. Низкий уровень тестостерона коррелировал с детрузорной гиперактивностью, которая приводила к двуфазным сокращениям детрузора во время фазы наполнения [77].

Следствием дефицита тестостерона становится уменьшение экспрессии NO-синтазы, снижение синтеза NO в предстательной железе и детрузоре мочевого пузыря, что закономерно ведет к тазовому атеросклерозу и гипоксии указанных органов, развитию железистой атрофии детрузора и предстательной железы. В условиях гипоксии усиливаются процессы фибробластогенеза, пролиферации и замедляется апоптоз, что может привести к простатической гиперплазии [78–81].

Инсулинорезистентность

Согласно современному определению, инсулинорезистентность – это нарушение биологического ответа (метаболического и молекулярно-генетического) инсулинчувствительных тканей на воздействие инсулина (экзогенного и эндогенного) вследствие снижения чувствительности. Этот процесс закономерно сопровождается нарушением метаболизма углеводов, жиров, белков, изменениями в синтезе ДНК, регуляции транскрипции генов, дифференцировке и росте клеток и тканей организма [82].

Инсулинорезистентность всегда сопровождается хронической гиперинсулинемией, которая носит компенсаторный характер. Это оправданная патофизиологическая реакция, имеющая целью обеспечить клетки ключевым субстратом энергетического обмена – глюкозой, клеточный дефицит которой имеет место при ее нормальном уровне в плазме крови. Организм вынужден делать это, стимулируя избыточную секрецию инсулина (гиперинсулинемия). В детском возрасте такой механизм является физиологическим, так как позволяет организму ребенка расти и развиваться. Однако после 40 лет даже у здоровых людей происходит снижение чувствительности тканей к инсулину, и тогда инсулинорезистентность приобретает патологический характер. При этом инсулин – это мощный митогенный гормон, поэтому такой метаболический возрастной сценарий закономерно ведет к повышению рисков опухолевых заболеваний, в том числе предстательной железы [83–85].

Одно из следствий гиперинсулинемии/инсулинорезистентности – накопление конечных продуктов гликолиза и свободных жирных кислот, ведущее к хроническому асептическому воспалению, что может приводить к повреждению эндотелия сосудов и развитию атеросклероза, дополнительно повышая онкологические риски [86–88]. В результате гиперинсулинемии/инсулинорезистентности могут возникнуть патологическая стойкая тканевая вазоконстрикция и тяжелая клеточная гипоксия, поскольку синтез NO нарушается, а синтез эндотелина 1 поддерживается. Клеточная гипоксия сегодня рассматривается как важный механизм канцерогенеза и метастазирования (рис. 4) [83, 89]. Кроме того, гиперинсулинемия/инсулинорезистентность индуцируют повышенную симпатическую активность, увеличивая метаболизм глюкозы в вентромедиальных гипоталамических нейронах. Это ведет к повышенной активности всех центральных и периферических альфа-адренорецепторов гладких мышц, включая простатическую капсулу и шейку мочевого пузыря, что вызывает СНМП даже в отсутствие ДГПЖ [90]. Эта концепция изучалась и на животных моделях, и в клинических исследованиях. В экспериментальной модели на крысах повышенная автономная симпатическая активность (инсулинорезистентность) стимулировала рост предстательной железы и приводила как к ДГПЖ, так и к СНМП без простатической гиперплазии (за счет индуцирования тазовой автономной метаболической невропатии) [91].

Таким образом, давно известный в эндокринологии феномен развивающейся с возрастом патологической инсулинорезистентности становится одним из ключевых факторов патогенеза опухолевых заболеваний, включая доброкачественные и злокачественные опухоли предстательной железы у мужчин [92]. Сегодня растет количество доказательств участия инсулина и инсулинопосредованных механизмов в развитии и прогрессировании рака. Связь «инсулин – рак» выявлена в различных обсервационных и эпидемиологических исследованиях, которые продемонстрировали более высокую частоту рака у пациентов с центральным ожирением, сахарным диабетом 2 типа и другими патологическими состояниями, сопровождающимися повышенным уровнем циркулирующего инсулина, инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией. Риск развития рака также повышен у пациентов с сахарным диабетом, у которых проводимая терапия приводит к хронической гипогликемии [93]. Парадокс заключается в том, что любая антираковая терапия может стимулировать формирование или усугублять уже имеющуюся недиагностированную инсулинорезистентность. Следствием этого становятся дальнейший рост опухоли, снижение эффективности противоопухолевой терапии, повышение рисков сердечно-сосудистых событий и впервые выявленного сахарного диабета 2 типа [94]. Метаанализ эпидемиологических исследований показал положительное влияние приема препаратов из группы бигуанидов (инсулиновых сенситайзеров), в частности метформина, не только на клиническое течение углеводных нарушений, но и на снижение частоты онкологических рисков [95].

Дефицит мелатонина

Мелатонин – индольный гормон эпифиза, синтез которого происходит из незаменимой аминокислоты триптофана путем его метаболизма в серотонин при обязательном участии витамина D в темное время суток. Синтез и секреция мелатонина в эпифизе снижаются с возрастом, достигая наименьших значений примерно к 70 годам, что становится одним из важных патогенетических факторов возрастной бессонницы (инсомнии). Однако эпифизарный мелатонин составляет не более 5% от всех запасов мелатонина в организме. Около 95% эндогенного мелатонина синтезируются практически во всех клетках независимо от уровня внешней освещенности (экстраэпифизарный мелатонин). Это позволяет говорить о наличии в организме целой эндокринной системы мелатонина, который не только является фундаментальным регулятором процессов хронобиологии, но и обладает целым спектром мощных метаболических эффектов (рис. 5) [96, 97].

Помимо наличия в предстательной железе рецепторов к мелатонину выявлена способность железистого эпителия к самостоятельному синтезу этого гормона, независимо от синтеза и секреции в эпифизе, поэтому мелатонин крайне важен для нормального метаболизма предстательной железы [98]. Более 30 лет назад были обнаружены нарушения синтеза мелатонина у больных с раком предстательной железы [99, 100]. К настоящему времени получены убедительные доказательства того, что мелатонин благодаря разнообразным физиологическим эффектам может рассматриваться не только как ключевой регулятор всех хронобиологических процессов в организме и гормон долголетия, но и как один из активных антипролиферативных и онкостатических гормонов, в том числе по отношению к опухолям предстательной железы (рис. 6) [101–104].

Дефицит серотонина

Серотонин – важнейший мозговой нейростероид, который вместе с допамином, вазопрессином и окситоцином обеспечивает синтез эндогенных опиоидов (эндорфинов) в так называемой системе вознаграждения мозга. В этой связи его часто называют гормоном счастья, хотя в строгом понимании гормоном серотонин не является [105]. В головном мозге серотонин регулирует сон и настроение, уменьшает аппетит, повышает либидо и улучшает сексуальность, выступает в качестве мощного анальгетика и антидепрессанта [106]. При нарушении обмена мозгового серотонина развиваются депрессии, наличие которых достоверно ухудшает клиническое течение любых СНМП, обусловленных ДГПЖ, которые в свою очередь усугубляют течение депрессии [107–109].

Как было сказано выше, серотонин является промежуточным звеном синтеза мелатонина, поэтому по аналогии с мелатонином мозговая ткань содержит только 5% всех запасов эндогенного серотонина, а 95% его образуется на периферии в клетках диффузной эндокринной системы, прежде всего в кишечнике. Нейроэндокринные клетки предстательной железы также обладают способностью к синтезу, накоплению и использованию серотонина для метаболических потребностей, тем более что серотониновые рецепторы экспрессируются не только в ткани здоровой предстательной железы, но и ее опухолях, а также детрузоре и уретре [110, 111].

Роль периферического серотонина в патогенезе ДГПЖ остается недостаточно изученной и противоречивой. Одни иммуногистохимические исследования выявили резкое снижение как экспрессии серотониновых рецепторов, так и абсолютного уровня серотонина в ткани ДГПЖ по сравнению со здоровой тканью [112, 113]. В других исследованиях указывается на диссоциацию экспрессии серотониновых рецепторов в ткани предстательной железы и детрузора при ДГПЖ. В норме в детрузоре экспрессия 5-HT2B- и 5-HT7-рецепторов к серотонину выше, чем экспрессия 5-HT2A-, 5-HT3A- и 5-HT4-рецепторов. В простате при ДГПЖ в наибольшей степени повышена экспрессия 5-HT3A- и 5-HT7-серотониновых рецепторов, в то время как экспрессия 5-HT2A-рецепторов резко снижена [114]. Вместе с тем точно известно, что серотонин может оказывать дозозависимое влияние на рост раковых клеток: высокий уровень серотонина стимулирует, а низкий уровень ингибирует рост опухолевых клеток посредством уменьшения притока крови к ним через воздействие на 5-НТ1- и 5-НТ2-рецепторы. Есть данные об участии серотонина в процессах миграции раковых клеток и о том, что развитие некоторых опухолей сопровождается нарушением функций и экспрессии серотониновых рецепторов. Так, уровень сывороточного серотонина оказался достоверным маркером прогноза карциномы мочевого пузыря, аденокарциномы предстательной железы и почечно-клеточной карциномы [115]. Таким образом, связь серотонина и простатической пролиферации, лежащей в основе ДГПЖ, может быть обусловлена как нарушением его синтеза и секреции, так и нарушением экспрессии и функций серотониновых рецепторов, которых сегодня описано семь типов (многие из них при ДГПЖ практически не изучены).

Дефицит вазопрессина

Вазопресссин (известный также как аргинин-вазопрессин, антидиуретический гормон (АДГ) или аргипрессин) представляет собой пептидный гормон с очень коротким периодом полураспада (16–24 минуты). Вазопрессин синтезируется в нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса в виде предшественника – препроАДГ, который сначала там же трансформируется в проАДГ, а затем в составе нейросекреторных гранул по аксонам нейронов гипоталамуса поступает в нейрогипофиз.

Вазопресссин оказывает эффекты посредством V1- и V2-рецепторов. V1A-рецепторы локализованы в гладких мышцах сосудов, печени, а также в центральной нервной системе. V1B-рецепторы экспрессируются в передней доле гипофиза (аденогипофизе) и головном мозге, где вазопрессин выступает в роли нейромедиатора. Они отвечают за поведенческую и нейроэндокринную адаптацию к стрессу и регулируют «систему вознаграждения мозга», а также принимают участие в некоторых психиатрических состояниях, в частности депрессиях [116, 117]. V2-рецепторы локализованы преимущественно в почках и являются мишенью многих лекарств при несахарном диабете. В центральной нервной системе эти рецепторы могут быть потенциальной мишенью для борьбы с когнитивными расстройствами [118].

Согласно общепринятому мнению, вазопрессин оказывает два важнейших классических физиологических эффекта – антидиуретический и вазопрессорный. Антидиуретический подразумевает удержание воды в организме посредством увеличения ее реабсорбции в дистальных канальцах и собирательных трубочках нефронов почек. Вазопрессорный связан с увеличением периферического сосудистого сопротивления на фоне увеличения объема циркулирующей крови вследствие задержки жидкости в организме. Поэтому возрастной дефицит вазопрессина, ассоциированный с возрастным дефицитом мелатонина, приводит к развитию ночной или суточной полиурии у стареющего человека. Полиурия – один из ключевых патогенетических механизмов такого атрибута старения, как ноктурия [119]. Нарушение ночного сна, связанное с ноктурией, существенно и достоверно повышает риск летального исхода у пожилых людей. После поправки на возраст, пол и уровень базовой медицинской помощи в целом риск смерти у пожилых людей с эффективностью сна 

Помимо того что ноктурия – самый частый симптом нарушения мочеиспускания у стареющего мужчины, это патологическое состояние заметно опережает появление других СНМП. Согласно имеющимся данным, у мужчин старше 50 лет частота ноктурии в среднем составляет 58,9%. В то же время учащение мочеиспускания отмечают всего 35,9% мужчин, а симптомы обструкции – 27,7%, причем оба этих симптома дают о себе знать уже после того, как у мужчины сформируется как минимум однократная ноктурия [121]. Кроме того, среди всех СНМП ноктурия оказывает самое негативное влияние на качество жизни стареющего мужчины, сравнимое с тем, как если бы у него был рак предстательной железы [122]. Таким образом, ноктурия, связанная с возрастными гормональными дисбалансами, уже давно рассматривается как самостоятельная междисциплинарная проблема, а урологический миф о том, что ноктурия – это «самый ранний симптом ДГПЖ», уже давно забыт как страшный сон [123–125].

Однако сегодня можно говорить о наличии у вазопрессина не только классических, но и широкого спектра неклассических физиологических эффектов (рис. 7) [126–128]. В настоящее время изучается влияние вазопрессина на пролиферацию и рост клеток, которое обусловлено способностью вазопрессина непосредственно стимулировать синтез белка и клеточных факторов роста через V1А-рецепторы [129, 130]. Такие эффекты вазопрессина описаны в отношении эпителия кишечника, почек, предстательной железы и некоторых клеток и тканей [131, 132]. Установлено, что опухолевые клетки также содержат рецепторы к вазопрессину и секретируют нейропептиды [133].

В целом роль вазопрессина в патогенезе ДГПЖ, в отличие от его роли в патогенезе ноктурии и других ассоциированных с возрастом заболеваний, остается малоизученной. Однако следует отметить, что вазопрессин может регулировать процессы старения в результате взаимодействия с трансмембранным белком KLOTHO, который широко экспрессируется в организме и выступает в качестве гормона, но в основном влияет на почки и центральную нервную систему. Этот белок является основным фактором, определяющим продолжительность жизни [134]. Он циркулирует в крови и связывается с рецепторами в различных клетках, повышая их устойчивость к окислительному стрессу, ускоряющему процесс старения. Связывание KLOTHO с рецепторами подавляет внутриклеточный каскад инсулина, что также повышает устойчивость к окислительному стрессу [135]. Вазопрессин способствует снижению плотности белка KLOTHO, и вполне возможно, что этот антивозрастной эффект вазопрессина будет выявлен и в отношении ДГПЖ.

Новая церебрально-эпифизарно-гипоталамо-гипофизарно-адреналово-гонадная модель патогенеза ДГПЖ

Описанные выше ключевые возрастные гормональные дисбалансы, находящиеся в тесном взаимодействии, развиваются не одновременно и не в один день. Для более глубокого понимания многофакторной эндокринной природы ДГПЖ, поражающей один из самых гормонозависимых органов мужчины – предстательную железу, можно сопоставить стадии естественного течения ДГПЖ с периодами развития наиболее важных возрастных гормональных дисбалансов (рис. 8) [9, 136, 137].

Как видно из рисунка 8, уже к 30 годам у многих мужчин развиваются важные гормональные дисбалансы, способные приводить к активации пролиферации предстательной железы. Среди наиболее значимых – персистирующий с детства и прогрессирующий с возрастом дефицит витамина D наряду с алиментарным дефицитом важнейших микроэлементов (в частности, цинка, меди, железа, магния) и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, обусловленные неправильным питанием современного человека [48, 138, 139].

Неправильный режим питания на фоне гиподинамии закономерно приводит к развитию и прогрессированию ожирения, которое сегодня очень «помолодело» и стало важнейшим механизмом патогенеза большинства ассоциированных с возрастом заболеваний, включая метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания. Эти состояния существенно повышают риск развития онкологических заболеваний в целом и опухолей предстательной железы (включая ДГПЖ и рак простаты) в частности [140–146]. В США было проведено крупное исследование Southern Community Cohort Study (2011), которое охватило 7318 мужчин в возрасте 40–79 лет. Было показано, что умеренные и выраженные СНМП у мужчин достоверно ассоциируются с возрастом, увеличением индекса массы тела и снижением степени физической активности, а клиническое ожирение закономерно сопровождается достоверно более выраженными СНМП [147].

И.А. Тюзиков и соавт. (2015) установили, что у мужчин с ожирением достоверно выше частота ноктурии по сравнению со здоровыми мужчинами. При наличии инсулинорезистентности отмечались более выраженные СНМП/ДГПЖ. У пациентов с ожирением, инсулинорезистентностью и андрогенным дефицитом наблюдались тяжелые СНМП/ДГПЖ, был выявлен наибольший средний объем предстательной железы и объем остаточной мочи по сравнению с другими группами (р 

Аналогичные результаты получены и в зарубежных исследованиях, также показавших негативное влияние компонентов метаболического синдрома на клинико-морфометрические параметры и скорость прогрессирования ДГПЖ [149–152].

После 30 лет у представителей обоих полов снижается секреция надпочечникового ДГЭА, который, как было показано ранее, играет важную роль в метаболизме предстательной железы и, возможно, в патогенезе ДГПЖ [51, 55, 56, 153]. В итоге на фоне гормонально-метаболических дисбалансов уже у 30-летних мужчин можно выявить гистологические признаки ДГПЖ, которая в этом возрасте в большинстве случаев остается асимптоматической, а потому недиагностированной и нелеченой (см. рис. 8).

На фоне сохранения и прогрессирования описанных возрастных эндокринопатий к 40 годам у мужчин развиваются новые гормональные дисбалансы. Прежде всего возрастной дефицит тестостерона (возрастной андрогенный дефицит), сопровождающийся нарушениями эстрогенового баланса, а также возрастной феномен гиперинсулинемии/инсулинорезистентности. За счет их синергизма прогрессирует ожирение, развиваются эндотелиальная дисфункция и системное хроническое воспаление (цитокиновый каскад), усугубляется клеточная и тканевая гипоксия, активируется железисто-стромальная простатическая пролиферация на фоне инактивации процессов апоптоза. В итоге у многих метаболически и гормонально дискредитированных мужчин в 40–45 лет выявляются физикальные признаки ДГПЖ в виде увеличения предстательной железы с клиническими симптомами или без них (см. рис. 8).

После 50 лет на фоне персистирования и прогрессирования всех указанных выше гормональных дисбалансов у мужчин могут иметь место новые возрастные гормональные дисбалансы (в частности, дефицит мелатонина и вазопрессина). Это знаменует переход физикальной асимптоматической ДГПЖ в симптоматическую ДГПЖ, которая при отсутствии адекватного лечения прогрессирует вплоть до стадии осложненной ДГПЖ (рис. 9) [9, 137].

Таким образом, литературные и собственные клинические данные позволяют рассматривать патогенез ДГПЖ гораздо шире, чем он обычно трактуется в учебниках и руководствах по урологии. В регуляции функций предстательной железы как гормонозависимого органа принимают участие большое количество гормонов, синтезирующихся на разных уровнях эндокринной системы. В этой связи многофакторная церебрально-эпифизарно-гипоталамо-гипофизарно-адреналово-гонадная модель патогенеза данного заболевания, отражающая весь спектр сложных гормональных взаимодействий и взаимовлияний на системном и клеточно-тканевом (органном) уровнях (рис. 10), позволяет более глубоко понять сущность патогенеза ДГПЖ. Эта модель может послужить фундаментальной базой для оптимизации современной фармакотерапии ДГПЖ.

ДГПЖ как новое системное гормонально-метаболическое заболевание. Пути оптимизации современной фармакотерапии

Представленный выше новый методологический интегративный подход основан на анализе системных и локальных эндокринологических аспектов патогенеза ДГПЖ. Все локальные патоморфологические и патофизиологические процессы, сопровождающие ДГПЖ, неразрывно связаны, что обусловлено гормонозависимостью предстательной железы, системными гормональными дисбалансами, оказывающими достоверное влияние как на метаболизм железы, так и на прогрессирование ДГПЖ. Это уже привело к формированию в современной урологии нового междисциплинарного взгляда на ДГПЖ как на гормонально-метаболическое заболевание с системным патогенезом и преимущественно локальными клиническими проявлениями, что требует пересмотра традиционного узкопрофильного подхода к диагностике и фармакотерапии [153–158].

Сегодня применяются препараты с локальным воздействием на предстательную железу: альфа-1-адреноблокаторы, М-холинолитики, агонисты бета-3-адренорецепторов, фитопрепараты, биологически активные добавки, биорегуляторные пептиды (симптоматическое локальное лечение), ингибиторы 5-альфа-редуктазы и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (патогенетическое локальное лечение). Однако если рассматривать естественное течение ДГПЖ с системных позиций возрастной эндокринологии, то открываются новые и очень перспективные направления ранней профилактики и фармакотерапии этого заболевания с использованием препаратов с системным патогенетическим действием. Системная патогенетическая терапия, влияющая и на организм в целом, и на предстательную железу в частности, позволит лечить не болезнь, а больного. Иначе говоря, будут реализованы ключевые задачи персонифицированной полимодальной интегративной фармакотерапии и профилактики ДГПЖ, которые, к сожалению, до сих пор в урологии практически не разработаны.

Вместе с тем уже сегодня в научной литературе накапливаются данные, свидетельствующие об эффективности и безопасности терапии СНМП – ноктурии – ДГПЖ не только препаратами тестостерона, но и при наличии показаний витамином D, донаторами серотонина и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, гормоном сна мелатонином, аналогами вазопрессина (десмопрессином), метформином (инсулиновым сенситайзером из группы бигуанидов, ликвидирующим инсулинорезистентность), омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами [159–165]. Никто не умаляет достоинств имеющихся традиционных простатоселективных препаратов для лечения СНМП/ДГПЖ. Однако очевидно, что только в комбинации с персонифицированным подбором препаратов, оказывающих системное воздействие на эндокринно-метаболические механизмы патогенеза ДГПЖ, можно реализовать индивидуальный комплексный подход к лечению, существенно улучшить результаты патогенетической терапии и профилактики ДГПЖ, максимально приблизив при этом показатели пациента к показателям здорового мужчины.

Заключение

Новый методологический интегративный подход к ДГПЖ, основанный на анализе современных эндокринно-метаболических механизмов патогенеза заболевания, подразумевает неразрывную связь всех локальных патологических процессов, сопровождающих ДГПЖ. Эта связь обусловлена выраженной гормонозависимостью предстательной железы, системными возрастными гормональными дисбалансами, оказывающими влияние на старение мужчины в целом и на метаболизм предстательной железы и ДГПЖ в частности. Представление о ДГПЖ как о новом системном гормонально-метаболическом заболевании влечет за собой кардинальные изменения в фармакотерапии и профилактике, в том числе отказ от традиционных узкопрофильных подходов. Актуальность проблемы эффективного лечения ДГПЖ обусловлена в том числе наблюдающимся в XXI в. значительным увеличением средней продолжительности жизни и соответственно ростом числа заболеваний, ассоциированных с возрастом.

Препарат, который применяют при коронавирусной инфекции, оказался опасен для больных — Наука

ТАСС, 29 апреля. Китайские ученые обнаружили, что препарат от сгущения крови гепарин, который набирает популярность в качестве лекарства против коронавирусной инфекции, не понижает, а повышает вероятность гибели пациентов от COVID-19. Предварительные результаты своей работы исследователи опубликовали в электронной научной библиотеке medRxiv.

«Наши наблюдения показывают, что непереносимость гепарина и тромбоцитная недостаточность, которую он вызывает, могут спонтанно возникать у больных коронавирусной инфекцией даже в том случае, если они никогда раньше не принимали этот препарат. Это может объяснять то, почему фактически все пациенты, которые получали это вещество во время их подключения к искусственной почке, умерли от SARS-CoV-2», – пишут ученые.

С момента начала вспышки коронавируса нового типа ученые и медики изучают, как на него действуют уже существующие противовирусные препараты и другие лекарства. За последние три месяца биологи выделили десятки препаратов и антител, которые потенциально могут подавлять размножение вируса, а также проверили несколько лекарств, в том числе гидроксихлорохин, лекарство от малярии, а также ряд препаратов, блокирующих размножение ВИЧ и других ретровирусов.

Многие из этих веществ, в том числе гидроксихлорохин, изначально демонстрировали положительные эффекты, однако последующие наблюдения показали, что они или не действовали на вирус, или же угрожали здоровью пациента больше, чем сам SARS-CoV-2.

В последние несколько недель, как пишут исследователи из Института биотехнологий Пекина (Китай) и их коллеги из Уханя, европейские и американские медики начали использовать для борьбы с коронавирусной инфекцией антикоагулянт гепарин. Это вещество, как показали первые наблюдения за критическими больными, улучшало работу легких, растворяя тромбы и подавляя воспаления.

Смертельные побочные эффекты

По словам китайских ученых, гепарин уже применяли для борьбы с COVID-19 в больницах Уханя в период с февраля до первых дней апреля этого года. Авторы статьи проанализировали данные по итогам его использования в полевом госпитале Уханя, который построили для самых тяжелых больных.

Прием этого антикоагулянта, как объясняют исследователи, иногда приводил к тромбоцитной недостаточности. Это состояние связано с тем, что иммунитет по пока неизвестным причинам начинает вырабатывать антитела, которые могут соединяться с молекулами гепарина. Антитела атакуют тромбоциты, с которыми взаимодействует гепарин, что приводит к массовой гибели клеток. В результате не только не растворяются старые тромбы, но и образуются новые, а также появляются другие опасные последствия.

В нормальной ситуации это происходит достаточно редко и далеко не сразу. Китайские специалисты обнаружили, что при заражении коронавирусом подобная реакция может начаться спонтанно сразу после первого приема гепарина. В целом от подобных осложнений пострадали более 40% пациентов, которые попали в реанимацию с тяжелой формой коронавирусной инфекции, тогда как обычно тромбоцитная недостаточность развивается лишь у 1% больных после долгого приема гепарина.

Особенно сильно эта аномалия проявлялась среди тех пациентов, которых врачи были вынуждены подключить к искусственным почкам для очистки их крови от молекул, которые усугубляют ход коронавирусной инфекции. Фактически все пациенты, которые принимали гепарин и проходили гемодиализ, не смогли справиться с болезнью и умерли от осложнений, которые были связаны с острой тромбоцитной недостаточностью.

Все это, как считают ученые, говорит о том, что гепарин нельзя применять для борьбы с коронавирусной инфекцией в любых обстоятельствах, и что его нужно заменить на другие антикоагулянты, не имеющие столь опасных побочных эффектов.

Следует добавить, что статью ученых не рецензировали независимые эксперты и редакторы научных журналов, как это обычно бывает в подобных случаях. Поэтому к выводам из нее и аналогичных статей следует относиться осторожно.

Гормональная терапия второй линии с применением препарата энзалутамид у больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы | Алексеев

1. Злокачественные новообразования в России в 2014 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2016. [Malignant tumors in Russia in 2014 (morbidity and fatality). Ed. by: А.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Мoscow, 2016. (In Russ.)].

2. Матвеев В.Б. Онкоурология. Роль гормонотерапии у больных локальным и местно-распространенным раком предстательной железы при использовании радикальных методов лечения. 2005;(2):54–7. [Маtevev V.B. The role of hormone therapy at patients with local and locally spread prostate cancer, using the definitive therapy. Onkourologiya = Оncourology 2005;(2):54–7. (In Russ.)].

3. Garnick M.B. Prostate cancer: screening, diagnosis, and management. Ann Intern Med 1993;118:804–18.

4. Per-Anders A. Revolutions in the management of hormone-refractory prostate cancer. Eur Urol 2003;2:1–2.

5. EAU Guidelines 2016.

6. Матвеев В.Б., Бабаев Э.Р. Факторы прогноза выживаемости больных распространенным раком предстательной железы, получающих гормонотерапию. Онкоурология 2011;(2):78–83. [Маtveev V.B., Babaev E.R. Survival forecast factors of patients with spread prostate cancer, receiving hormone therapy. Onkourologiya = Оncourology 2011;(2):78–83. (In Russ.)].

7. Oh W. Chemotherapy for patients with advanced prostate carcinoma: a new option for therapy. Cancer 2000;88:3015–21.

8. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502–12.

9. de Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M. et al; Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376(9747):1147–54. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.

10. de Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A. et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364(21):1995–2005. DOI: 10.1056/NEJMoa1014618.

11. Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S. et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368(2):138–48. DOI: 10.1056/NEJMoa1209096.

12. Attard G., Belldegrun A.S., de Bono J.S. Selective blockade of androgenic steroid synthesis by novel lyase inhibitors as a therapeutic strategy for treating metastatic prostate cancer. BJU Int 2005;96(9):1241–6.

13. Tran, C., Ouk S., Clegg N.J. et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science 2009;324: 787–90.

14. Chen C.D., Welsbie D.S., Tran C. et al. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004;10:33–9.

15. Kelly W.K., Slovin S., Scher H.I. Steroid hormone withdrawal syndromes. Pathophysiology and clinical significance. Urol Clin North Am 1997;24:421–31.

16. Teutsch G., Goubet F., Battmann T. et al. Nonsteroidal antiandrogens: synthesis and biological profile of high-affinity ligands for the androgen receptor. J. Steroid Biochem. Mol Biol 1994;48:111–9.

17. Van Dort M.E., Robins D.M., Wayburn B. Design, synthesis, and pharmacological characterization of 4-[4, 4-dimethyl-3-(4-hydroxybutyl) – 5-oxo-2-thioxo-1- imidazolidinyl] – 2-iodobenzonitrile as a high-affinity nonsteroidal androgen receptor ligand. J Med Chem 2000;43:3344–7.

18. Jung M.E., Ouk S., Yoo D. et al. Structure-activity relationship for thiohydantoin androgen receptor antagonists for castration-resistant prostate cancer (CRPC). J Med Chem 2010;53:2779–96. DOI: 10.1021/jm901488g.

19. Hodgson M.C., Astapova I., Cheng S. et al. The androgen receptor recruits nuclear receptor CoRepressor (N-CoR) in the presence of mifepristone via its N and C termini revealing a novel molecular mechanism for androgen receptor antagonists. J Biol Chem 2005;280:6511–9.

20. Baek S.H., Ohgi K.A., Nelson C.A. et al. Ligand- specific allosteric regulation of coactivator functions of androgen receptor in prostate cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:3100–5.

21. Efstathiou E., Titus M., Wen S. et al. Molecular characterization of enzalutamide-treated bone metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2015;67:53–60. DOI: 10.1016/j.eururo.2014.05.005.

22. Guerrero J., Alfaro I.E., Gomez F. et al. Enzalutamide, an androgen receptor signaling inhibitor, induces tumor regression in a mouse model of castration-resistant prostate cancer. Prostate 2013;73:1291–305. DOI: 10.1002/pros.22674.

23. Morris M.J., Basch E.M., Wilding G. et al. Department of Defense prostate cancer clinical trials consortium: a new instrument for prostate cancer clinical research. Clin Genitourin Cancer 2009;7:51–7. DOI: 10.3816/CGC.2009.n.009.

24. Bambury R.M., Scher H.I. Enzalutamide: Development from bench to bedside. Urol Oncol 2015;33:280–8. DOI: 10.1016/j.urolonc.2014.12.017.

25. Scher H.I., Beer T.M., Higano C.S. et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1–2 study. Lancet 2010;375:1437–46. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60172-9.

26. Scher H.I., Fizazi K., Saad F. et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367: 1187–97.

27. Bennett D., Gibbons J.A., Mol R. et al. Validation of a method for quantifying enzalutamide and its major metabolites in human plasma by LC–MS/MS. Bioanalysis 2014;6:737–44. DOI: 10.4155/bio.13.325.

28. Shore N.D., Chowdhury S., Villers A. et al. Effcacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer (TERRAIN): a randomized, double-blind, phase 2 study. Lancet Oncol 2016;13:2016. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00518-5.

29. Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D.E. et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371:424–33. DOI: 10.1056/NEJMoa1405095.

30. Fizazi K., Scher H.I., Miller K. et al. Effect of enzalutamide on time to first skeletal-related event, pain, and quality of life in men with castration- resistant prostate cancer: results from the randomised, phase 3 AFFIRM trial. Lancet Oncol 2014;15:1147–56. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70303-1.

31. Sternberg C.N., de Bono J.S., Chi K.N. et al. Improved outcomes in elderly patients with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with the androgen receptor inhibitor enzalutamide: results from the phase III AFFIRM trial. Ann Oncol 2014;25:429–34. DOI: 10.1093/annonc/mdt571.

32. Saad F., de Bono J., Shore N. et al. Efficacy outcomes by baseline prostate-specific antigen quartile in the AFFIRM trial. Eur Urol 2014;67:223–30. DOI: 10.1016/j.eururo.2014.08.025.

Гормональные контрацептивы связали с риском возникновения рака груди

Texas A&M Health Science Center

У женщин принимающих (или принимавших в прошлом) гормональные контрацептивы, риск возникновения рака груди оказался выше, чем у тех, кто никогда ими не пользовался, сообщается в статье, опубликованной в The New England Journal of Medicine. Согласно результатам лонгитюдного исследования, в котором приняли участие 1,8 миллионов датчанок, чем дольше женщина принимала оральные контрацептивы, тем выше становился риск возникновения заболевания. К счастью, абсолютное число заболевших увеличивалось ненамного: на одну женщину из 7690, использовавших контрацептивы в течение года.

По данным Всемирной организации здравоохранения, рак груди является самой распространенной разновидностью рака у женщин. На него приходится 25 процентов от всех раковых заболеваний. Среди факторов, повышающих риск возникновения заболевания — курение, малоподвижный образ жизни, генетическая предрасположенность. Возникновению рака груди могут способствовать эстрогены, а роль другой группы женских половых гормонов — прогестинов — пока недостаточно изучена. Влияют ли на возникновение рака груди гормональные контрацептивы, которые принимают женщины, до конца неясно. По результатам некоторых исследований, риск увеличивается иногда значительно, результаты других не выявили связи. Кроме того, большинство результатов в коллективных исследованиях относилось к женщинам в постменопаузе, а также проводилось мало исследований, изучающих влияние только прогестиновых гормональных препаратов.

Медики из Копенгагенского и Абердинского университетов под руководством доктора Лины Мёрк (Lina Mørch) решили восполнить этот пробел. Они провели 18-летнее исследование, с 1995 по 2013 год, в котором участвовали все датчанки репродуктивного возраста (с 15 до 49 лет). Из выборки были исключены женщины, перенесшие рак, страдающие тромбозом глубоких вен или когда-либо лечившиеся от бесплодия. В итоговую выборку попали 1,8 миллиона человек. Результаты исследователи проанализировали, используя распределение Пуассона, которое позволяет оценить вероятность возникновения неких событий за определенное время. Авторы рассчитали относительный риск возникновения рака груди в зависимости от различных факторов.

Оказалось, что у женщин, принимающих или недавно принимавших гормональные контрацептивы, риск возникновения рака оказался выше (1.2) по сравнению с теми, кто никогда их не использовал. Чем дольше женщина использовала препараты, тем больше возрастал риск: у тех, принимал их свыше 10 лет, он повышался до 1.38. У тех, кто принимал комбинированные контрацептивы (эстрогены + прогестины) риск возникновения заболевания колебался от 1.0 до 1.6, в зависимости от препарата и дозы. У женщин, которые использовали только прогестиновые препараты, соотношение могло доходить до 1.93. Тем не менее, абсолютное количество заболевших увеличивалось незначительно: на одну женщину из 7690, принимавших гормональные контрацептивы в течение года.

Ранее исследователи связали высокий индекс массы тела и диабет с возникновением некоторых видов рака: печени, груди, поджелудочной железы. С комбинацией этих факторов связано 5,6 процента случаев возникновения рака в мире.

Екатерина Русакова

Витамины и их роль в функционировании репродуктивной системы | Бабичев

Необходимость анализа данных литературы о роли витаминов в нормальном функционировании репродуктивной системы логически вытекает из общей постановки вопроса о механизмах ее центральной регуляции. Витамины, как и гормоны, являются высокоактивными соединениями, причастными к работе всех звеньев регуляции гонадотропной функции гипофиза на уровне как гипоталамуса, так и гипофиза и половых желез. Такой витамин, как D₃ с его общегенерализованным действием, может быть рассмотрен как аналог гормонов, принимающих участие в реализации гормональных эффектов на всех уровнях. Большой интерес у эндокринологов-клиницистов проявляется и к другим жирорастворимым витаминам, какими являются витамины А и Е.

Исходя из вышеизложенного, нами была предпринята попытка описать существующие концепции относительно роли витаминов в нормальном функционировании репродуктивной системы, механизмах их действия и значимости использования их в терапевтических целях.

Витамин D₃. Максимальный интерес у исследователей в плане изучения роли витаминов в системе репродукции вызывает витамин D₃. Витамин D₃. совместно с кальцитонином и тиреоидными гормонами, необходим для сохранения гомеостаза кальция и фосфора. К настоящему времени известно, что витамин D₃ влияет на процессы ионного транспорта в таких органах-мишенях его действия, как кишечник, почки и костная ткань [56]. Механизм действия одного из производных витамина D₃, а именно 1.25(ОН)₂D₃, являющегося наиболее биологически активным, аналогичен действию стероидных гормонов [22]. Инициация его действия внутри клетки начинается со связывания его со специфическим цитоплазматическим рецептором. Такие рецепторы обнаружены в кишечнике и других тканях [55]

Исследования последних лет, проведенные на органах и тканях млекопитающих, выявили рецепторы к 1,25(OH)₂D₃ в костной ткани [14], почках [18]. околощитовидных железах [37], гипофизе [35], молочных железах и коже [19], половых железах |36], а также в некоторых опухолевых клеточных линиях, в частности в остеогенной саркоме [49], и MCF-7, клетках опухоли молочной железы [25].

Хотя функции 1.25 (OH)₂D₃ еще до конца не раскрыты. наличие рецепторов к нему во многих тканях и органах, не связанных непосредственно с регуляцией метаболизма кальция и фосфора, ставит перед исследователями вопрос о специфическом значении данного соединения в регуляции различных системных реакций организма, и в частности в контроле репродукции.

В опубликованной в последние годы литературе, посвященной проблеме влияния витамина D₃ на репродуктивную функцию, нам представляется целесообразным выделить и рассмотреть ряд аспектов, в которых обмен витамина D₃ в организме и его действие на органы-мишени связаны с регуляцией репродукции самым непосредственным образом. К таковым можно отнести модуляцию активности гидроксилаз витамина D₃ эстрогенами, его роль в процессах роста и дифференцировки клеток, а также витамин D₃ — как гормональный мессенджер солнечного света.

Чтобы приобрести биологическую активность витамин D₃ должен дважды гидроксилироваться, сначала в печени 25-гид- роксилазой, а затем в почках I u-гидроксилазой, в результате чего образуется активный метаболит витамина — 1,25 (OH)₂D₃ [23].

Активность la-гидроксилазы, как было показано в ряде исследований, находится под контролем многих факторов, в том числе и гормонов. Основным эндокринным модулятором синтеза 1,25 (OH)₂D₃ являются паратгормон [59] и эстрогены [66]. Эти данные представляются весьма существенными для понимания патофизиологических процессов при нарушении функции почек, гипопаратиреозе, постменопаузальном остеопорозе.

Имеется весьма значительное число данных, подтверждающих, что одной из причин вышеперечисленных заболеваний является нарушение процессов активного захвата кальция из просвета кишечника [24]. Эстрогены и прогестерон стимулируют lu-гидроксилазу почек курицы, обеспечивая высокий уровень 1,25 (OH)₂D₃ в крови, что в свою очередь приводит к улучшению утилизации кальция и способствует образованию яичной скорлупы [12]. Заметное повышение активности почечной I а-гидроксилазы наблюдается у цыплят и петушков при инъекции им эстрогенов и гестагенов |66|. Что касается человека, то исследования, проведенные у женщин, страдающих постменопаузальным остеопорозом, показали, что только препараты эстрогенов в комбинации с гестагенами восстанавливали процессы всасывания кальция в кишечнике, в то время как плацебо было неэффективно [8]. Так как всасывание кальция находится под контролем 1,25 (OH)₂D₃, то можно предполагать, что увеличение поглощения кальция под влиянием гормональных препаратов является следствием повышения продукции 1,25 (OH)₂D₃. Действительно, недавно было обнаружено прямое действие эстрогенов на синтез

• (OH)₂D₃ в почке человека [17]. Эти факты позволяют сделать вывод о том, что снижение продукции биологически активного производного витамина D₃ как следствие снижения эстрогенной активности яичников является основной причиной развития постменопаузального остеопороза. Однако применение эстрогенных препаратов для лечения данного заболевания ограничено их побочными эффектами [62]. В связи с этим большое значение имеет использование 1,25 (OH)-₂D₃, который в количестве I мкг в день является эффективным и хорошо переносимым средством терапии данного заболевания [9]. Положительный прогноз для применения этого метода лечения постменопаузального остеопороза дают результаты исследования, показавшего повышение в крови уровня остеокальцитонина (белка, связывающего кальций) у престарелых людей после терапии витамином D₃ [31].

Однако еще более важен витамин D₃ для развивающегося организма. Одной из лучших моделей для понимания эффектов 1,25 (OH)₂D₃ на геномном уровне являются исследования молекулярных процессов экспрессии витамин D-зависимых кальцийсвязывающих белков (КСБ₉д_а или КСБ₂₈д_а), которые являются наиболее изученными маркерами активности

• (OH)₂D₃ [26]. Эти протеины экспрессируются в различных тканях организма с разной степенью специфичности, например, у цыплят экспрессия КСБ₂8д_а в кишечнике полностью зависит от присутствия 1,25 (~(5H)₂D₃, но эта зависимость гораздо менее выражена в почках и совершенно отсутствует в мозге [40]. Таким же образом 1,25 (OH)₂D₃ регулирует экспрессию КСБ₉д_а в кишечнике и почках крыс, но не влияет на таковую в плаценте и мозге [67].

При изучении чувствительности к двум основным метаболитам витамина D₃—1,25 (OH)₂D₃ и 24,25 (OH)₂D₃— в эмбриональном и неонатальном периодах развития в некоторых тканях организма крысы установлено, что хондробласты, клетки почек, мозжечка и гипофиза сначала чувствительны к 24,25 (OH)₂D₃, а впоследствии — к 1,25 (OH)₂D₃ [63]. Эти данные позволяют предположить, что 24,25 (OH)₂D₃ действует как фактор созревания в периоде эмбриогенеза, возможно, индуцируя синтез рецепторов к 1,25 (OH)₂D₃ и одновременно способствуя ингибированию синтеза своих собственных рецепторов [63].

К настоящему времени установлено, что 1,25 (OH)₂D₃ участвует в регуляции экспрессии большого числа генов как связанных, так и не связанных с поддержанием гомеостаза кальция [36]. Эти факты значительно расширяют границы изучения 1,25 (OH)₂D₃ в эндокринологии. Эффекты этого кальциотропного гормона, а точнее многофункционального стероидного гормона, включают регуляцию клеточного роста, пролиферации и дифференцировки многих тканей. В этом плане следует упомянуть взаимодействие 1,25 (OH)₂D₃ и иммунной системы. Ранее считалось, что синтез 1,25 (OH)₂D₃ осуществляется только в почках и плаценте [71]. В последнее время показано, что активированные моноциты и макрофаги также способны синтезировать 1,25 (OH)₂D₃ [60]. Более того, моноциты и лимфоциты имеют рецепторы к 1,25 (OH)_aD₃, который влияет на процессы дифференцировки этих клеточных линий [50]. В связи с тем что между эндокринной и иммунной системами организма имеются тесные взаимоотношения, можно сделать вывод о важном значении витамина D₃ в терапии многих заболеваний. Особенно следует подчеркнуть его ингибиторное влияние на’ рост опухолевых клеток молочной железы. Ряд данных подтверждает концепцию опосредования ростинги- бирующего эффекта витамина D₃ через рецепторный механизм [54]. Также показано, что 1,25 (OH)₂D₃ способен модулировать процессы роста опухолевых клеток молочной железы в зависимости от действия половых стероидов [16].

Клетки опухоли гипофиза (GH₃), которые спонтанно синтезируют и секретируют пролактин и гормон роста, в свою очередь являются подходящей моделью для изучения механизма действия 1,25 (OH)₂D₃. Обнаружение рецепторов к

• (OH)₂D₃ в ткани QH₃ подтверждает предположение о существовании петли обратной связи между почками и аденогипофизом в контроле секреции пролактина [34]. Влияние
• (OH)₂D₃ на секрецию пролактина и гормона роста в свою очередь находится под контролем тиролиберина и соматостатина, двух важных регуляторов секреции пролактина, причем для проведения эффекта 1,25 (OH)₂D₃ необходим экстра- клеточный кальций [53].

Известно, что увеличение концентрации экстраклеточного кальция специфически повышает синтез пролактин-мРНК и пролактина в ОН₃-клетках, содержащихся в бескальциевой среде [72]. Кроме того, есть данные, что 1,25 (OH)₂D₃ усиливает действие Са²+ на синтез пролактин-мРНК [70]. Суммируя результаты этих исследований, можно сделать вывод, что действие 1,25 (OH)₂D₃ заключается в том, что, облегчая транспорт экстраклеточного кальция внутрь клетки, он тем самым оказывает влияние на транскрипцию гена пролактина и/или стабильность мРНК. Проводя аналогию между индукцией синтеза белков, связывающих кальций, в клетках слизистой кишечника под влиянием 1,25 (OH)₂D₃ и действием витамина на ОН₃-клетки, можно предположить, что индуктивный эффект 1,25 (OH)₂D₃ в отношении Са²+-связы- вающих белков является общим свойством, присущим данному витамину, посредством которого он влияет на активность самых разнообразных клеток [34].

В связи с этим следует упомянуть, что Са²+-зависимые механизмы участвуют в модуляции активности ферментов метаболизма циклических нуклеотидов, фосфорилировании белков, регуляции секреторной функции клетки, мышечном сокращении, сборке микротубул. метаболизме гликогена, транспорте ионов. Также Са²+-зависимый механизм необходим для биосинтеза стероидов в семенниках и надпочечниках [42], для стимулируемой ЛГ секреции как тестостерона клетками Лейдига [41], так и эстрогенов овариальными клетками [69], для гонадотропин-рилизинг-гормонстимулируемого освобождения ЛГ из клеток гипофиза.

Нам представляется весьма интересной гипотеза W. Stumpf, М. Denny [65], согласно которой 1,25 (OH)₂D₃ можно рассматривать как «гелиогенный гормон», обеспечивающий совместно со своим антагонистом «гормоном темноты» — мелатонином адекватную реакцию организма к условиям окружающей среды. Синтез и действие 1,25 (OH)₂D₃ зависят от количества света, проникающего в кожу и регулирующего метаболизм витамина в печени, почках и коже. Авторадиографическими методами исследования показано, что мишенями 1,25 (OH)₂D₃ являются мозг, гипофиз, щитовидная железа и паращитовидная железа, тимус, плацента, молочные железы, поджелудочная железа, надпочечники, половые железы, почки, кишечник [65]. Действие 1,25 (OH)₂D₃ на клетки-мишени организма модулируется рядом факторов: продукцией в печени специфических белков, связывающих 1,25 (OH)₂D₃, уровнем мелатонина в крови, степенью пигментации кожи, нейроэндокринным эффектом видимого света и температурой. Таким образом, влияние света как фактора внешней среды на процессы репродукции опосредуется не только визуальным освещением, но и коротковолновым, через синтез 1,25 (OH)₂D₃ в коже и его действие в организме. Связывание 1,25 (OH)₂D₃ в ядре клеток ряда органов и действие данного соединения на уровень гормонов в крови показывают, что 1,25 (OH)₂D₃ следует рассматривать не только как регулятор метаболизма кальция, но и как соматотропный активатор с выраженным действием на рост, развитие и репродукцию [65]. Этот вывод подтверждают данные о кооперативном действии 1,25 (OH)₂D₃ и эстрогенов в регуляции репродуктивной функции, синхронном изменении уровня 1,25 (OH)₂D₃ и эстрогенов в крови во время менструального цикла, полового созревания, лактации, беременности [65]. По аналогии с организующим и активационным эффектами действия половых стероидов на систему регуляции гонадотропной функции гипофиза и полового поведения таковые предполагаются и для стероидного гелиоген- ного гормона 1,25 (OH)₂D₃ [65]. Так, 1а-гидроксилнрование 25 (ОН)-холекальциферола было обнаружено в плаценте и почках плода у многих видов млекопитающих. Результаты авторадиографических исследований показали, что 1,25 (OH)₂D₃ легко проникает через плаценту, после чего его можно обнаружить в таких органах плода, как почки, панкреатическая железа, кожа, кости скелета, зубы.

Предполагается, что с изменением в крови уровня

• (OH)₂D₃ связаны видоспецифичность биологических ритмов плода, возраст наступления менархе, регуляция овуляции и фертильности, что обеспечивает подготовленность организма к репродукции и рождению потомства [65].

Таким образом, накопленные к настоящему времени данные о взаимодействии витамина D₃ с репродуктивной функцией, его влиянии на многие жизненно важные процессы открывают перед исследователями и врачами-клиницистами широкие перспективы. Сейчас ученые исследуют аналоги витамина D₃, применение которых позволит устранить такой нежелательный побочный эффект, как гипокальциемия, и обеспечит возможность более полного изучения роли 1,25 (OH)₂D₃ в

пролиферации и дифференцировке клеток, а также использование данного соединения для практической медицины [7].

Витамин Е

Существование в пище факторов, которые могут влиять на репродукцию, впервые было установлено в 1922 г. (27]. Особое внимание исследователей привлекли к себе производные бензпирена, в совокупности названные токоферолами, или витамином Е.

Витамин Е необходим для сперматогенеза у ряда животных, включая млекопитающих, птиц, рыб и насекомых (4, 45, 47]. При отсутствии в пище витамина Е у цыплят, крыс, хомяков, кроликов, морских свинок, собак, кошек, свиней и обезьян наблюдается дегенерация сперматогенных клеток [43—45]. У самцов крыс исключение из пищи витамина Е в первую очередь затрагивает сперматогенез, но не влияет на функцию клеток Лейдига 143—45]. Известно, что нарушение сперматогенной функции семенников можно предотвратить, если проводить терапию витамином Е не позже 20-го дня после его исключения из пищи, в более поздние сроки повреждение дифференцировки сперматогенных клеток становится необратимым [43—45]. Этот факт свидетельствует о том, что витамин Е-зависимые процессы на определенных стадиях сперматогенеза запрограммированы в препубертатном периоде развития. Гистологические изменения в строении семенников у самцов крыс, лишенных витамина Е, можно наблюдать только по достижении ими возраста 2,5—3 мес. [43]. Таким образом, дегенеративные процессы, характеризующие нарушение сперматогенеза, а именно: неподвижность сперматозоидов, ядер- ный хромолиз сперматид и вторичных сперматоцитов, слущивание и расплавление стволовых клеток, требуют для своего завершения 2—3 нед. Однако в течение этого периода и до 14-недельного возраста не наблюдается различий между опытной и контрольной группами самцов крыс в содержании тестостерона в плазме крови, в размерах семенных пузырьков, а также их способности синтезировать цитрат, который является основным источником энергии для сперматозоидов, а также в уровне фолликулостимулирующего гормона в плазме крови, который в обеих группах синхронно повышается и достигает пиковых величин к 5—6-месячному возрасту, а затем постепенно снижается. В этот период не нарушается синтез ингибина в клетках Сертоли [20]. На основании этих данных был сделан вывод, что нейроэндокринная регуляция гонадотропной функции гипофиза по механизму отрицательной обратной связи (между продукцией фолликулостимулирующего гормона и ингибина) не нарушена при лишении животных витамина Е и что нарушение сперматогенеза не может быть связано с ослаблением функциональных связей между гипоталамусом, гипофизом и семенниками [20]. Таким образом, можно предположить, что роль витамина Е в развитии сперматогенной функции семенников является уникальной и специфичной.

Связь между концентрацией гонадотропных и половых гормонов в плазме крови и сперматогенной функцией семенников была изучена на многих экспериментальных моделях; результаты проведенных исследований сравнивались с данными, полученными в опытах на животных, лишенных витамина Е. Дегенерация герминального эпителия семенников наблюдается при их трансплантации в брюшную полость [51], облучении [61], введении ряда онкогенных и анти- сперматогенных специфических препаратов [5, 29, 30, 48], общем дефиците специфических нутриентов, таких, как тиамин [21], витамин А [68], жирные кислоты [57], цинк [2]. Однако в большинстве этих моделей нарушению сперматогенеза сопутствует повышение уровня фолликулостимулирующего гормона в крови, что свидетельствует об осуществлении эффекта витамина Е на уровне гонад и его направленности на интратестикулярные факторы регуляции сперматогенеза [20].

Известно, что а-токоферол является активным антиоксидантом, угнетающим свободнорадикальные реакции и защищающим ненасыщенные жирные кислоты в липидах от пероксидации, а следовательно, клеточные и субклеточные мембраны от повреждения; внедряясь в фосфатидный слой мембраны, витамин Е влияет на ее физические свойства. Здесь следует отметить, что семенники имеют высокую концентрацию йена сыщенных жирных кислот, уязвимых к повреждениям оксидантами [10]. Однако значение витамина Е в регуляции метаболизма липидов и поддержании целостности мембран может быть шире его антиоксидантной роли. Например, витамин Е контролирует активность фосфолипазы А₂, играющей роль в метаболизме арахидоновой кислоты, предшественницы всех простагландинов [58]. Известно, что клетки Сертоли под действием фолликулостимулирующего гормона секретируют протеин, который регулирует интратестикулярный уровень те- стестерона и митогенных пептидов [28]. Показано, что вита мин Е стимулирует рост клеток Сертоли в культуре тканей и [46]. В связи с этими фактами можно предположить, что витамин Е влияет на процессы сперматогенеза посредством действия на определенные этапы функционирования клеток Сертоли [20].

Необходимы дальнейшие исследования специфичности действия витамина Е на интертестикулярную регуляцию определенных стадий развития зачаточных клеток сперматогенного эпителия.

У самок крыс дефицит в рационе витамина Е вызывает внутриутробную гибель плода, дегенеративные изменения в матке, дегенерацию эмбриональной сосудистой системы, анемию эмбриона [38].

Имеются данные о возможном участии продуктов свободнорадикального окисления липидов в нарушении репродуктивной функции у самца крысы [1]. Комплекс антиоксидантов, который включал ацетат токоферола, тиоловый антиоксидант и индуктор пероксидаз, аскорбат и рутин, давал выраженный защитный эффект на состояние репродуктивной системы у самца крысы. Полученные данные позволили авторам высказать предположение, что наличие эффективной системы антиоксидантной защиты сперматогенного эпителия от воздействия продуктов избыточного свободнорадикального окисления липидов является весьма важным условием передачи интактного наследственного материала, а также, что использование препаратов антиоксидантов в качестве средств, нормализующих репродуктивную функцию в период низкого поступления и повышенного расхода алиментарных антиоксидантов (зимневесенний период, ситуации стресса, ограничение физической активности, повышение радиоактивного фона и др.), имеет большое значение.

В связи с этим следует подчеркнуть важность применения витамина Е в комплексе с прочими витаминами и минералами. Как пример можно привести исследование, в котором показан тонкий баланс между концентрациями в плазме крови вита мина Е и цинка, что подтверждает кооперацию их действий в регуляции иммунных функций организма, ингибиции действия онкогенов, стабилизации мембран эритроцитов при действии пероксидаз при некоторых кожных заболеваниях [6].

Витамин А

Обсуждая действие витамина Е на сперматогенную функцию семенников, мы упоминали и витамин А, который также необходим для нормального сперматогенеза |68]. При дефиците в пище витамина А (ретинола) сперматогенез прекращается на стадии мейоза, т. е. значительно раньше, чем при дефиците витамина Е. причем это нарушение имеет обратимый характер [13] и не зависит от андрогенной функции семенников [3]. У животных, лишенных витамина А, уровень тестостерона в плазме крови почти не отличается от нормы, уровень фолликулостимулирующего гормона увеличивается до пороговых величин, но дальнейшего снижения не происходит и концентрация гонадотропина остается повышенной [3, 13].

После терапии витамином А сперматогенез у самцов крыс восстанавливается, но при этом наблюдается длительная гиперсекреция фолликулостимулирующего гормона [33].

В культуре ткани семенника с крипторхизмом мышей ви тамин А действует синергично с фолликулостимулирующим гормоном, индуцируя дифференцировку сперматогоний типа А [39]. Он также необходим для функционирования клеток Сертоли, оказывая на функцию этих клеток прямое действие |11]. Имеются данные, что не только сам ретинол, но и его метаболит — ретиноевая кислота — в свою очередь принимает участие в регуляции репродукции, способствуя стероидогенной функции семенников [52].

Молекулярные основы действия витамина А на функцию многих органов и тканей изучены достаточно полно. В цитозоле различных клеток организма обнаружены два типа белков, проявляющих витамин А-связывающую активность |57]. Пер вый тип является ретинолсвязывающим белком (РСБ), который к настоящему времени определен радиоиммунологическим методом почти во всех органах и тканях тела, выделен и очищен. Известно, что РСБ состоит из одной полипептидной цепи с мол. м. 14 600 дальтон, имеет одно место связывания более высокой степени специфичности по сравнению с РСБ крови (57].

Второй тип витамин А-связывающего белка, также широко распространенного в тканях тела,— клеточный белок, связы вающий ретиноевую кислоту (РКСБ). Его главное отличие от РСБ заключается в связывании не ретинола, а ретиноевой кислоты, все остальные характеристики подобны РСБ (57].

В семенниках крыс методами иммуноцитохимии были выяв лены оба белка — РСБ и РКСБ, но локализация их в клетках семенника различна. РСБ г;а одится в клетках Сертоли, выполняющих трофическую функцию для развивающихся клеток сперматогенного эпителия, в то время как РКСБ обнаруживается только в сперматогенных клетках, причем на поздних стадиях клеточной дифференцировки. При этом следует отметить, что ретиноевая кислота не способна поддерживать сперматогенез у млекопитающих, хотя у них обнаруживаются клетки Сертоли, незначительное число сперматогоний и сперматоцитов, сперматиды у этих животных отсутствуют. Причина неспособности ретиноевой кислоты поддерживать сперматогенез может заключаться в природе контактов между клетками Сертоли, при которых обеспечивается строгое отграничение наружного и внутреннего отделов сперматогенного эпителия в стенке семявыносящего канальца. Комплекс ретино-РСБ находится в интерстиции семенных канальцев, и для обеспечения более поздних стадий сперматогенеза он проникает через интер- стиций в клетки Сертоли, в то время как для комплекса ретиноевая кислота — РКСБ аналогичного механизма не существует, ретиноевая кислота не может преодолеть гематогести- кулярный барьер и попасть внутрь сперматогенных клеток на поздних стадиях дифференцировки, которые локализуются в алюминальной области эпителия канальца [57]. Скорее всего, ретиноевая кислота образуется из ретинола in situ, это объясняет данные исследований, в которых ретиноевая кислота, как содержащаяся в пище, так и при непосредственном введении в тестикулы, не могла способствовать поддержанию сперматогенеза [57].

В последнее время все больше внимания стало уделяться такому свойству витамина А и его натуральных и синтетических производных, как обеспечение нормальной дифференцировки эпителиальных тканей. Во многих экспериментальных системах ретиноиды проявляют тенденцию к подавлению митотической активности опухолевых клеток и препятствию трансформирующего эффекта канцерогенов [G4]. Известно, что эпителиальная гиперплазия предстательной железы мышей, вызванная экспозицией к химическим канцерогенам или обработкой тестостероном, снижается до уровня у интактных животных добавлением в среду культуры клеток данного органа ретиноевой кислоты, при этом наблюдается снижение синтеза ДНК и скорости пролиферации клеток [15].

При изучении действия ретиноевой кислоты на метаболизм тестостерона в опухолевых клетках предстательной железы человека показано, что ретиноевая кислота дозозависимым образом ингибирует активность 5а-редуктазы, которая превращает тестостерон в его активный метаболит 5а-дигидротесто- стерон [32]. Это исследование дает возможность надеяться, что ретиноиды и их аналоги могут найти применение в лечении онкологических заболеваний.

В заключение хочется отметить следующее. Репродуктивная функция циклична по своей природе, и необходимость в витаминах может изменяться в зависимости от физиологического состояния организма, при половом созревании, беременности, лактации и пр. Как видно из приведенных нами данных, жирорастворимые витамины принимают непосредственное участие в функционировании репродуктивной системы. Информация о механизмах действия витаминов на всех уровнях регуляции репродукции имеет большое значение в развитии будущих подходов к оптимизации диеты при коррекции нарушений репродуктивной функции. Нам представляется, что без глубокого понимания роли витаминов в функционировании органов, тканей и клеток, обеспечивающих репродукцию, невозможен прогресс в области эндокринологии, нейроэндокринологии и связанных с ними областях медицины и биологии.

1. Гайшенец В. Р., Бобырев В. Н., Воскресенская О. Н. // Бюл. экспер. биол.— 1982.— Т. 107, № 9.— С. 229—231.

2. Apgar J. // Annu. Rev.— 1985.— Vol. 4, N 43.— АР. 43—45.

3. Appling D. R., Chytil F. // Endocrinology.— 1981.— Vol. 108, N 1,—P. 2120—2125.

4. Arscott G. H., Packer J. E. // J. Nutn.— 1976.— Vol. 91,— p 219—223.

5. Bieri J. G., Mason К. E.. Prival E. L. // Ibid.— 1982.— Vol. 97,— P. 162—172.

6. Bunk M. J., Dinistran A. M., Schwartz M. K. et al. // Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.).— 1989.— Vol. 190, N 4.— P. 320—323.

7. CanCela L., Nemere I., Norman A. // J. Steroid Biochem.— 1988,—Vol. 30, N 1.—P. 33—39.

8. Canigga A., Gennari C., Borello G. // Brit. med. J.— 1970.— Vol. 4.— P. 30—32.

9. Canigga A., Lore A., de Cairano G. et al. // J. Steroid Biochem.— 1987,— Vol. 27, N 4—6,— P. 815—824.

10. Carpenter M. P. // Biochim. biophys. Acta.— 1979.— Vol. 231, N I.—P. 52—58.

11. Carson D. D., Letinarz W. J. // J. biol. Chem.— 1983.— Vol. 258,— P. 1632—1638.

12. Castillo L., Tanaka Y.. Wineland M. J. et al. // Endocrinology.—1979,—Vol. 104,—P. 1598—1601.

13. Catignani G. L., Bier J. G. // Nutr. Metab.— 1980.— Vol. 24,— P. 255—261.

14. Chen T. L., Hirst M. A., Feldman D. // J. biol. Chem.— 1979 —Vol. 254,— P. 7491—7494.

15. Chopra D. P., Wilkoff L. J. // Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.). — 1979,—Vol. 162,—P. 229—234.

16. Chouvet C., Vicard E., Devonec M., Saez S. // J. Steroid Biochem.— 1986,— Vol. 24, N 1,— P. 373—376.

17. Christiansen C., Christensen M. S., Larsen N. E. // J. clin. Endocr.— 1982.— Vol. 55,— P. 1124—1130.

18. Colston K. W., Feldman D. // Ibid.— 1979.— Vol. 49.— P. 798—800.

19. Colston K. W., Hirst M. A., Feldman D. // Endocrinology.— 1980 —Vol. 107,—P. 1916—1922.

20. Cooper D. R., Kling O. R., Carpenter M. P. // Ibid.— — 1987,—Vol. 120, N 1.—P. 83—90.

21. Delpost P., Terroine T. // Arch. Sci. physiol.— 1966.— Vol. 20,—P. 65—70.

22. De Luca H. F., Shoes H. K. // Ann. Rev. Biochem.— 1946,—Vol. 34,— P. 631—666.

23. De Luca H. F. // Vitamin D: Basic and Clinical Aspects / Eds R. Kumar.— Boston, 1984.— P. 1 —10.

24. Dibble J. B., Sheridan P., Hampshire R. et al. // Clin. Endocr.— 1981,— Vol. 15,— P. 373—383.

25. Eisman J. A., Martin T. J.. MacIntyre I. // Biochem. biophys. Res. Commun.— 1980.— Vol. 93.— P. 9—16.

26. Emtaga J. S.. Lawson D. E. M., Kodicek E. // Nature.— 1973,—Vol. 246,—P. 100—101.

27. Evans H. M.. Bishop K. S. // J. metab. Res.— 1922.— Vol. 1,— P. 319—324.

28. Fieg L. A., Bellve A. R., Horback—Erickson N. et al. // Proc. nat. Acad. Sci. USA.— 1980,—Vol. 77,—P. 4774— 4776.

29. Gomes W. R., Hall R. W., Jain S. K. et al. // Endocrinology.— 1973.— Vol. 93,— P. 800—804.

30. Gomes W. R. // The Testis / Ed. W. R. Gomes, A. D. Johnson.— New York, 1977,— Vol. 4,— P. 605—610.

31. Gullemant S., Gullemant J., Feteanu D. et al. // J. Steroid Biochem.— 1989,—Vol. 33, N 6,—P. 1156—1159.

32. Halgunset J., Sunde A., Lundmo P. I. // Ibid.— 1987.— Vol. 28, N 6,— P. 731—736.

33. Haneji T.. Mackawa M., Nishimune Y. // Endocrinology.— 1989,—Vol. 114,— P. 801—805.

34. Haug E., Bjoro T., Guutvik К. M. // J. Steroid Biochem.— 1987,—Vol. 28, N 4,— P. 385—391.

35. Haussler M. R.. Manolagas S. C., Deftos L. J. // J. biol. Chem.— 1980,— Vol. 255,— P. 5007—5010.

36. Haussler M. R. // Rev. Nutr.— 1986.— Vol. 6.— P. 527— 562.

37. Hughes M. R., Haussler M. R. // J. biol. Chem.— 1978,—Vol. 253,—P. 1065—1073.

38. Hurley W. L., Daane R. M. // J. Dairy Sci.—1989.— Vol. 9, N 3,— P. 784—804.

39. Kata M.. Sang IV. K.. Kato K. et al. // Biol. Reprod.— 1985,— Vol. 32,—P. 173—177.

40. King M. W., Norman A. W. // Arch. Biochem.— 1986.— Vol. 248.— P. 612—619.

41. Lin T. // J. Androl.— 1984,—Vol. 5,—P. 193—196.

42. Lin T. // Endocrinology.— 1985.— Vol. 117.— P. 119—122.

43. Mason К. E. // J. exp. Zool.— 1926.— Vol. 45.— P. 159— 162.

44. Mason К. E. // Amer. J. Physiol.— 1940.— Vol. 131.— P. 268—272.

45. Mason К. E. // The Vitamin / Eds W. H. Sebrell, R. S. Harris.— New York, 1954.— Vol. 3.— P. 514—519.

46. Mather J. P. // Biol. Reprod.— 1980.— Vol. 23.— P. 249.

47. Meikle J. E., McFarlane J. E. // Canad. J. Zool.— 1965.— Vol. 43,— P. 87.

48. Mijaji T., Miyamato M., Veda Y. // Acta path. Jap.— 1964,— Vol. 14,— P. 261.

49. Monolagas S. C.. Haussler M. R., Deftos L. J. // J. biol. Chem.— 1980,— Vol. 255,— P. 4414—4417.

50. Monolagas S. C., Provvedini D. M., Tsoukas C. D. // Molec. cell. Endocr.— 1985.— Vol. 43.— P. 113—122.

51. Moore С. K., Chase H. D. // Anat. Rec.— 1923,— Vol. 26,— P. 344—347.

52. Morita S , Fernandes-Mejia S., Molmed S. // Endocrinology.— 1983,—Vol. 124, N 4,— P. 2053—2056.

53. Murdoch G. H., Rosenfeld M. G. // J. biol. Chem.— 1981 —Vol. 256,— P. 4050—4055.

54. Niendore A., Arps H., Dietel M. // J. Steroid Biochem.— 1987.— Vol. 27, N 4—6,— P. 825—828.

55. Norman A. W., Wecksler W. R. // Receptors and Hormone Action / Eds B. W. O’Malley, L. Birnbaumer.— New York, 1978,— P. 533—571.

56. Norman A. W. // The Calcium Homeostasis Steroid Hormone.— New York, 1979.— P. 490—498.

57. Ong D. E.// Nutr. Rev.— 1985,— Vol. 43, N 8,— P. 225— 232.

58. Pappu A. S., Fatterpaher P., Sreenivasan A. // Wld Rev. Nutr. Duet.— 1978.—Vol. 31,— P. 190—200.

59. Rasmussen H.. Wong M.. Blike D., Goodman D. P. P. // J. clin. Invest.— 1972,—Vol. 51,— P. 2502—2504.

60. Reichel H., Koeffer H. P., Norman A. W. // J. biol. Chem.— 1987,—Vol. 262, N 10,— P. 931—937.

61. Rich K. A., deKretser D. M. // Endocrinology.— 1979.— Vol. 101,— P. 959—604.

62. Shapiro S., Kelly J. P., Rosenberg L. et al. // New Engl. J. Med.— 1985,— Vol. 313,— P. 969—972.

63. Somjen D., Earon Y., Harell S. et al. // J. Steroid Biochem.— 1987,— Vol. 27, N 4—6,— P. 807—813.

64. Sporn M. B., Newton D. L. // Fed. Proc.— 1979.— Vol. 3.— P. 2528— 2534.

65. Stumpj W. E., Denny M. E. // Amer. J. Obstet. Gynec.— 1989,—Vol. 161, N 5,—P. 1375—1384.

66. Tanaka Y., Castillo L., de Luka H. F. // Proc. nat. Acad. Sci. USA.— 1976,— Vol. 73,— P. 2701—2705.

67. Thomasset M., Parkes С. O., Cuisinier—Gleizes P. // Amer. J. Physiol.— 1982,— Vol. 243,— P. E483—E488.

68. Thompson J. W., Howell J., Pitt G. A. J. // Proc. roy. Soc. B.— 1964,— Vol. 195,— P. 510.

69. Veldhus J. D., Klase P. A. // Endocrinology.— 1982.— Vol. 111.— P. 1—7.

70. Wark J. D„ Tashjian A. H. Jr. // J. biol. Chem.— 1983,—Vol. 258,—P. 12118—12121.

71. Weisman Y., Harell A., Edelstein S. et al. // Nature.— 1979,—Vol. 281,— P. 317—319.

72. White B. A., Bauerle L. R., Bancroft F. C. // J. biol. Shem.— 1981,—Vol. 256,— P. 5942—5945.

границ | Подробная физиологическая модель для моделирования фармакокинетики и гормональной фармакодинамики эналаприла в циркулирующей эндокринной системе ренин-ангиотензин-альдостерон

Введение

L Гипертония — это всемирная эпидемия, поражающая все возрастные и расовые группы населения. Он имеет очень высокую заболеваемость и является основной причиной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (Roger et al., 2012). В опубликованной литературе по-прежнему отсутствуют механистические модели, которые интегрируют доступные физиологические знания и связывают фармакокинетику (ФК) лекарств от гипертонии с их фармакодинамическими (ФД) эффектами.Одной из моделей, касающихся, среди прочего, РААС и артериального давления, является физиологическая модель Гайтона (Guyton et al., 1972), она была расширена и недавно опубликована (Montani and Van Vliet, 2009; Osborn et al., 2009). Хотя эта и другие модели могут содержать все параметры, перечисленные в настоящем исследовании, и хотя они могли быть проверены в отношении нескольких физиологических ситуаций, они не основаны на общей физиологической фоновой модели PK (wb PBPK) всего тела. Другие подходы, касающиеся гормонального каскада, как, например, White et al.(1989), Левитт и Шумейкер (2006), Гийо и Ханнаерт (2010), Чжоу и др. (2012), имеют разные фокусы или подходы.

Чтобы преодолеть недостаток детальных физиологически обоснованных моделей сердечно-сосудистой БП, мы стремились создать механистическую модель для РААС, охватывающую все соответствующие биологические процессы, изображенные на рисунке 1. Ренин синтезируется из предшественника фермента проренина, который вырабатывается в основном в почках. и секретируется в плазму гранулярными клетками (Krop et al., 2008). Активный фермент ренин накапливается в клетках юкстагломерулярного аппарата и высвобождается сразу после стимуляции этих клеток (Danser et al., 1998). После секреции в плазму ренин превращает синтезируемый печенью неактивный гормон ангиотензиноген (AGT) в ангиотензин 1 (Ang1). Затем Ang1 превращается в компартменте плазмы с помощью связанного с мембраной ангиотензинпревращающего фермента (ACE), экспрессируемого эндотелием сосудов, в ангиотензин 2 (Ang2). Ang2 оказывает ингибирующее действие на синтез и секрецию ренина и, следовательно, на уровни Ang1 и Ang2 в плазме крови (Johns et al., 1990). Ang2 представляет собой вазоактивный пептид, который вызывает эффекты сохранения объема (и Na), а также сосудосуживающие эффекты и увеличение объема крови, что приводит к повышению артериального давления. Он усиливает секрецию альдостерона, взаимодействуя с его рецептором ангиотензина 2 типа 1 (AT1). Альдостерон также повышает кровяное давление (Gornall et al., 1960) за счет удержания натрия и внеклеточного объема. Некоторые сердечно-сосудистые заболевания связаны с изменениями циркулирующего Ang2 (Laragh et al., 1972; Ларах, 1995).

Рис. 1. Схематическое изображение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (RAAS) . Ренин превращает секретируемый печенью ангиотензиноген (AGT) в ангиотензин 1 (Ang1). Затем Ang1 превращается в ангиотензин 2 (Ang2) с помощью мембраносвязанного ангиотензин-превращающего фермента (ACE). Затем Ang2 связывается с рецептором ангиотензина 2 типа 1 (AT1). Также показаны наиболее важные эффекты связывания AT1: секреция альдостерона надпочечниками и ингибирование активации ренина проренином.Различные процессы обозначаются разными стилями линий (см. Верхний правый блок).

Ингибиторы РААС можно разделить по способу действия (MoA; Cagnoni et al., 2010; Eisenberg, 2011; Aronson and Krum, 2012) на пять категорий:

Ингибиторы АПФ (ИАПФ),

Прямые ингибиторы ренина (DRI),

Блокаторы ангиотензин-2-рецепторов (БРА),

ингибиторов альдостерон-синтазы (ASI) и

Калийсберегающие диуретики.

Распространенным препаратом первого типа ингибиторов является эналаприлат (Enaat), мощный и обратимый ингибитор АПФ (MacFadyen et al., 1993; Dhareshwar, 2007). Энаат плохо всасывается из ЖКТ. Следовательно, промоэфир этилового эфира был включен в вводимое исходное лекарственное средство эналаприл (Ena) для увеличения его пероральной биодоступности. После абсорбции неактивной Ena транспортной системой, опосредованной пептидным носителем, в кишечнике пролекарство Ena превращается в Enaat ферментами семейства карбоксилэстераз, активируя его для ингибирования АПФ (MacFadyen et al., 1993; Дхарешвар, 2007).

Материалы и методы

Модель RAAS была создана на основе доступной информации (Eissing et al., 2011). Для оценки модели RAAS была разработана общая PBPK-модель Ena и Enaat, которая была подтверждена клиническими данными, которые затем были объединены с моделью RAAS.

Программное обеспечение

Модель RAAS была создана с использованием пакета программ системной биологии, который состоит из программного средства wb PBPK PK-Sim ^® (версия 4.2, Bayer Technology Services, Леверкузен, Германия) и программу моделирования общего назначения MoBi ^® (версия 2.3, Bayer Technology Services, Леверкузен, Германия). Это программное обеспечение успешно применялось для различных исследований моделирования на лабораторных животных и людях (Willmann et al., 2003, 2004, 2007, 2010; Edginton et al., 2006a, b, c, 2008; Brochot et al., 2010; Eissing и др., 2011). Идентификация параметров для моделей MoBi была выполнена с использованием MATLAB ^® (R2010b, The MathWorks, Inc., Натик, Массачусетс, США) и MoBi Toolbox для MATLAB. Алгоритм идентификации для моделей Ena и Enaat был методом Монте-Карло, а алгоритм идентификации RAAS — fminsearch (fminsearch использует симплексный метод Нелдера – Мида). Функция ошибки идентификации в обоих случаях представляла собой среднеквадратичную ошибку. Для получения дополнительной информации см. Руководство по программному обеспечению или http://www.systems-biology.com/products.

Разработка РААС-ПБПК модели

Физиологические данные, представленные в таблице 1, содержат информацию, полученную из литературы или, если она недоступна, путем оптимизации, основанной на данных для Ang1, Ang2, альдостерона, ренина, проренина, ACE, AGT и AT1.Оптимизация была проведена с общей связанной моделью и со всеми параметрами RAAS (таблица 1) одновременно. Для каждого из них была разработана индивидуальная модель PBPK, которая содержит множество физиологических фоновых параметров (Eissing et al., 2011), полученных из нескольких входных параметров, представленных в таблице 1. Массоперенос в плазме ( r ₁ ) между органами рассчитывается как удельный кровоток органа ( Q _орган ), умноженный на концентрацию лекарства в плазме соответствующего органа ( C _pls _ _орган ) умноженную на общую фракцию плазмы (1 — HCT) который вычитается из значения гематокрита (HCT).Пассивный транспорт в интерстициальное и внутриклеточное пространство реализуется путем умножения коэффициентов разделения органа K _org .

r1 = Qorgan⋅1-HCT⋅Cpls_organ (1)

Таблица 1 . Параметры и переменные, используемые для различных участников в RAAS .

Взаимодействия в связанной модели были описаны, как показано на рисунке 1, отражая биологические процессы, как подробно описано ниже.AGT, проренин, ренин и альдостерон — это четыре гормона и фермента, которые синтезируются в клетках и затем секретируются эндокринально. Предполагалось, что эти гормоны и ферменты продуцируются внутриклеточно и секретируются в плазму со скоростью первого порядка ( r ₂ в мкмоль · мин ^-1 ), пропорциональной внутриклеточной концентрации ( C _{CellularHormone} ). в соответствующем органе с константой скорости k _{Секреция} (в л · мин ⁻¹ ).Секреция ренина r ₃ (мкмоль · мин ^-1 ) описывается уравнением «конкурентного» ингибирования, включающим превращение проренина в ренин под влиянием Ang2 (см. Рисунок 1), описывающее превращение проренина в ренин. , и одновременно описывая секрецию из внутриклеточного компартмента в плазму почки:

r3 = VMaxKid⋅VKidney⋅CProrenintCProrenint + KmKid⋅1 + ингибирование CAng2tK (2)

K _mKid и V _MaxKid — соответствующие константы ферментативной активности, V _почка — внутриклеточный объем почки, C _Пренин — внутриклеточная концентрация проренина в почках (параметры в проренин в таблице 1). K _{ингибирование} представляет собой константу ингибирования для Ang2, а C _Ang2 представляет собой концентрацию Ang2 в плазме почек. Скорость разложения r ₄ (мкмоль · мин ⁻¹ · L ⁻¹ ) описана Guillaud and Hannaert (2010):

t _1/2 определяет период полувыведения, а C ( t ) является соответствующей концентрацией в плазме с течением времени. Эти периоды полураспада были оптимизированы для гормонов и ферментов (см. Таблицу 1).Превращение AGT в Ang1 и из Ang1 в Ang2 происходит в компартментах плазмы всех органов (Eissing et al., 2011) и является ферментативно регулируемым процессом, описываемым уравнением Михаэлиса-Ментен (Gould et al., 1980; Ehlers. и Кирш, 1988). Изменение массы гормона с течением времени ( r ₅ в мкмоль · мин ^-1 ) затем зависит от концентрации фермента ( C ₀ ) и концентрации прогормона ( C _Prohormone ) в соответствующие органы, а также активность фермента, представленного ферментами K _m и k _cat (Meyer et al., 2012). Это можно выразить как:

r5 = kcat⋅V0⋅C0t⋅CProhormonetCProhormonet + Km (4)

Расчет относится к объемам плазмы соответствующих органов V ₀ в л (взятых из базы данных PK-Sim ^® ). АПФ в большей степени связан с эндотелием (Dzau et al., 2001) и, следовательно, не циркулирует в модели. Концентрация ACE и AT1 в каждом органе ( C ₀ ) рассчитывается как эталонная концентрация ( C _Ref , см. Таблицу 3), умноженная на процент эталонного выражения ( E _Ref ) от литература (см. Таблицу 4, коэффициент E _Ссылка = 100 для максимального значения выражения):

Ang2 связывается с рецептором AT1, который влияет на секрецию альдостерона.Скорость связывания AT1 ( r ₇ в мкмоль · мин ⁻¹ · L ⁻¹ ) описывается типичным уравнением с константами связывания k ⁺ и k ^— для ассоциации и диссоциация и соответствующие концентрации для AT1 ( C ₀ ), Ang2 ( C ₂ ) и комплекса AT1-Ang2 ( C _{Комплекс} ):

r7 = k + ⋅C0⋅t⋅C2t-k_⋅Ccomplext (6)

Концентрации AT1 были рассчитаны, как объяснено в формуле.6 соответствующие значения относительной экспрессии ( E _Ref ) показаны в таблице 4, а контрольная концентрация ( C _Ref ) представлена ​​в таблице 1. Как показано на рисунке 1 AT1 также связан с мембраной и тем самым не циркулирует в плазме. Синтез альдостерона ( r ₈ в мкмоль · мин ^-1 ) в нашей модели был напрямую связан с комплексным образованием Ang2, связанного с AT1 ( C _{Комплекс} ), который моделируется как

r8 = ksecretion⋅Ccomplext + kproduction (7)

Таким образом, секреция, как описано, зависит от внутриклеточной концентрации рецепторного комплекса Ang2, умноженной на константу скорости k _{Секреция} (в л · мин ^-1 ) и дополнительно представляет непрерывную секрецию как k _{Продукция} (Veldhuis et al., 2008).

Разработка Эналаприла / Эналаприлата PBPK Model

Модель PBPK для перорального Ena, включая метаболизм до активного Enaat, была разработана первой и использовалась в качестве тестового примера для динамического поведения модели RAAS. На основании данных внутривенного введения (IV) были определены параметры Enaat, которые затем были использованы в модели родительского метаболита. Необходимые физико-химические входные свойства и процессы очистки для модели представлены в таблице 2. Моделирование модели для пероральной Ena сравнивалось с различными экспериментальными данными (Biollaz et al., 1982; Ноормохамед и др., 1990; Нуссбергер и др., 2002; Ли и др., 2003; Наджиб и др., 2003; Gu et al., 2004; Лу и др., 2009). Шесть различных свойств объекта и набора данных (все они включены в соответствующие модели) показаны в таблице 3. Только пять параметров, представленных в таблице 3, были оптимизированы с помощью MATLAB ^® . Соответствующие имитации внутривенного введения Enaat сравнивали с экспериментальными данными концентраций Enaat в плазме после внутривенного введения Enaat (Hockings et al., 1986). Сочетание родителя и метаболита осуществлялось с помощью гидролитической реакции в гепатоцитах (Dhareshwar, 2007).Эта реакция опосредуется различными ферментами карбоксилэстеразы. K _m Значения метаболизма в Enaat в таблице 1 были взяты из измерений в гепатоцитах крыс (Tabata et al., 1990; Abu-Zahra and Pang, 2000). Скорость превращения ( r ₉ в мкмоль · мин ^-1 ) из Ena в Enaat в гепатоцитах с соответствующим внутриклеточным объемом V _Печень (см. Таблицу 3), концентрации Ena ( C _Ena ) и Enaat ( C _Enaat ) моделируется кинетикой Михаэлиса – Ментен:

r9 = VmaxLiv⋅VLiver⋅CEnatCEnat + KmLiv (8)

Таблица 2 . Физико-химические и ПК свойства эналаприла и эналаприлата .

Таблица 3 . Информация, относящаяся к популяции, о предметах, оптимизированных параметрах и параметрах модели .

Соответствующие параметры кинетики Михаэлиса – Ментен: V _MaxLiv и K _mLiv .

Сборка моделей в полнодинамическую модель ПБПК-РААС

Чтобы связать модель препарата с полной моделью RAAS, был включен МоА.Enaat связывается с ACE в RAAS (см. Таблицу 1, параметры ACE), образуя неактивный комплекс. Скорость образования комплекса Enaat-ACE ( C _{Комплекс} ) реализуется, как представлено в уравнении 6 для всех плазменных компартментов. Концентрация АПФ основана на значении относительной экспрессии в таблице 4, которое было получено из Unigene (2010) и обработано, как описано в Meyer et al. (2012). Ингибирование АПФ происходит путем связывания АПФ с Enaat, образуя комплекс АПФ-Enaat-, тем самым блокируя взаимодействие АПФ с Ang1.Связывание осуществляется в компартменте плазмы каждого органа.

Результаты

Устное введение эналаприла

Модель PBPK IV Enaat была разработана с данными, указанными в Таблице 2. На Рисунке 2 показаны результирующие PK-моделирования для IV Enaat и показано качество соответствия модели, основанной на данных (Hockings et al. ., 1986). Эту модель использовали для определения параметров, связанных с Enaat, а именно: log P , молекулярная масса, pKa, связывание с белками плазмы и клиренс (см. Таблицу 2).Дополнительно были идентифицированы константы связывания АПФ (см. Таблицу 1). Константа ассоциации намного выше, чем константа диссоциации, как указано Рейнольдсом (1984). Эта параметризация использовалась в связанной модели без изменений.

Рисунок 2. (A) Профили концентрации Enaat в плазме во времени после внутривенного введения Enaat. Сплошная синяя линия — результат моделирования по сравнению с данными Hockings et al. (1986), которые обозначены точками (подростки) и треугольниками (пожилые). (B) Показан график зависимости модели от наблюдаемого для того же моделирования с данными Хокингса, обозначенный точками (подростки) и треугольниками (пожилые люди). Сплошная черная линия регрессии обозначает линию идентичности (наблюдаемый результат равен смоделированному результату).

Результирующие концентрации АПФ в плазме на основе объясненных расчетов (концентрация в периферической венозной плазме в модели, подтвержденной данными Gu et al. (2004): 7,17E − 4 мкмоль · л ⁻¹ ) полностью соответствуют литературным данным 2 .52E − 3 мкмоль · L ⁻¹ по Brice et al. (1995). После интеграции модели метаболита в пероральную модель, связанная модель демонстрирует поведение, представленное на рисунке 3. Включая параметры, зависящие от популяции для различных публикаций (см. Таблицу 3), шесть имитационных моделей демонстрируют отличное согласие с данными. Профиль концентрации Enaat в сыворотке демонстрирует длительную терминальную фазу, по-видимому, представляющую небольшую часть введенной дозы, которая связана с АПФ.Как видно из рисунка 3, моделирование Ena и прогнозы Enaat точно соответствуют наблюдаемым данным.

Фигура 3. (A) Типичные кривые зависимости концентрации в плазме от времени для Ena и Enaat из связанной модели Ena-Enaat после перорального применения Ena по сравнению с экспериментальными данными (Gu et al., 2004). Сплошная красная линия — это смоделированная концентрация Ena в плазме, а синяя сплошная линия — результат моделирования Enaat. Соответствующие данные Ena обозначены кружками, Enaat — треугольниками. (B) Смоделированный график по сравнению с наблюдаемым для эналаприла из связанной модели в сравнении с данными Biollaz et al. (1982), Ноормохамед и др. (1990), Ли и др. (2003), Наджиб и др. (2003), Гу и др. (2004), Лу и др. (2009), с SD. Сплошная черная линия регрессии обозначает линию идентичности (наблюдаемый результат равен смоделированному результату). (C) Прогнозируемый график по сравнению с наблюдаемым для эналаприлата из связанной модели Ena-Enaat по сравнению с данными Biollaz et al. (1982), Ноормохамед и др.(1990), Ли и др. (2003), Наджиб и др. (2003), Гу и др. (2004), Лу и др. (2009). Сплошная черная линия регрессии обозначает линию идентичности (наблюдаемый результат равен смоделированному результату).

Ингибирование РААС эналаприлатом

Модель PBPK для циркулирующего эндокринного РААС была разработана для описания устойчивого состояния, описанного в литературе. Это соответствует устойчивому состоянию перед введением, которое обсуждается далее. Затем модель Ena была объединена с моделью RAAS, чтобы исследовать динамическое поведение системы при ингибировании.На Фигуре 4 результаты для полной модели RAAS при введении 10 мг Ена показаны при t = 1500 мин (введение при t = 1500 указано красной стрелкой). Все параметры модели Ena-Enaat использовались без изменений. Устойчивые состояния до и после введения, а также динамический переход после введения при t = 1500 мин (красная стрелка) демонстрируют превосходное соответствие с литературными данными (таблица 1, рисунок 4A). Подробно на Рисунке 4 показан МоА Эны.После введения Ены АПФ подавляется. Как можно видеть, превращение Ang1 в Ang2 ингибируется, что снижает уровни Ang2 и альдостерона в плазме. Петля отрицательной обратной связи от Ang2 к синтезу ренина подавляется, что приводит к увеличению концентрации ренина в плазме и, следовательно, уровней Ang1. Сравнение этих индуцированных изменений уровней в плазме с помощью диаграммы разброса (рис. 4В) с данными исследования Nussberger et al. (2002) показывает хорошее согласие и также соответствует более ранним экспериментальным данным (Given et al., 1984; Джонстон и др., 1984; Juillerat et al., 1990; Азизи и др., 1997).

Рисунок 4. (A) Кривые зависимости концентрации в плазме от времени гормонов, включенных в RAAS. Гормоны находятся в стабильном состоянии до перорального введения Ена в дозе мкл = 1500 мин, указанной красной стрелкой. Соответствующие данные обозначены разными символами (Nussberger et al., 2002). (B) Смоделированные в сравнении с наблюдаемыми концентрациями в плазме различных субъектов РААС до и после ингибирования АПФ с помощью Ена.Различные гормоны обозначены разными символами (Nussberger et al., 2002) с их SD. Сплошная черная линия регрессии обозначает линию идентичности (наблюдаемый результат равен смоделированному результату).

Моделирование типичного введения Ена показывает, что полное динамическое поведение ингибирования и других уровней гормона RAAS может быть представлено точно (см. Фигуру 4).

Обсуждение

Разработана полная механистическая модель циркулирующего РААС.Модель точно отображает устойчивое состояние и динамическое поведение RAAS. Это было продемонстрировано путем моделирования эффектов типичного лекарственного средства, действующего на систему. На концентрацию Ang1 влияют различные реакции, образование Ang1, образование Ang2, деградация Ang1, которые приводят к установившемуся состоянию перед введением. Так что оценить состояние избытка субстрата для второго довольно сложно, так как новое поколение Ang1 быстрое. Кроме того, эталонные концентрации C ₀ представляют собой искусственные конструкции в продукте с k _cat , где оба параметра и K _m являются подходящими параметрами.Таким образом, использовались уравнения Михаэлиса-Ментен, хотя C ₀ намного выше, чем концентрация Ang1 для стационарного состояния, поскольку оно использовалось для этих ферментов для катализирования этой реакции описанным способом (Ehlers and Kirsch, 1988; Гийо и Ханнарт, 2010). Хотя мы находим отличную корреляцию уровней в плазме и хорошую корреляцию параметров с цитированными ранее статьями, в этой статье не было доказано, что оптимизированные значения параметров уникальны для достижения справочных данных, поскольку не для всех параметров измеренные значения доступны.Модель Ena была проверена независимо от параметризации RAAS и, таким образом, может также служить в качестве подтверждения для RAAS. После разработки модели Ena на основе литературных данных впоследствии были изменены только параметры, зависящие от популяции (перечисленные в таблице 3), чтобы представить физиологические различия в исследованиях. После присоединения к модели RAAS общая модель смогла представить подробную информацию обо всех основных компонентах и ​​предсказать концентрации всех включенных гормонов в циркулирующей плазме с помощью одной связанной модели PBPK / PD.Превосходное представление уровней гормонов в устойчивом состоянии и во время ингибирования подразумевает хорошее представление основных физиологических процессов в РААС.

Подробное физиологическое представление соответствующих процессов, охватывающих от распределения wb до молекулярных взаимодействий, позволяет, например, механистически реализовать независимые знания о взаимодействиях лекарство-мишень и, таким образом, интегрировать и преобразовать имеющиеся знания.

Таким образом, модель представляет собой первый важный шаг к созданию PBPK-PD-модели для лекарств, действующих на кровяное давление и частоту сердечных сокращений.Как правило, артериальное давление и частота сердечных сокращений представляют собой конечную точку современного состояния в клинических исследованиях. В настоящее время артериальное давление еще не включено в модель. Включение ингибиторов из других классов МоА можно использовать для исследования фармакодинамических эффектов в рамках той же модели. Дальнейшее расширение этой модели и включение динамического поведения артериального давления в ответ на изменения в RAAS позволит получить полное механистическое представление о взаимосвязи PBPK-PD при сердечно-сосудистых заболеваниях.Таким образом, такая модель может рационализировать решения о лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Путем включения полного описания процесса от введения лекарственного средства до его эффекта, то есть снижения артериального давления, такая модель позволяет поддерживать исследования сердечно-сосудистых лекарств от идентификации и подтверждения цели до принятия решения о режиме дозирования.

Заявление о конфликте интересов

Карина Клаассен финансируется Томасом Эйссингом, Майклом Блоком и Стефаном Уиллманном, а их сотрудники — Bayer Technology Services GmbH, компании, которая владеет и коммерциализирует программную платформу, используемую для моделирования, описанного в рукописи (PK-Sim ^® и MoBi ^® ), а также владельцев акций материнской компании.

Список литературы

Абу-Захра, Т. Н., и Панг, К. С. (2000). Влияние зонального транспорта и метаболизма на удаление из печени: гидролиз эналаприла в зональных изолированных гепатоцитах крысы in vitro и корреляция с данными о перфузии. Drug Metab. Dispos. 28, 807–813.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Аронсон Д. и Крам Х. (2012). Новые методы лечения острой и хронической сердечной недостаточности. Pharmacol. Ther. 23, 23.

Азизи М., Гайен Т. Т., Шателье Г., Варгон М. и Менар Дж. (1997). Аддитивные эффекты лозартана и эналаприла на артериальное давление и активный ренин плазмы. Гипертония 29, 634–640.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Биоллаз, Дж., Шеллинг, Дж. Л., Жако Де Комб, Б., Бруннер, Д. Б., Деспондс, Г., Бруннер, Х. Р. и др. (1982). Малеат эналаприла и аналог лизина (MK-521) у нормальных добровольцев; взаимосвязь между уровнями лекарств в плазме и ангиотензиновой системой ренина. руб. J. Clin. Pharmacol. 14, 363–368.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Брайс, Э.А., Фридлендер, В., Бейтман, Э. Д., и Кирш, Р. Э. (1995). Сывороточная активность, концентрация и удельная активность ангиотензинпревращающего фермента при гранулематозном интерстициальном заболевании легких, туберкулезе и ХОБЛ. Сундук 107, 706–710.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Брошо, А., Замакона М., Штокис А. (2010). Физиологически обоснованное фармакокинетическое / фармакодинамическое прогнозирование терапевтической дозы от животного к человеку на модели эпилепсии. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 106, 256–262.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Cagnoni, F., Njwe, C.A., Zaninelli, A., Ricci, A.R., Daffra, D., D’Ospina, A., et al. (2010). Блокирование РААС на разных уровнях: обновленная информация об использовании прямых ингибиторов ренина по отдельности и в комбинации. Vasc. Управление рисками для здоровья. 6, 549–559.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Danser, A.H., Derkx, F.H., Schalekamp, ​​M.A., Hense, H.W., Riegger, G.A., and Schunkert, H. (1998). Детерминанты индивидуальных вариаций концентраций ренина и проренина: доказательства полового диморфизма уровней (про) ренина у людей. J. Hypertens. 16, 853–862.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Дхарешвар, С.С. (2007). «Пример из практики: эналаприл: пролекарство эналаприлата», в Prodrugs , eds. В. Дж. Стелла, Р. Т. Борхардт, М. Дж. Хагеман, Р. Олияи, Х. Мааг и Дж. У. Тилли (Нью-Йорк: Спрингер), 1221–1229.

Дзау, В. Дж., Бернштейн, К., Селермайер, Д., Коэн, Дж., Дахлоф, Б., Динфилд, Дж., И др. (2001). Актуальность тканевого ангиотензин-превращающего фермента: проявления в механистических и конечных данных. Am. J. Cardiol. 88, 1л – 20л.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Эдгинтон, А.Н., Шмитт В., Фойт Б. и Уиллманн С. (2006a). Механистический подход к масштабированию клиренса у детей. Clin. Фармакокинет. 45, 683–704.

CrossRef Полный текст

Эдгинтон, А. Н., Шмитт, В., и Уиллманн, С. (2006b). Применение фармакокинетического и фармакодинамического моделирования на основе физиологии к индивидуализированным инфузиям пропофола с контролируемой мишенью. Adv. Ther. 23, 143–158.

CrossRef Полный текст

Эдгинтон, А.Н., Шмитт В. и Уиллманн С. (2006c). Разработка и оценка общей физиологической фармакокинетической модели для детей. Clin. Фармакокинет. 45, 1013–1034.

CrossRef Полный текст

Эдгинтон, А. Н., Тейл, Ф. П., Шмитт, В., и Уиллманн, С. (2008). Фармакокинетические модели, основанные на физиологии всего тела: их использование в разработке клинических лекарств. Мнение эксперта. Drug Metab. Toxicol. 4, 1143–1152.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Айзенберг, Дж.М. (2011). ИАПФ, БРА или DRI для взрослых с гипертонией . Роквилл, Мэриленд: Агентство медицинских исследований и качества.

Eissing, T., Kuepfer, L., Becker, C., Block, M., Coboeken, K., Gaub, T., et al. (2011). Программная платформа вычислительной системной биологии для многомасштабного моделирования и симуляции: интеграция физиологии всего тела, биологии болезней и сетей молекулярных реакций. Фронт. Physiol. 2: 4. DOI: 10.3389 / fphys.2011.00004

CrossRef Полный текст

Гивен, Б.Д., Тейлор Т., Холленберг Н. К. и Уильямс Г. Х. (1984). Продолжительность действия и краткосрочные гормональные реакции на эналаприл (МК 421) у здоровых субъектов. J. Cardiovasc. Pharmacol. 6, 436–441.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Гулд А. Б., Девольф Р., Гудман С., Онешти Г. и Шварц К. (1980). Кинетические исследования реакции человеческого ренина и человеческого субстрата. Biochem. Med. 24, 321–326.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Гу, Q., Чен, X., Чжун, Д., и Ван, Ю. (2004). Одновременное определение эналаприла и эналаприлата в плазме крови человека методом жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. J. Chromatogr. Б Аналит. Technol. Биомед. Life Sci. 813, 337–342.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хокингс, Н., Аджайи, А.А., и Рид, Дж. Л. (1986). Возраст и фармакокинетика ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента эналаприла и эналаприлата. руб. J. Clin. Pharmacol. 21, 341–348.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Джонс, Д. У., Пич, М. Дж., Гомес, Р. А., Инагами, Т., и Кэри, Р. М. (1990). Ангиотензин II регулирует экспрессию гена ренина. Am. J. Physiol. 259, F882 – F887.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Джонстон, К. И., Джексон, Б. Дж., Лармор, И., Кубелла, Р., и Кэсли, Д. (1984). Уровни эналаприла в плазме и гормональные эффекты после кратковременного и длительного приема при эссенциальной гипертензии. руб. J. Clin. Pharmacol. 18 (Приложение 2), 233S – 239S, 241S.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Juillerat, L., Nussberger, J., Menard, J., Mooser, V., Christen, Y., Waeber, B., et al. (1990). Детерминанты генерации ангиотензина II при ингибировании превращающего фермента. Гипертония 16, 564–572.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кацурада, А., Хагивара, Ю., Мияшита К., Сато Р., Мията К., Охаши Н. и др. (2007). Новый сэндвич-ИФА для определения ангиотензиногена человека. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 293, 6.

CrossRef Полный текст

Нокс К., Лоу В., Джуисон Т., Лю П., Ли С., Фролкис А. и др. (2011). DrugBank 3.0: комплексный ресурс для «омических» исследований лекарств. Nucleic Acids Res. 39, 8.

CrossRef Полный текст

Кобори, Х., Альпер, А.Б. мл., Шенава Р., Кацурада А., Сайто Т., Охаши Н. и др. (2009). Ангиотензиноген мочи как новый биомаркер состояния внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы у пациентов с артериальной гипертензией. Гипертония 53, 344–350.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кроп М., Де Брюн Дж. Х., Дерккс Ф. Х. и Дансер А. Х. (2008). Исчезновение ренина и проренина у людей после нефрэктомии: доказательства связывания? Фронт. Biosci. 13, 3931–3939.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Лара, Дж. Х. (1995). Ренин-ангиотензин-альдостероновая система для определения артериального давления и гомеостаза электролитов и ее участие при гипертонии, застойной сердечной недостаточности и связанном с ней поражении сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда и инсульт). J. Hum. Гипертоническая болезнь. 9, 385–390.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Ларах, Дж. Х., Баер, Л., Бруннер, Х.Р., Бюлер, Ф. Р., Сили, Дж. Э. и Воган, Э. Д. мл. (1972). Ренин, ангиотензин и альдостероновая система в патогенезе и лечении гипертонической болезни сосудов. Am. J. Med. 52, 633–652.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ли, Дж., Сон, Дж., Ли, М., Ли, К. Т. и Ким, Д. Х. (2003). Одновременное количественное определение эналаприла и эналаприлата в плазме человека с помощью 96-луночной твердофазной экстракции и жидкостной хроматографии / тандемной масс-спектрометрии. Rapid Commun. Масс-спектрометрия. 17, 1157–1162.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Левитт, Д. Г. и Шумейкер, Р. К. (2006). Фармакокинетическая модель на основе физиологии человека для ингибиторов АПФ: рамиприла и рамиприлата. BMC Clin. Pharmacol. 6: 1. DOI: 10.1186 / 1472-6904-6-1

CrossRef Полный текст

Лу С., Цзян К., Цинь Ф., Лу X. и Ли Ф. (2009). Одновременное количественное определение эналаприла и эналаприлата в плазме человека с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии и его применение в фармакокинетических исследованиях. J. Pharm. Биомед. Анальный. 49, 163–167.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

МакФадьен Р. Дж., Мередит П. А. и Эллиотт Х. Л. (1993). Клиническая фармакокинетика эналаприла и фармакокинетико-фармакодинамические взаимосвязи. Обзор. Clin. Фармакокинет. 25, 274–282.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Мейер, М., Шнекенер, С., Людвиг, Б., Куэпфер, Л., Липперт, Дж. (2012). Использование данных экспрессии для количественной оценки активных процессов в физиологически обоснованном фармакокинетическом моделировании. Drug Metab. Dispos. 40, 892–901.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Наджиб Н. М., Идкайдек Н., Адель А., Адмор И., Астигаррага Р. Э., Де Нуччи Г. и др. (2003). Оценка биоэквивалентности двух марок таблеток эналаприла по 20 мг (Нараприл и Ренитек) у здоровых добровольцев. Biopharm. Утилизация лекарств. 24, 315–320.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Нода Т., Ягинума Т., О’Рурк М.Ф. и Хосода С. (2006). Влияние нифедипина на системное и легочное сосудистое сопротивление у субъектов, подвергающихся катетеризации сердца. Гипертоны. Res. 29, 505–513.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ноормохамед, Ф. Х., Макнабб, В.Р. и Лант А. Ф. (1990). Фармакокинетические и фармакодинамические действия эналаприла у человека: эффект предварительной обработки пробенецидом. J. Pharmacol. Exp. Ther. 253, 362–368.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Нуссбергер Дж., Вюрцнер Дж., Йенсен К. и Бруннер Х. Р. (2002). Подавление ангиотензина II у людей перорально активным ингибитором ренина алискиреном (SPP100): сравнение с эналаприлом. Гипертония 39, E1 – E8.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Осборн, Дж.В., Аверина В. А., Финк Г. Д. (2009). Современные компьютерные модели не раскрывают важность нервной системы в долгосрочном контроле артериального давления. Exp. Physiol. 94, 389–396.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Пардридж, У. М. (2011). Адресная доставка гормонов в ткани белками плазмы. Компр. Physiol. 335–382.

Ранадив, С. А., Чен, А. X., и Сераджуддин, А.Т. (1992). Относительная липофильность и структурно-фармакологические аспекты различных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Pharm. Res. 9, 1480–1486.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ремко, М. (2007). Кислотность, липофильность, растворимость, абсорбция и полярная площадь поверхности некоторых ингибиторов АПФ. Chem. Пап. 61, 133–141.

CrossRef Полный текст

Роджер В.Л., Го, А. С., Ллойд-Джонс, Д. М., Бенджамин, Э. Дж., Берри, Дж. Д., Борден, В. Б. и др. (2012). Статистика сердечных заболеваний и инсульта — обновление 2012 г .: отчет Американской кардиологической ассоциации. Тираж 125, е2 – е220.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Сирианни, Г. Л., и Панг, К. С. (1998). Внутриклеточный и не внутрипросветный эстеролиз эналаприла в почках. Исследования с однопроходной перфузией нефильтрующей почки крысы. Drug Metab. Dispos. 26, 324–331.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Табата С., Ямазаки Х., Отаке Ю. и Хаяси С. (1990). Быстрое превращение нового ингибитора ангиотензинпревращающего фермента рамиприла в его активный метаболит у крыс. Arzneimittelforschung 40, 865–867.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Теванантер, С., Бречер, А.С. (1999). Выделение белка, связывающего ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), из сыворотки крови человека с помощью аффинной колонки с АПФ. Кан. J. Physiol. Pharmacol. 77, 216–223.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ту В., Эккерт Г. Дж., Пратт Дж. Х. и Ян Дансер А. Х. (2012). Уровни проренина и ренина в плазме у чернокожих и белых: их относительное содержание и связь с концентрацией альдостерона в плазме. Am. J. Hypertens. 25, 1030–1034.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Консорциум UniProt, S.(2012). Реорганизация белкового пространства в Universal Protein Resource (UniProt). Nucleic Acids Res. 40, 18.

CrossRef Полный текст

Wang, Y., Xiao, J., Suzek, T.O., Zhang, J., Wang, J., Zhou, Z., et al. (2012). База данных PubChem BioAssay. Nucleic Acids Res. 40, 2.

CrossRef Полный текст

Willmann, S., Hohn, K., Edginton, A., Sevestre, M., Solodenko, J., Weiss, W., et al. (2007).Разработка модели популяции всего тела на основе физиологии для оценки влияния индивидуальной изменчивости на фармакокинетику лекарств. J. Pharmacokinet. Pharmacodyn. 34, 401–431.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Уиллманн, С., Шмитт, В., Кельдених, Дж., Липперт, Дж., И Дрессман, Дж. Б. (2004). Физиологическая модель для оценки фракционной дозы, поглощенной человеком. J. Med. Chem. 47, 4022–4031.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Уиллманн С., Телен К., Беккер К., Дрессман Дж. Б. и Липперт Дж. (2010). Прогнозирование на основе механизмов растворения и абсорбции в зависимости от размера частиц: фармакокинетика цилостазола у собак. Eur. J. Pharm. Биофарм. 76, 83–94.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Wishart, D. S., Knox, C., Guo, A. C., Eisner, R., Young, N., Gautam, B., et al. (2009). HMDB: база знаний о метаболоме человека. Nucleic Acids Res. 37, 25.

CrossRef Полный текст

Чжоу, X., Шан, Д., Чжан, Т., Ли, Л., Чжоу, Т., и Лу, В. (2012). Моделирование уравновешивания ангиотензин II-ангиотензин- (1-7) в прогрессировании заболевания у крыс со спонтанной гипертензией, получавших / не получавших периндоприл. Pharmacol. Res. 9, 9.

Моделирование синергетических свойств лекарств при гормональном лечении рака простаты

Основные моменты

•

Формулировка динамической модели, которая явно включает синергетические свойства лекарств, обычно используемых в гормональной терапии.

•

Модель лучше фиксирует динамику андрогенов при лечении, чем ранее опубликованные модели.

•

За счет улучшения способности модели описывать динамику андрогенов, модель также показывает улучшение подгонки и прогнозирования прогрессирования рака простаты.

Реферат

Рак простаты — один из наиболее распространенных видов рака у мужчин, заболеваемость которым увеличивается во всем мире. Эта проблема общественного здравоохранения побудила приложить значительные усилия для изучения различных аспектов лечения рака простаты с использованием динамических моделей, особенно в клинических условиях.Стандарт лечения метастатического рака простаты — гормональная терапия, которая снижает выработку андрогена, который способствует росту опухолевых клеток простаты до появления резистентности к лечению. В существующих популяционных моделях часто используются уровни простатического специфического антигена у пациентов в качестве биомаркера для проверки модели и поиска оптимальных схем лечения; однако синергетические эффекты препаратов, используемых в гормональной терапии, не были хорошо изучены. В этой статье описывается первая математическая модель, которая явно включает синергетические эффекты двух препаратов, используемых для подавления выработки андрогенов в гормональной терапии.Это ацетат ципротерона, представляющий семейство антиандрогенов, влияющих на лютеинизирующие гормоны, и ацетат лейпролида, представляющий семейство препаратов аналогов гонадотропин-высвобождающего гормона. Подгоняя модель к клиническим данным, мы показываем, что предложенная модель может лучше отражать динамику уровней андрогенов в сыворотке во время прерывистой гормональной терапии, чем ранее опубликованные модели. Наши результаты подчеркивают важность учета синергических эффектов лекарств при лечении рака, таким образом предполагая, что динамику лекарств следует принимать во внимание в исследованиях оптимального лечения, особенно для адаптивной терапии.В противном случае может быть назначен нереалистичный график лечения, что сделает лечение менее эффективным. Кроме того, динамика лекарств позволяет нашей модели объяснить задержку рецидива андрогена в момент прекращения лечения пациентом, что подтверждает, что эта задержка связана с остаточными эффектами лекарств.

Ключевые слова

Моделирование рака простаты

Гормональная терапия

Прерывистая терапия андрогенной депривацией

Адаптивная терапия

Оптимальный график лечения

Эффекты лекарств

Динамика андрогенов

Полный текст статей по фармакокинетике

© 2021 Elsevier Ltd.Все права защищены.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Новый метод выявляет лекарственную устойчивость при опухолях рака груди; Может избавить половину женщин от химиотерапии

ДУРЭМ, Северная Каролина — Онкологи из Онкологического центра Дьюка тестируют новый метод, называемый профилированием экспрессии генов, который подтипирует каждую опухоль рака груди по ее генетическим дефектам, чтобы врачи могли адаптировать свое лечение для подавления этой конкретной опухоли.

Исследователи полагают, что этот метод может избавить миллионы женщин от ненужного получения токсической химиотерапии, и они проводят национальное клиническое испытание по изучению профилей генов.

«В настоящее время у нас нет прогностической модели, чтобы определить, кто будет реагировать на гормональную терапию, а кто нет, поэтому мы назначаем химиотерапию в качестве дополнительной меры, чтобы гарантировать смерть рака», — сказал Мэтью Эллис, доктор медицины, доктор философии, директор. программы рака груди в Duke. «Этот универсальный подход к лечению приводит к огромному количеству избыточного лечения, при этом до 50 процентов женщин без необходимости получают химиотерапию.’

В новом методе используется коммерчески доступный генный чип для создания генетического «отпечатка пальца» каждой опухоли. По словам Эллиса, врачи используют чип, чтобы классифицировать каждую опухоль по ее генетическим дефектам и предсказать, будет ли опухоль реагировать на стандартные гормональные терапии или потребуется дополнительная химиотерапия.

«Генный чип позволяет нам измерять уровни различных генов, которые вызывают лекарственную устойчивость, поэтому мы можем нарисовать картину того, как выглядит реагирующая раковая клетка и как выглядят не отвечающие клетки», — сказал Эллис.«С такими отпечатками пальцев мы можем разработать новые лекарства, нацеленные на неисправные клеточные сигнальные пути».

Эллис представит свой дизайн исследования на 25-м ежегодном симпозиуме по раку груди в Сан-Антонио 11-14 декабря. Многоцентровое исследование 140 женщин финансируется за счет гранта в размере 3,7 миллиона долларов от Фонда Эйвона и Национального института рака.

Участники исследования сделают биопсию своих опухолей, а затем получат летрозол, лишающий эстрогена, перед операцией для уменьшения раковых заболеваний.Летрозол снижает выработку эстрогена, который способствует росту до 80 процентов всех случаев рака груди. Однако необъяснимо, что некоторые опухоли, которые, как ожидается, будут реагировать на гормональную терапию, не подвергаются лечению. И некоторые опухоли, которые первоначально реагируют на антиэстрогенные препараты, позже становятся устойчивыми. Врачи давно задавались вопросом, что вызывает эти парадоксальные эффекты, но ответы на них так долго не давались.

Чтобы прояснить ответы, команда Эллиса будет использовать профилирование экспрессии генов для измерения тонких изменений в 16 000 генов, когда они реагируют или не реагируют на Летрозол.«Мы пытаемся определить клеточные программы, которые должны быть задействованы или отключены, чтобы ингибиторы ароматазы были успешными», — сказал Эллис. Ингибиторы ароматазы блокируют фермент, называемый ароматазой, который превращает мужской гормон андроген в женский гормон эстроген. Таким образом, женщины, принимающие летрозол, почти не вырабатывают эстроген.

Профилирование экспрессии генов работает следующим образом: ученые используют генный чип для измерения активности тысяч генов, которые определяют реакцию опухоли на лечение. Активность гена измеряется тем, сколько копий информационной РНК (мРНК) он производит.Они извлекают мРНК из клетки, маркируют ее флуоресцентными метками и вводят смесь в генные чипы размером с ноготь. МРНК связывается со своим комплементарным зондом на чипе.

После этого ученые направили на чип специальный свет. По интенсивности света они могут определить, сколько матричной РНК — и, следовательно, копий каждого гена — присутствует на чипе. Таким образом, исследователи получают профиль экспрессии генов активности тысяч генов. По словам Эллиса, виноват в этом, если один ген проявляет низкую активность или другой — сверхактивен.

«Раньше мы думали, что гормональная терапия просто останавливает рост клеток, но это намного сложнее, — сказал Эллис. «Гормональные препараты влияют на весь путь эстрогена — гораздо больше генов, чем мы когда-либо предполагали, — включая те, которые регулируют пролиферацию клеток, выживание клеток, инвазию в ткани, метастазирование и ангиогенез». Метастазирование — это распространение рака за пределы исходной опухоли, а ангиогенез — это процесс роста кровеносных сосудов, посредством которого опухоль питается.

Эллис сказал, что рецепторы эстрогена — небольшие молекулярные стыковочные станции в ядре клеток — в некоторых опухолевых клетках, по-видимому, являются дефектными.Рецепторы могут быть отключены от роста опухолевых клеток, или они стали сверхсенсибилизированными к эстрогену, так что даже небольшие количества могут вызвать рост опухоли. В последнем случае даже ингибитор ароматазы не может полностью предотвратить попадание эстрогена в рецептор и позволить опухоли расти.

Действительно, сверхчувствительные к эстрогену опухоли нередко продолжают расти, когда лишены большей части их эстрогена, сказал Эллис. Такое явление — лишь один из сложных клинических вопросов, на которые они надеются ответить.

«Ценность профилирования экспрессии генов заключается в том, что мы можем подтипировать каждый рак груди, а затем адаптировать методы лечения, направленные на то, чтобы воздействовать на определенные дефекты опухоли», — сказал Эллис. «Это позволит нам узнать, когда следует использовать гормональную терапию, когда следует добавить химиотерапию, а также определить, какие лекарства следует разработать для борьбы с резистентностью к гормональной терапии».

Другие центры, участвующие в клинических испытаниях, включают Калифорнийский университет в Сан-Франциско, Университет Северной Каролины Чапел-Хилл и Онкологический институт Даны Фарбер.

% PDF-1.4 % 693 0 объект > эндобдж xref 615 79 0000002052 00000 н. 0000002939 00000 н. 0000003465 00000 н. 0000003703 00000 п. 0000004177 00000 п. 0000004628 00000 н. 0000010141 00000 п. 0000010365 00000 п. 0000010509 00000 п. 0000010823 00000 п. 0000012268 00000 п. 0000012688 00000 п. 0000013042 00000 п. 0000016970 00000 п. 0000017411 00000 п. 0000017788 00000 п. 0000022062 00000 н. 0000022415 00000 п. 0000022733 00000 п. 0000024312 00000 п. 0000025078 00000 п. 0000025682 00000 п. 0000033303 00000 п. 0000034041 00000 п. 0000034608 00000 п. 0000040369 00000 п. 0000040895 00000 п. 0000041306 00000 п. 0000044722 00000 п. 0000044848 00000 н. 0000044972 00000 п. 0000045038 00000 п. 0000046118 00000 п. 0000052346 00000 п. 0000052476 00000 п. 0000052602 00000 п. 0000052729 00000 н. 0000052859 00000 п. 0000052989 00000 п. 0000053119 00000 п. 0000053249 00000 п. 0000053379 00000 п. 0000053507 00000 п. 0000053636 00000 п. 0000053767 00000 п. 0000053898 00000 п. 0000054029 00000 п. 0000054160 00000 п. 0000054291 00000 п. 0000054421 00000 п. 0000054553 00000 п. 0000054683 00000 п. 0000054813 00000 п. 0000054945 00000 п. 0000055077 00000 п. 0000055207 00000 п. 0000055338 00000 п. 0000055468 00000 п. 0000055599 00000 п. 0000055730 00000 п. 0000055861 00000 п. 0000055993 00000 п. 0000056125 00000 п. 0000056254 00000 п. 0000056382 00000 п. 0000056511 00000 п. 0000056641 00000 п. 0000056812 00000 п. 0000056880 00000 п. 0000057152 00000 п. 0000057270 00000 п. 0000057410 00000 п. 0000057538 00000 п. 0000057718 00000 п. 0000057893 00000 п. 0000058083 00000 п. 0000058215 00000 п. 0000002240 00000 н. 0000000017 00000 н. трейлер ] >> startxref 0 %% EOF 615 0 объект > эндобдж 692 0 объект > поток xc`b`8m

FDA одобрило лечение осложненных ИМП

FDA одобрило лечение осложненных ИМП

FDA одобрило комбинацию меропенема и ваборбактама (VABOMERE) для инъекций для лечения взрослых пациентов с осложненные инфекции мочевыводящих путей (cUTI), включая пиелонефрит, вызванные определенным чувствительным комплексом Enterobacteriaceae- Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Enterobacter cloacae разновидностей .Комбинированная терапия направлена ​​на грамотрицательные бактерии, продуцирующие ферменты бета-лактамазы, которые распространились в Соединенных Штатах и ​​Европе, особенно фермент карбапенемаза Klebsiella pneumoniae . Ожидается, что препарат будет доступен в четвертом квартале 2017 года, сообщает Medicines Company.

Для получения дополнительной информации посетите www.themedicinescompany.com/.

FDA одобрило первый биоаналог для лечения рака, включая мПКР

FDA одобрило MVASI (бевацизумаб-awwb) для всех соответствующих показаний для эталонного продукта, Авастина (бевацизумаба).Согласно совместному заявлению Amgen и Allergan plc, MVASI является первым противораковым биоаналогом, а также первым биоаналогом бевацизумаба, одобренным FDA. MVASI одобрен для лечения пяти типов рака, включая метастатический почечно-клеточный рак в сочетании с интерфероном альфа. MVASI является биологическим аналогом бевацизумаба, рекомбинантного моноклонального антитела иммуноглобулина G1, которое связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) и ингибирует взаимодействие VEGF с его рецепторами, рецептором VEGF-1 и рецептором VEGF-2, тем самым подавляя образование новых кровеносных сосудов. необходим для поддержания и роста солидных опухолей.

Для получения дополнительной информации посетите www.amgen.com/.

Система эндомикроскопии позволяет визуализировать ткани в реальном времени.

Урологический бизнес Cook Medical начнет распространение системы конфокальной лазерной эндомикроскопии (CLE) Cellvizio, производимой Mauna Kea Technologies. С помощью системы Cellvizio врач может визуализировать внутреннюю микроструктуру тканей в режиме реального времени во время уретероскопических и цистоскопических процедур.CLE — это эндоскопический метод, который включает технологию лазерного сканирования для создания изображений внутренней микроструктуры тканей. Cellvizio — это система CLE на основе датчиков, в которой используются конфокальные мини-зонды, состоящие из пучков оптических волокон и других оптических элементов. Зонды передают лазерную энергию на участок ткани и обнаруживают флуоресцентный свет, который отражается обратно. Этот отраженный свет превращается в изображения внутренней микроструктуры тканей в реальном времени. Система Cellvizio состоит из различных компонентов, которые находятся на переносной тележке.Такая установка позволяет транспортировать систему между палатами больницы или клиники. Согласно Cook Medical, стерильные зонды, используемые с системой, можно обрабатывать до 20 раз, в зависимости от модели.

Для получения дополнительной информации посетите www.cookmedical.com/.

Руководство по ACS помогает хирургам обеспечивать контроль качества и безопасность пациентов

Американский колледж хирургов выпустил новое руководство, Оптимальные ресурсы для хирургического качества и безопасности, , чтобы направлять хирургов в ведущие хирургические операции. усилия по повышению качества и безопасности пациентов в их учреждениях, отделениях и практических кабинетах.В руководстве описаны ключевые концепции качества, безопасности и надежности, а также исследуются основные элементы, которые должны быть во всех больницах для оказания помощи, ориентированной на пациента. Темы, затронутые в руководстве, включают в себя области и этапы хирургической помощи, специалиста по качеству хирургии, а также экспертную оценку и рассмотрение случая.

Для получения дополнительной информации посетите www.facs.org/.

Выпущен обновленный глоссарий терминов бесплодия

Новый согласованный и научно обоснованный документ опубликован одновременно в Fertility and Sterility (2017; 108: 393-406) и Human Reproduction содержит 283 термина, используемых при лечении бесплодия и фертильности.Глоссарий, последний раз редактировавшийся в 2009 г., был усовершенствован и расширен, чтобы облегчить общение между профессионалами здравоохранения, учеными, пациентами, политиками и общественностью. Заметные изменения в этом издании глоссария включают термин «субфертильность», который теперь может использоваться как синонимы «бесплодие»; и определение бесплодия как «заболевания, характеризующегося невозможностью установления клинической беременности после 12 месяцев регулярных незащищенных половых контактов или из-за нарушения способности человека воспроизводить потомство как индивидуума, так и со своим партнером.[…] Бесплодие — это заболевание, которое приводит к инвалидности в виде функционального нарушения ».

Для получения дополнительной информации посетите www.asrm.org/.

Журнал NCCN запускает специальный микросайт по раку почки

Журнал Национальной комплексной онкологической сети JNCCN360.org недавно запустил микросайт специально для рака почки. JNCCN 360 — это сеть микросайтов, посвященных опухолям, которая предоставляет пользователям тщательно подобранный контент, специально адаптированный для аудитории NCCN.Контент, посвященный опухолям, размещенный на JNCCN 360, включает, помимо прочего, видеодискуссии с клиническими руководителями, обзоры медицинской литературы, сводки новостей и ресурсы для пациентов.

Для получения дополнительной информации посетите www.nccn.org/.

Мобильные устройства визуализации подчеркивают удобство и универсальность

Image Diagnostics предлагает два мобильных устройства визуализации урологии в MDS и UC Plus. MDS — это мобильное решение для визуализации, ориентированное на камеру, для урологии, а также желудочно-кишечных и сосудистых процедур.Он включает в себя два 26-дюймовых монитора высокой четкости. Полностью уравновешенные шарнирные рычаги позволяют легко перемещать их вручную с ходом до 36 дюймов (91 см) по вертикали и до 81 дюйма (205,7 см) по горизонтали. Для удобства и эргономичности изображения могут отображаться изображения над столом в широкоэкранном режиме, режиме «картинка в картинке» или режиме разделенного экрана. MDS принимает аналоговые и цифровые сигналы из нескольких источников, включая C-Arm, ультразвук, гемодинамику, микроскопы, камеры, управление изображением, PACS, и все технологии усилителей изображения и флюорографических детекторов.Aspect 100UC Plus — это полнофункциональный мобильный урологический стол с моторизованным перемещением в четырех направлениях, подъемом и наклоном Тренделенбурга. UC Plus обеспечивает большую рентгенопрозрачную область изображения для большего анатомического покрытия и легкого доступа к C-образной дуге. Благодаря столешнице шириной 28 дюймов большие пациенты могут быть безопасно размещены и поддержаны до 525 фунтов. Столешница из углеродного волокна обеспечивает минимальное ослабление рентгеновских лучей по всей площади изображения. Встроенный лоток для кассет и широкий ассортимент урологических принадлежностей обеспечивают универсальное использование как для рентгеновских снимков, так и для общих урологических процедур.

Для получения дополнительной информации посетите www.imagediagnostics.com/.

Дополнительный зазор 510 (k) предоставлен для маркера МРТ простаты

FDA предоставило дополнительный допуск 510 (k) для маркера Sirius MRI, нового маркера MRI с положительным сигналом который используется при лечении рака простаты с помощью брахитерапии. Этот дополнительный 510 (k) очищает маркеры Sirius MRI, подлежащие стерилизации оксидом этилена; ранее, по словам производителя C4 Imaging LLC, была доступна только гамма-стерилизация.По словам компании, добавление оксида этилена в качестве опции увеличивает удобство для клиентов и позволяет использовать преимущества брахитерапии с использованием МРТ с помощью Sirius для большего числа пациентов с раком простаты.

Для получения дополнительной информации посетите www.c4imaging.com/.

Достигнуто соглашение о распространении ИМП, тестов на простатит

GenomeDx Biosciences and Pathnostics недавно объявила о стратегическом соглашении о распределении GenomeDx Guidance UGx и Guidance PRx, которые являются коммерчески доступными молекулярными диагностическими тестами для мочевыводящих путей. инфекции трактов (ИМП) и простатит соответственно.GenomeDx будет обладать исключительными правами на распространение Guidance UGx и Guidance PRx на большей части урологического рынка США, а Pathnostics проведет тестирование в своей аккредитованной CAP и сертифицированной CLIA лаборатории в Ирвине, Калифорния. Руководство UGx обнаруживает 25 микробных организмов, связанных с ИМП, и определяет восприимчивость инфекции к антибиотикам, предназначенным для лечения. Руководство PRx выявляет 27 микробных организмов, связанных с острым простатитом или хроническим бактериальным простатитом, и определяет восприимчивость инфекции к антибиотикам, рассматриваемым для лечения.

Для получения дополнительной информации посетите www.genomedx.com/.

Книга описывает подход к пониманию, преодолению выгорания

«Спасите себя от выгорания: система, чтобы вернуть свою жизнь» предлагает комплексный подход к пониманию и преодолению выгорания, согласно изданию Bouclier Press . Книга «помогает каждому читателю определить степень своей собственной защиты от выгорания и уязвимости, создав простую визуальную карту, которая поможет выздороветь и поддержит их энергию и страсть к жизни», — сказала соавтор Бет Дженли, MSN, написавшая книгу с Марни Лумис, Северная Дакота.

Для получения дополнительной информации посетите www.burnout-solutions.com/.

Чтобы получать еженедельные новости из ведущих источников новостей для урологов, подпишитесь на Urology Times eNews.

Сводка новостей: тест на COVID-19 «на месте» получает маркировку CE, Thriva запускает тест на женские гормоны и другие трусы

DACADOO И DIG ОБЪЯВЛЯЮТ О ПАРТНЕРСТВЕ В СТРАХОВАНИИ ОБРАЗА ЖИЗНИ

Швейцарская компания, занимающаяся медицинскими технологиями и страхованием, dacadoo и базирующаяся в Амстердаме Digital Insurance Group (DIG) объединяются, чтобы расширить свой набор решений insurtech для банковского дела, страхования и брокеров.

Используя новую систему предложений и покупок, предназначенную для улучшения процесса андеррайтинга для операторов страхования жизни, партнерство направлено на установление ценообразования на страхование жизни в реальном времени на основных континентах, где обе компании уже присутствуют.

Инго Вебер, генеральный директор и соучредитель DIG, сказал: «Наша миссия — предоставить большему количеству людей доступ к страхованию и убедиться, что они получают необходимую защиту для себя и своих семей. Мы много работаем с инновационными страховщиками и даем им возможность создавать прорывные модели распределения и взаимодействия, включая экосистемы.С помощью решения, которое мы сейчас создаем с помощью dacadoo, мы можем даже повысить уровень персонализации и качества обслуживания клиентов ».

---

ИСПЫТАНИЕ НА АНТИГЕН VATIC ДОСТИЖЕНО СТАТУСА МАРКИ CE

Британская медицинская компания Vatic объявила, что ее тест на антиген слюны на COVID-19 «на месте» получил одобрение регулирующих органов Великобритании со статусом CE Mark и был зарегистрирован в Управлении по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Великобритании (MHRA).

Тест мазка только слюны отличается большим удобством и комфортом по сравнению с мазками из носоглотки или носа, которые в настоящее время используются на предприятиях и в школах.

Тест KnowNow утверждает, что дает результаты за 15 минут и может идентифицировать заразных людей. Технология ищет «спайк» на вирусе как меру заразности.

Регистрация знака CE позволит медицинскому персоналу контролировать процедуру тестирования. В настоящее время Vatic работает с британскими организациями розничной торговли, транспорта и гостиничного бизнеса для пилотирования этой технологии.

---

AIDOC И РАДИОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРТНЕРЫ СОТРУДНИЧАЮТ ПО ПРИНЯТИЮ ИИ

Израильская компания по визуализации искусственного интеллекта, Aidoc, заключила партнерское соглашение с радиологической клиникой США Radiology Partners (RP), чтобы предложить больницам решения искусственного интеллекта и ускорить внедрение искусственного интеллекта в радиологии.

Платформа

Aidoc поддерживает эффективность рентгенологической диагностики, помогая им ускорить лечение пациентов, отмечая острые аномалии в режиме реального времени. Компания помогает рентгенологам повышать эффективность, что приводит к сокращению продолжительности пребывания в стационаре и времени в отделении неотложной помощи, что приводит к лучшему лечению и снижению затрат.

«Системы здравоохранения начинают понимать, что им нужен корпоративный подход к ИИ и что становится невозможным внедрять фрагментированные, нишевые решения ИИ для каждой узкой специальности», — сказал Элад Валах, генеральный директор и соучредитель Aidoc.«За последние четыре года мы разработали самый полный набор инструментов для искусственного интеллекта на рынке. В прошлом году мы удвоили количество продуктов, а в этом году снова удвоим портфель. Партнерство между явным лидером в области ИИ для визуализации и явным лидером в сфере услуг врачей-радиологов ускорит внедрение и установит захватывающий новый стандарт лечения в области радиологии ».

---

UK ПРИЛОЖЕНИЕ ДЛЯ ОБУЧЕНИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ С МОДЕЛИРОВАНИЕМ РАБОЧЕЙ СРЕДЫ

Британский поставщик медицинских услуг Newcross Healthcare запустил Newcross World, новую платформу для обучения на основе приложений с моделированной рабочей средой.

Платформа, размещенная в приложении HealthForceGo поставщика медицинских услуг, в настоящее время используется 8 500 сотрудниками. С целью проведения виртуальных модульных учебных курсов в сфере ухода и медицины новое приложение обеспечивает визуальное представление больниц, домов престарелых, тюрем и школ.

Также будет запущена новая виртуальная смена для комплексного ухода на дому, в которой используются компьютерные игровые технологии для обеспечения иммерсивного интерактивного опыта, который позволяет медсестрам и лицам, осуществляющим уход, лучше оценивать потребности человека.

---

THRIVA ЗАПУСКАЕТ ТЕСТ НА ГОРМОНЫ ДЛЯ ЖЕНЩИН

Платформа для отслеживания состояния здоровья, Thriva запускает три домашних теста крови, чтобы дать женщинам практическую информацию об их гормональном здоровье.

Созданные командой врачей, состоящей исключительно из женщин, домашние анализы крови из пальца позволяют получить информацию о состоянии здоровья, связанном с СПКЯ, информацией о фертильности и послеродовом благополучии.

Исследования потребителей, проведенные от имени Thriva, показали, что каждая третья женщина испытывает симптомы, связанные с гормональным здоровьем, один раз в неделю или чаще.Исследование показывает, что нарушение сна (65%), изменения настроения (47%) и вздутие живота (43%) являются наиболее распространенными, причем до 80% женщин решают не говорить об этом своему терапевту.

Д-р Сумера Шахани, руководитель клинических операций в Thriva, сказал: «Как показывает недавнее заявление правительства, существует разрушительный уровень недопредставленности женщин как в научных исследованиях, так и в наборах данных о состоянии здоровья, что со временем привело к плохим результатам для женщины. Мы видим очень низкую осведомленность о проблемах со здоровьем, связанных с женщинами, и, что еще хуже, отсутствие поддержки для женщин, сталкивающихся с гормональными нарушениями здоровья.Пандемия только усугубила эту проблему ».

---

ПЛАТФОРМА STAY FIT БОЛЬШЕ ДЛЯ ЗДОРОВОГО СТАРЕНИЯ

Приложение, помогающее пожилым людям вести здоровый образ жизни, запускает комбинацию игровых действий, психолого-педагогических рекомендаций и функций социального взаимодействия, доступных в мобильном приложении.

Платформа Stay Fit Longer была разработана консорциумом клиницистов, ученых, экспертов в области нейротехнологий, игр, электронного здравоохранения и ухода за пожилыми людьми из Швейцарии, Канады и Бельгии.

Ожидается, что это приложение поможет пожилым людям вести здоровый и независимый возраст, позволяя им выполнять комбинацию физических и когнитивных упражнений дома.

Софинансируемый Европейской Комиссией, проект является частью Европейской программы активного и вспомогательного образа жизни (AAL), которая поддерживает разработку продуктов и услуг, основанных на решениях ИКТ, для самостоятельной жизни в пожилом возрасте.

---

НОСИТЕЛЬНЫЙ НАБОР ДЛЯ СПОРТИВНЫХ ТРАВМ ГОЛОВЫ

Британский стартап носимых технологий, HIT Impact, разработал технологию, которая измеряет и отслеживает силу удара головой в спорте, чтобы помочь исследованиям и поддержать обоснованные решения о риске травмы головного мозга.

Основанный в инкубаторе Эдинбургской бизнес-школы (EBS) при университете Хериот-Ватт, 28-летний основатель Юан Боуэн, игрок в регби, был вдохновлен на разработку технологии после того, как товарищ по команде был ранен.

Технология оснащена датчиком удара, который можно носить на различных устройствах и приложениях для занятий спортом и других видов деятельности. Устройство крепится к любому шлему или оголовью с ореолом, обнаруживая G-Force и записывая удары через сопутствующее приложение.

Используя систему светофора, приложение записывает данные и действует как раннее предупреждающее уведомление для пользователя об уровне записанной силы удара и подчеркивает осторожность, необходимую при продолжении упражнений.

---

QUMEA ЗАКРЫВАЕТ КРУГ ПОСЕВА 1,8 МЛН швейцарских франков

Швейцарский стартап, специализирующийся на сенсорных технологиях искусственного интеллекта, QUMEA завершил раунд начального финансирования в размере 1,8 миллиона швейцарских франков, чтобы ускорить свой рост и расширить свою исследовательскую деятельность.

Технология QUMEA использует трехмерный радарный датчик и интеллектуальное программное обеспечение, чтобы упростить наблюдение за пациентами для медицинских работников и медсестер, а также для предоставления медицинских данных.

Стартап направлен на удовлетворение спроса на приложения, которые обнаруживают и уменьшают падение пациентов и, следовательно, облегчают нагрузку на медперсонал.Система уже используется в ряде местных швейцарских больниц и домов престарелых и в настоящее время проходит испытания в различных международных учреждениях.

---

МЕДИЦИНСКОЕ УСТРОЙСТВО EYEYON ПРЕДОСТАВЛЯЕТ ИННОВАЦИОННЫЙ СТАТУС

Израильский стартап по производству офтальмологических медицинских устройств, EyeYon Medical, объявил, что его устройство для лечения отека роговицы EndoArt получило статус инновационного устройства Китайским центром оценки медицинских устройств (CMDE).

После анонса, устройство стало единственным офталимическим устройством в мире, получившим в феврале 2020 года статус инновационного устройства от китайского NMPA и статус прорывного устройства от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Устройство EndoArt представляет собой имплантат из синтетического полимера, который позволяет врачам лечить хронический отек роговицы с помощью минимально инвазивной хирургии без использования тканей человека. Устройство предназначено для замены дисфункционального эндотелия у пациентов, ожидающих донорской ткани человека или у которых человеческая ткань не смогла устранить отек.

---

GLAMOROUSAI ОБЕСПЕЧИВАЕТ ГРАНТ ФИНАНСИРОВАНИЯ £ 440 ТЫСЯЧ

GlamorousAI, лондонская биотехнологическая компания в области искусственного интеллекта, специализирующаяся на обнаружении лекарств на основе данных, и Королевский колледж Лондона начали сотрудничество, чтобы создать новые возможности для разработки лекарств для лечения мультиформных глиобластомных опухолей мозга.

Компания получила финансирование от Innovate UK для применения своей платформы AI-first, Rosalind, в этой инициативе, а также для использования анализа больших данных для помощи в разработке методов лечения.

Проект направлен на улучшение открытия новых терапевтических мишеней, биомаркеров и отведений для заболевания, которое является наиболее распространенной и агрессивной опухолью головного мозга у взрослых с низкой выживаемостью через 12-18 месяцев.

MobiHealthNews — это издание HIMSS Media.

Технология контролируемого высвобождения лекарств

• iBiology

00: 00: 07.14 Итак, меня зовут Боб Лангер.
00: 00: 09.07 Я профессор Массачусетского технологического института,
00: 00: 10.27, и я собираюсь обсудить,
00: 00: 13.03 в этой первой лекции,
00: 00: 14.19, чтобы дать вам обзор
00: 00: 16.10 этой области технологии контролируемой доставки лекарств,
00: 00: 20.18 и во второй лекции …
00: 00: 23.05 Я перечислил лекции здесь …
00:00 : 25.01 Я буду говорить о
00:00:27.00 некоторые из наших собственных работ
00: 00: 29.27, которые приводят к некоторым из этих систем доставки лекарств
00: 00: 32.07, а также некоторые будущие работы
00: 00: 34.15 в нанотехнологиях и других областях
00: 00: 36.09, которые Я думаю, это будет захватывающим для будущего доставки лекарств.
00: 00: 38.23 И в третьей и заключительной лекции
00: 00: 40.08 я буду говорить о биоматериалах и биотехнологиях
00: 00: 43.13 и приведу пример, в частности,
00: 00: 46.06 о том, как создавать новые материалы,
00:00:48.02 и я также обсудим
00: 00: 49.29, как можно комбинировать материалы с клетками,
00: 00: 52.07, который помог заложить основу
00: 00: 53.28 тканевой инженерии.
00: 00: 56.03 Итак, я начну с простого перебора,
00: 00: 59.06, как здесь упоминается,
00: 01: 01.04 всей этой области технологии контролируемого выпуска,
00: 01: 03.05 и это поле, которое на самом деле
00: 01: 05.02 теперь затрагивает сотни миллионов пациентов
00: 01: 08.09 по всему миру
00:01:10.01, но это все еще очень новая область.
00: 01: 11.22 Возможно, самый простой способ начать
00: 01: 13.12 — это просто рассмотреть, как люди обычно принимают наркотики.
00: 01: 15.26 Обычно вы принимаете таблетку
00: 01: 18.05 или можете сделать инъекцию,
00: 01: 21.05, но всякий раз, когда вы принимаете любой из этих препаратов
00: 01: 24.17, происходит следующее: мы можем видеть на слайде …
00: 01: 28.14 есть эти синие линии
00: 01: 30.14, которые дают вам желаемый диапазон …
00: 01: 32.17, если вы находитесь выше этого диапазона, наркотик может быть токсичным,
00:01:34.28, если вы ниже, это не эффективно.
00: 01: 37.13 Я иногда просто использую снотворное.
00: 01: 39.29 Если бы кто-то принял слишком много
00: 01: 43.00, он бы умер — это явно токсично.
00: 01: 44.26 И если вы взяли слишком мало, это не сработает,
00: 01: 46.28 вы не уснете.
00: 01: 49.05 Итак, для любого препарата
00: 01: 51.05 у вас есть желаемый диапазон,
00: 01: 53.06, и что происходит во многих случаях
00: 01: 55.21, вы понимаете, что я Позвоню по номеру службы доставки
00:01:58.24, который вы видите здесь,
00: 02: 00.14 означает, что когда вы впервые принимаете препарат
00: 02: 02.10, он начинается с очень низкого уровня,
00: 02: 04.04, затем он продолжает расти,
00: 02: 06.05, а затем идет вниз.
00: 02: 07.26 Итак, вам придется взять его снова,
00: 02: 10.13, и с этим действительно есть две или три проблемы.
00: 02: 12.13 Одна из проблем, о которой я только что упомянул,
00: 02: 14.08 — это то, что вы можете получить эти токсические эффекты
00: 02: 15.29, или это может не сработать.
00: 02: 17.28 Второй эффект, большой эффект
00: 02: 20.00, заключается в том, что у людей наблюдается так называемое очень плохое подчинение.
00: 02: 23.13 Люди обычно не делают то, что должны делать
00: 02: 25.23 и часто не принимают наркотики
00: 02: 28.09, когда им положено,
00: 02: 30.07, что привело к госпитализации
00: 02: 32.07 и всевозможным другим проблемам.
00: 02: 34.20 Итак, что кто-то хотел бы сделать, это
00: 02: 37.28, когда вы посмотрите на эти строки,
00:02:40.00 означает таблетку или инъекцию или что-то еще
00: 02: 43.29, которое начинается с низкого уровня, но затем переходит в желаемый диапазон.
00: 02: 47.19 В некотором смысле люди пытались сделать это более 100 лет.
00: 02: 52.18 Самые ранние примеры этих
00: 02: 54.28 — это то, что мы назвали замедленным высвобождением.
00: 02: 57.08 Системы замедленного высвобождения,
00: 02: 58.23 и люди, вероятно, слышали о них,
00: 03: 00.14 — это такие вещи, как крошечные таблетки времени
00: 03: 02.04 и тому подобное,
00: 03:04.00 так что вместо того, что вы могли видеть на последнем слайде,
00: 03: 06.11, где вы принимали, скажем, таблетку, может быть, каждые четыре часа,
00: 03: 08.25 длительное высвобождение, вероятно, длится двенадцать часов,
00 : 03: 11.26 и это как бы притупляет эти пики.
00: 03: 13.25 Но случается так, что вы все еще …
00: 03: 18.20 вы все равно должны их принимать,
00: 03: 21.05, и вы действительно находитесь не в желаемом диапазоне.
00: 03: 24.28 Я имею в виду, вы находитесь в желаемом диапазоне
00:03:26.16 может быть и длиннее, но не достаточно.
00: 03: 29.02 Таким образом,
00: 03: 32.00, эти системы с замедленным высвобождением,
00: 03: 34.01 включают в себя различные типы химии и химической инженерии,
00: 03: 37.20 как вы можете есть то, что называется комплексом.
00: 03: 39.23 Например,
00: 03: 41.20 вы хотите замедлить выпуск,
00: 03: 43.13 и способ, которым вы можете замедлить выпуск
00: 03: 45.22, — это добавление соли или даже комплексируя его
00:03:48.09 до так называемой ионообменной смолы.
00: 03: 50.20 Другой способ замедлить его
00: 03: 52.26 — нанести так называемые медленно растворяющиеся покрытия вокруг него.
00: 03: 55.21 Например, есть что-то, называемое энтеросолюбильным покрытием,
00: 03: 57.22, и если у вас есть таблетка с энтеросолюбильным покрытием,
00: 04: 01.16 желудок, который часто содержит много кислоты,
00: 04: 04.15 не растворяет это покрытие,
00: 04: 07.04, так что вы не получите релиз позже …
00:04:10.15 подождите, пока не пройдете мимо желудка
00: 04: 12.21, и кислотность нейтрализуется.
00: 04: 16.16 Вы также можете делать такие вещи, как суспензии или эмульсии,
00: 04: 19.25, которые уменьшают доступность лекарства
00: 04: 22.22 для организма,
00: 04: 24.22 и даже что-то простое в виде прессованной таблетки
00: 04: 26.23 замедляет высвобождение, потому что лекарство
00: 04: 28.29 не растворяется так быстро.
00: 04: 30.24 Тем не менее, когда мы смотрим на нижнюю часть этого слайда,
00:04:34.01 какие системы с замедленным высвобождением …
00: 04: 36.07 обычно высвобождают лекарства в течение коротких периодов времени, например, часов,
00: 04: 39.19, и они требуют повторного введения.
00: 04: 41.24 Кроме того, на скорость выброса
00: 04: 44.02 очень сильно влияют условия окружающей среды.
00: 04: 46.15 Например, я упоминал,
00: 04: 48.09, вы знаете, расслабление в желудке.
00: 04: 50.05 Ну, pH вашего желудка
00: 04: 52.03 очень зависит от того, когда вы ели в последний раз,
00:04:53.25, поэтому
00: 04: 55.23 очень изменчивы, когда вы берете такие системы.
00: 04: 57.17 И, учитывая это,
00: 04: 59.05 то, что произошло за последние 40 лет
00: 05: 01.04 — это появление того, что мы сейчас называем
00: 05: 03.02 составов с контролируемым высвобождением.
00: 05: 04.22 Это часто полимеры или насосы.
00: 05: 08.08 Они могут высвобождать лекарство
00: 05: 09.27 очень долго,
00: 05: 11.23 не только дни, но и в некоторых случаях, как я перейду,
00:05 : 14.От 19 до 5 лет от одной крошечной системы.
00: 05: 17.16 Кроме того, скорость выпуска очень слабо
00: 05: 19.28 или совсем не зависит от условий окружающей среды,
00: 05: 23.01, поэтому вы получаете фиксированный заранее заданный шаблон выпуска
00: 05: 28.05 на определенный период времени.
00: 05: 30.23 Это просто график
00: 05: 32.23, который показывает вам идеализированный случай этого.
00: 05: 35.03 Таким образом, вместо того, чтобы получать такую ​​доставку по пикам и впадинам,
00: 05: 38.10, о которых я упоминал ранее,
00:05:40.07 что вы можете получить, так это то, что лекарство начинается с
00: 05: 42.15 в низком диапазоне, затем он переходит в желаемый диапазон,
00: 05: 45.09, и остается там столько, сколько вы хотите.
00: 05: 47.24 Это своего рода идеальный случай.
00: 05: 50.02 Я хотел бы упомянуть еще одну вещь,
00: 05: 53.08, которая очень интересна в этой области доставки лекарств,
00: 05: 56.08 — это не только идея управления продолжительностью
00:05 : 59.00 препарата и контроль его уровня,
00: 06: 02.10, но на самом деле в некоторых случаях
00:06:04.09, направляя его прямо туда, куда вы хотите,
00: 06: 06.17, и в этой области ведется много исследований.
00: 06: 10.05 Еще очень рано,
00: 06: 11.24, но я упомяну кое-что из этого в своем втором выступлении,
00: 06: 15.06, но то, что люди делают
00: 06: 17.29, это они ‘ Посмотрите на маленькие жировые частицы, называемые липосомами
00: 06: 21.09, которые можно направить на определенные типы клеток.
00: 06: 24.12 Они также изучают микросферы и микроносители
00:06:28.00, которые вы можете украсить определенным образом
00: 06: 30.12, чтобы нацелить их на определенные места на теле.
00: 06: 33.04 И, наконец,
00: 06: 35.03 вы можете прикрепить лекарство к носителю,
00: 06: 36.28, который может быть антителом или полимером,
00: 06: 38.18, надеюсь, снова
00: 06: 40.12 нацельте его туда, куда хотите.
00: 06: 42.12 Итак, все это очень захватывающие области
00: 06: 45.04, как можно принимать наркотики
00: 06: 47.12 и заставлять их делать то, что они никогда не могли делать раньше.
00: 06: 50.13 В этой лекции я подумал
00: 06: 52.13 то, что я хочу сделать, — это перейти к
00: 06: 56.01 общих механизмов, с помощью которых это происходит,
00: 06: 58.13 и, как правило, есть три механизмы.
00: 07: 00.26 Диффузия — первая,
00: 07: 02.13 и есть две геометрии, которые люди часто используют.
00: 07: 05.02 То, что называется резервуаром,
00: 07: 06.22, и я покажу вам его изображение через минуту,
00: 07: 08.18 и то, что называется матрицей.
00:07:10.05 Второй механизм включает химическую реакцию,
00: 07: 14.00, и в случае химической реакции
00: 07: 15.25 это может вызвать эрозию полимера, bioerode,
00: 07: 18.22, что позволит лекарству чтобы выйти наружу,
00: 07: 20.20 или у вас может быть то, что мы называем подвесной цепной системой,
00: 07: 23.22, где лекарство прикреплено к полимеру,
00: 07: 26.05 скажем,
00:07 : 28.08 и что-то приходит и отщепляет его.
00: 07: 30.14 Третий механизм — растворитель что-то делает.
00: 07: 33.04 Растворитель может вызвать набухание полимера,
00: 07: 36.04, поэтому лекарство может быть зафиксировано на месте,
00: 07: 37.29 но когда он набухает,
00: 07: 39.19 теперь лекарство выходит.
00: 07: 41.06 Или, как я покажу вам,
00: 07: 42.14 есть несколько очень умных способов использования так называемого осмоса
00: 07: 44.19 для доставки лекарств.
00: 07: 47.04 Наконец, и в довершение всего,
00: 07: 49.23 на самом деле в некоторых случаях
00: 07: 51.12 можно сделать даже умной системой доставки,
00:07:53.07, где вы можете активировать его извне
00: 07: 55.05 и заставлять больше лекарств выходить в определенные периоды времени,
00: 07: 57.27 и я пройдусь по этому …
00: 08: 02.08 немного об этом в моей второй лекции.
00: 08: 04.11 Итак, я просто рассмотрю каждый из этих трех основных механизмов.
00: 08: 08.19 Во-первых, диффузия,
00: 08: 11.11 и наиболее распространенный способ, которым люди настраивают доставку лекарств
00: 08: 14.19 путем диффузии, — это то, что показано здесь,
00: 08: 16.16 резервуар.
00: 08: 18.03 Резервуар,
00: 08: 19.18 и люди, вероятно, это видели,
00: 08: 21.06 может быть капсулой, может быть микрокапсулой,
00: 08: 23.23 может быть полым волокном,
00: 08: 25.13 или лекарство можно поместить между двумя мембранами,
00: 08: 27.29, но в основном то, что мы видим,
00: 08: 29.16 и маленькие точки на этом слайде
00: 08: 31.17 иллюстрируют лекарство. ,
00: 08: 33.03 синим цветом показана мембрана, скажем,
00: 08: 35.26 или капсула,
00:08:37.15 и это просто поперечное сечение.
00: 08: 39.05 Итак, если вы перейдете
00: 08: 47.00 от левого к правому
00: 08: 49.14, то увидите, что маленькие точки …
00: 08: 52.13 левая — это система в момент времени 0,
00: 08: 57.04, но то, что происходит, происходит со временем,
00: 08: 59.07 точки продолжают выходить за счет диффузии.
00: 09: 01.01 Они диффундируют через полимер,
00: 09: 02.26, и это будет продолжаться в течение очень долгого времени.
00:09:06.27 Существует ряд полимеров, которые очень часто
00: 09: 09.17 используются для изготовления этих систем,
00: 09: 11.07, например, силиконовый каучук, EVA,
00: 09: 12.20, который представляет собой сополимер этилена и винилацетата,
00: 09: 15.09 или разные гидрогели.
00: 09: 17.19 Для химиков-полимеров
00: 09: 19.08 хорошим примером может быть
00: 09: 21.12 поли (2-гидроксиэтилметакрилат),
00: 09: 23.10, но в целом гидрогели являются материалами
. 00: 09: 25.15, которые используются в мягких контактных линзах
00:09:27.15, и они очень биосовместимы.
00: 09: 29.21 Эти системы имеют ряд преимуществ:
00: 09: 32.08 вы можете заставить их выпускаться с относительно постоянной скоростью,
00: 09: 35.24 но один возможный недостаток
00: 09: 38.02 — если бы у вас были утечка,
00: 09: 39.23 предположим, была дыра в синем,
00: 09: 41.23 лекарство могло выплеснуться.
00: 09: 43.24 Итак, это может означать, что у вас был потенциально токсичный препарат
00: 09: 46.13, такой как лекарство от рака или инсулин,
00:09:48.28 вы, вероятно, не использовали бы резервуарную систему,
00: 09: 51.16, но если бы вы доставляли …
00: 09: 53.14 предположим, что вы доставляли гормон роста человека,
00: 09: 55.14 или что-то в этом роде ,
00: 09: 57.13 это, вероятно, было бы хорошо.
00: 09: 59.12 Вторая система
00: 10: 01.11, которая также основана на диффузии
00: 10: 03.25 — это то, что мы называем матричной системой,
00: 10: 05.20, и снова синие точки представляют лекарство,
00: 10: 09.14 и желтый, который вы видите там,
00:10:12.08 желто-зеленый,
00: 10: 14.22, это внешняя часть полимерной матрицы.
00: 10: 17.14 Итак, в случае неразрушающейся матрицы,
00: 10: 20.08 лекарство равномерно распределяется по этой матрице,
00: 10: 23.09, и мы видим, что вверху,
00: 10: 25.01, но затем, когда мы опускаемся на дно
00: 10: 27.01, мы видим, как лекарство распространяется наружу.
00: 10: 29.11 И снова
00: 10: 31.15 он диффундирует через полимер,
00: 10: 33.10 но теперь, из-за другой геометрии,
00:10:35.Происходит еще 11 вещей.
00: 10: 37.04 Например, не так просто получить стабильный выпуск,
00: 10: 39.24, но с положительной стороны,
00: 10: 41.24 скажем, в этой матрице был разрыв …
00: 10: 44.26 Ничего особенного не получится
00: 10: 46.27, потому что он встроен во всю матрицу.
00: 10: 49.27 Итак, это первый механизм — диффузия.
00: 10: 52.04 Второй механизм, как я уже упоминал,
00: 10: 53.25 — это химическая реакция,
00:10:56.06, и один из самых распространенных способов сделать это
00: 10: 58.20 — это биоразлагаемая система.
00: 11: 01.15 Итак, в случае биоэродируемой системы,
00: 11: 04.15 вначале она выглядела бы как
00: 11: 06.25, по существу идентично тому, что я показал вам на матрице,
00 : 11: 10.25 но теперь желтый цвет не остается прежним,
00: 11: 16.14 другими словами, матрица не остается прежнего размера,
00: 11: 19.26 она фактически сжимается и в конечном итоге полностью растворяется,
00 : 11: 23.01 и по мере его растворения
00: 11: 25.00 мы видим, что все эти синие точки выходят и высвобождаются.
00: 11: 27.22 Итак, биоэрозия
00: 11: 30.01 обеспечивает целый второй механизм высвобождения,
00: 11: 32.13 и большое преимущество биоэрозии,
00: 11: 34.13, если рассматривать это с точки зрения пациента. ,
00: 11: 36.15, если у вас был имплант, и он не рассосался,
00: 11: 40.04 вам нужно войти и вынуть его.
00: 11: 42.24 В некоторых случаях это будет сделано,
00:11:44.05, как я упомяну позже,
00: 11: 46.19, но это все еще недостаток.
00: 11: 48.18 Конечно, для пациента
00: 11: 50.11 было бы предпочтительнее сделать всего одну инъекцию или один имплант
00: 11: 52.10 и никогда больше не беспокоиться об этом.
00: 11: 54.26 Итак, одним из механизмов химической реакции является эрозия.
00: 12: 00.20 Второй механизм — это идея полимера
00: 12: 03.14, содержащего подвесную цепочку,
00: 12: 05.23, и теперь происходит то, что лекарство прикрепляется
00:12:08.03 к основной цепи полимера,
00: 12: 10.03, но вода или фермент, как мы видим в нижней части,
00: 12: 12.28 приходят и в основном разрывают связь
00: 12: 15.26, а затем высвобождается лекарство.
00: 12: 18.06 Одним из преимуществ этого
00: 12: 19.26 является то, что вы можете добавить к ним много лекарств,
00: 12: 22.29, но возможный недостаток
00: 12: 25.17 заключается в том, что они так называемые новые химические образования.
00: 12: 28.13 Мы химически модифицировали лекарство, прикрепив его,
00:12:30.29, так что это новое химическое соединение,
00: 12: 32.14, так что вам придется провести намного больше токсикологии
00: 12: 34.13, чтобы в конечном итоге получить одобрение,
00: 12: 36.06, тогда как более ранние системы, о которых я говорил ,
00: 12: 38.10 в лекарстве нет изменений,
00: 12: 39.27 он просто физически встроен.
00: 12: 42.15 Третий механизм
00: 12: 44.26 — это растворитель, который что-то делает,
00: 12: 47.14, и здесь мы смотрим на эффект набухания,
00: 12: 50.08 и идею опухоль это ты,
00:12:53.20 снова, если мы посмотрим на левую панель,
00: 12: 56.18, лекарство растворено в полимере
00: 12: 58.23, и мы увидим, что он просто выглядит синим,
00: 13: 00.27, но теперь, как мы переходим к правой панели,
00: 13: 04.28, что происходит, вода уходит в
00: 13: 08.15, и внешняя часть матрицы фактически набухает.
00: 13: 11.27 Итак, лекарство было зафиксировано на месте,
00: 13: 14.02, но теперь, поскольку оно набухло, оно может выйти,
00: 13: 18.02, и это происходит с течением времени
00:13:20 .15, и это дает вам возможность
00: 13: 25.06 доставлять лекарство просто на основе воды.
00: 13: 27.13 Еще одна вещь
00: 13: 29.07, которую люди иногда делали в случае систем набухания
00: 13: 31.17, заставляла их набухать настолько
00: 13: 33.21, что они может оставаться в желудке немного дольше,
00: 13: 35.21, и это также может дать вам возможность, если вы выберете оральную систему,
00: 13: 38.25, возможно, заставит ее действовать дольше.
00: 13: 42.07 И, последний механизм для растворителей,
00:13:45.07 и из одного, о котором я собираюсь поговорить,
00: 13: 48.08 — это осмотическое давление.
00: 13: 50.09 Идея осмоса состоит в том, что происходит следующее:
00: 13: 53.04, если у вас есть … скажем так, у меня было два сайта,
00: 13: 58.22 У меня есть сайт 1, где я есть вода и много соли,
00: 14: 02.08 как поваренная соль,
00: 14: 04.16 и у меня есть участок 2, в котором только вода,
00: 14: 07.26, а затем они подключены мембраной.
00: 14: 10.04 Есть целая область, называемая термодинамикой
00:14:12.20, где то, что происходит:
00: 14: 14.16, если у вас есть эти два участка
00: 14: 16.10, и они разделены мембраной
00: 14: 18.11 и вода может проникать,
00: 14: 20.03 что они хотят иметь то, что называется
00: 14: 22.03, та же самая термодинамическая активность,
00: 14: 23.14 так что происходит то, что вода на самом деле
00: 14: 26.24 хлынет от одного к другому, чтобы фактически разбавить его,
00: 14: 29.04, так что можно надеяться, что когда-нибудь
00: 14: 31.06 будет иметь одинаковую концентрацию соли с обеих сторон.
00: 14: 34.12 Но, когда это происходит,
00: 14: 35.29 это то, что приводит к осмотическому давлению,
00: 14: 39.21, потому что вода на самом деле устремляется в
00: 14: 41.18, и есть определенное количество давление
00: 14: 43.23, вызванное этим.
00: 14: 45.21 То же самое проявляется здесь в этом последнем механизме осмоса
00: 14: 48.12,
00: 14: 50.23 где лекарство растворено в полимере,
00: 14: 53.07, но теперь вода устремляется в
00: 14: 55.08, потому что наркотики не снаружи, а вода хочет…
00: 14: 58.24 вода хочет войти, чтобы разбавить это лекарство,
00: 15: 01.04, и вы видите эти трещины, эти пористые отверстия,
00: 15: 04.00 и те, которые позволяют высвобождаться.
00: 15: 05.26 Одна из проблем этой конкретной системы
00: 15: 08.27 заключается в том, что она не так воспроизводима.
00: 15: 12.07 Появляются трещины …
00: 15: 13.24 Сделать воспроизводимые трещины непросто,
00: 15: 15.28, но я хочу показать вам, что я считаю очень умным подходом
00:15 : 19.06 что было сделано
00:15:21.18, где можно сделать осмотический насос,
00: 15: 23.26 и что интересного в этом насосе …
00: 15: 25.21 Я думаю, когда люди обычно думают о насосах
00: 15: 27.28, вы думаете о насосах, которые включают механические части
00: 15: 31.28, электричество и тому подобное.
00: 15: 34.03 В насосе, который я вам здесь покажу,
00: 15: 35.25 этого нет.
00: 15: 37.15 Это полностью приводной насос,
00: 15: 39.24, и он действительно может дать вам очень и очень точную скорость высвобождения.
00: 15: 42.12 Итак, когда мы смотрим на этот слайд,
00: 15: 45.06 давайте сначала посмотрим на верхний левый угол,
00: 15: 47.23 это передний разрез,
00: 15: 50.03
00: 15: 52.19 — это внешняя мембрана
00: 15: 55.02, жесткая, но водопроницаемая,
00: 15: 57.13, поэтому вода может проходить через нее
00:15 : 59.08 и все же система не расширяется.
00: 16: 01.20 Сразу под
00: 16: 04.12 есть еще одна камера, где вы видите соль.
00: 16: 06.17 Эта соль может быть похожа на хлорид натрия или хлорид калия.
00: 16: 10.08 Эта соль, опять же,
00: 16: 12.11, что вызовет осмотическое давление,
00: 16: 14.10, потому что снаружи мало соли,
00: 16: 16.03, так что вода захочется броситься к этой соли.
00: 16: 19.17 И на самом деле вы загружаете соль
00: 16: 21.18 на довольно высоком уровне
00: 16: 23.18, так что она всегда будет выше ее уровня растворимости,
00:16:26.17, поэтому вода будет поступать с постоянной скоростью.
00: 16: 29.22 Теперь следующая камера,
00: 16: 31.24, поскольку мы продолжаем идти внутрь,
00: 16: 33.29 — это сжимаемая мембрана,
00: 16: 35.24, но эта сжимаемая мембрана в точности соответствует напротив
00: 16: 38.06 жесткой мембраны снаружи.
00: 16: 40.18 Эта сжимаемая мембрана непроницаема для воды,
00: 16: 42.23 другими словами, вода не может пройти через нее,
00: 16: 44.27, и все же она сжимаемая, она не жесткая.
00: 16: 47.17 Вы могли бы сделать это, как воздушный шар.
00: 16: 49.27 И внутри этой камеры,
00: 16: 53.15, у вас растворенное лекарство.
00: 16: 55.23 Итак, единственная другая вещь
00: 16: 57.23, на которую я хотел обратить внимание, когда мы смотрим на этот верхний раздел
00: 17: 01.20, теперь, если мы посмотрим на вид сбоку,
00: 17: 03.20 на самом деле есть просверленное лазером отверстие
00: 17: 05.13 в самом передней части этой системы,
00: 17: 07.11, и вот как выйдет лекарство.
00: 17: 09.19 Но позвольте мне сейчас рассказать, как это работает,
00:17:11.14, и на самом деле он будет смотреть на нижнюю часть
00: 17: 14.18 этого слайда, которая показывает вам, как это происходит.
00: 17: 18.03 Итак, что происходит:
00: 17: 20.12, как я упоминал ранее, вода захочет устремиться в
00: 17: 23.06 с постоянной скоростью через эту жесткую мембрану
00:17: 25.27 и происходит следующее:
00: 17: 27.19, когда вода врывается с постоянной скоростью,
00: 17: 30.25 внешняя мембрана не расширяется,
00: 17: 32.14 вся система не расширяется, но …
00: 17: 35.29, поэтому единственное, что может произойти
00: 17: 38.08, — это камера, в которой находится соль,
00: 17: 40.07, которая расширяется внутрь
00: 17: 42.25, потому что это единственный место, где может идти вода.
00: 17: 45.16 Итак, вода врывается с постоянной скоростью,
00: 17: 48.11 разбавляя соль,
00: 17: 50.13, и она сжимает эту сжимаемую мембрану.
00: 17: 52.17 Он не может попасть внутрь этой мембраны, но может сжать ее,
00: 17: 55.07, и она становится все меньше и меньше,
00:17:57.15, и это похоже на сжатие тюбика с зубной пастой,
00: 18: 00.06, и когда вы его сжимаете
00: 18: 02.07, единственное, что может произойти
00: 18: 04.08, — это содержимое в центре, раствор,
00: 18: 06.08 выйдите из просверленного лазером отверстия
00: 18: 08.16, где вы видите, что лекарство выходит на дно.
00: 18: 11.02 Итак, вы подавляете это осмотическим давлением
00: 18: 13.03 с точно постоянной скоростью,
00: 18: 14.21 лекарство выходит с точно постоянной скоростью,
00:18:17.25, и пациент получает стабильные роды.
00: 18: 22.19 Итак, что нового в этом, так это
00: 18: 24.25. Я думаю, это очень интересный пример
00: 18: 27.13, в котором для проектирования используются различные химические и физические принципы
00: 18: 29.24. стабильная система доставки,
00: 18: 34.04, и она действительно широко используется.
00: 18: 36.06 Эти виды систем используются для систем доставки
00: 18: 38.25 и изучения различных биологических объектов у животных,
00: 18: 41.26 и фактически его вариаций
00:18:43.28 — это таблетки, которые, вероятно, принимает большинство людей.
00: 18: 46.09 Они могут этого не осознавать,
00: 18: 47.29, но иногда, если очень внимательно посмотреть вниз
00: 18: 50.06 на таблетку, можно увидеть маленькое просверленное лазером отверстие справа
00:18 : 52.26 где у них есть метка.
00: 18: 55.01 Итак, то, что я до сих пор рассмотрел
00: 18: 57.01, — это некоторые из различных механизмов, с помощью которых они работают.
00: 19: 00.08 Я подумал, что повернусь и покажу вам, как они на самом деле используются
00: 19: 02.08 в различных приложениях.
00: 19: 04.20 На самом деле глаз был одним из первых мест
00: 19: 07.21, где люди использовали контролируемое высвобождение.
00: 19: 10.02 Они использовали его при глаукоме,
00: 19: 12.19, которая является основной причиной слепоты,
00: 19: 14.11 и при искусственных слезах, что очень неудобно.
00: 19: 17.06 Я рассмотрю каждый из них.
00: 19: 18.25 Это была одна из самых ранних систем
00: 19: 20.25, разработанных с контролируемым выпуском.
00: 19: 22.12 Это было в 70-е годы, и называлось он Ocusert,
00:19:26.04 и это небольшое устройство, которое вы просто вставляете себе в глаз,
00: 19: 29.24, которое вы видите здесь,
00: 19: 31.22, на самом деле это резервуарная система, которая действует в течение одной недели.
00: 19: 38.04 Обычно кто-то, если бы у них была эта болезнь,
00: 19: 40.10 должен был бы принять 28 глазных капель.
00: 19: 44.21 Здесь показано, как это устроено.
00: 19: 47.01 Это резервуарная система,
00: 19: 48.27, точно так же, как и первое, что я рассмотрел
00: 19: 50.28 для этих трех разных типов,
00:19:52.22 Итак, у вас есть пилокарпин, это лекарство.
00: 19: 55.01 Он окружен двумя мембранами
00: 19: 57.00, которые действительно контролируют скорость распространения,
00: 19: 59.21 и то, что они сделали,
00: 20: 01.09, чтобы люди могли это визуализировать. лучше,
00: 20: 03.10, они поставили прямо здесь кольцевое кольцо
00: 20: 06.17, в котором есть диоксид титана,
00: 20: 08.20, и это позволяет пациенту легко видеть.
00: 20: 11.03 Вот почему, когда вы посмотрели на последний слайд
00:20:13.07 у него было это маленькое кольцо внизу.
00: 20: 16.18 Итак, в зависимости от толщины этих двух мембран
00: 20: 20.25, которые фактически контролируют скорость высвобождения,
00: 20: 22.22, так что было сделано
00: 20: 24.24, чтобы сделать одну который высвобождается со скоростью 40 мкг / час
00: 20: 27.09 после первоначального всплеска,
00: 20: 29.07 и другой, который выделяется со скоростью 20 мкг / час
00: 20: 31.17 после первоначального всплеска.
00: 20: 33.06 Но на самом деле, опять же, используя инженерные
00: 20: 35.03, вы можете заставить их выпускаться в любом количестве,
00:20:37.00, просто контролируя толщину этих мембран,
00: 20: 39.18, так что это всего лишь две наиболее часто используемые мембраны.
00: 20: 43.17 Следующая система, о которой я хотел бы упомянуть, — это искусственные слезы.
00: 20: 46.09 Если у кого-то был сухой глаз
00: 20: 48.07, это может быть очень болезненно,
00: 20: 50.12 и цель состоит в том, чтобы поместить что-то в глаз
00: 20: 53.16, что могло бы длиться долго давным-давно,
00: 20: 55.12 вместо того, чтобы заставлять кого-нибудь принимать глазные капли, знаете,
00: 20: 57.15 на самом деле иногда каждые 20 минут.
00: 20: 59.08 Итак, что было сделано, это создать аппликатор,
00: 21: 01.24, показанный здесь,
00: 21: 03.25, который вы можете использовать, чтобы набрать немного полимера
00: 21: 07.15, а затем бросьте его в глаз
00: 21: 10.11 и в основном, когда вы это сделаете,
00: 21: 13.18 он может длиться до 18 часов
00: 21: 15.23 и удерживать влагу роговицы.
00: 21: 17.29 Это ни в коем случае не идеальная система,
00: 21: 19.28, потому что одна из вещей, которая иногда случается с некоторыми пациентами
00: 21: 22.02, — это помутнение зрения,
00:21:24 .10, но это иллюстрация того, что вы можете сделать,
00: 21: 26.02 и на самом деле я думаю, что это вызов для будущего
00: 21: 28.21, чтобы иметь возможность создавать такие системы, как эта
00: 21: 32.01, которые не будут есть какие-либо изменения остроты зрения.
00: 21: 36.19 Вероятно, одна из самых больших областей
00: 21: 38.11, где вся эта область контролируемого высвобождения
00: 21: 40.10 использовалась во всем мире
00: 21: 42.12 — это противозачаточные системы.
00: 21: 44.06 Есть несколько способов
00:21:46.01, что это сделали люди:
00: 21: 47.23 неэродируемые подкожные имплантаты, разрушаемые имплантаты,
00: 21: 52.01 стероид-высвобождающие внутриматочные устройства,
00: 21: 53.22 и вагинальные кольца.
00: 21: 55.28 Я кратко их рассмотрю.
00: 21: 57.27 Вероятно, наиболее широко известная система
00: 22: 00.18 для контрацепции с контролируемым высвобождением
00: 22: 03.02 — это система, называемая Норплант.
00: 22: 05.12 На самом деле это показано здесь.
00: 22: 07.22 Это женский палец
00:22:09.20, и у нее есть эти шесть палочек,
00: 22: 11.17 теперь они их разработали так, что у вас может быть только две из них,
00: 22: 14.28, но они очень маленькие, они размером со спичку .
00: 22: 17.28 Их можно поместить под кожу
00: 22: 20.24, и они доставят лекарство в течение 5 лет.
00: 22: 22.24 Это просто медленная диффузия через полимер,
00: 22: 25.08 через систему резервуаров, как я уже упоминал,
00: 22: 27.15, и этого хватит на 5 лет.
00: 22: 29.05 Вот пример:
00:22:31.00, где мы смотрим на кривые высвобождения для разных пациентов,
00: 22: 33.19 и за 2000 дней
00: 22: 35.26, хотя он такой же маленький, как то, что я вам показал.
00: 22: 38.16 Другая система, также резервуарная,
00: 22: 41.27, называется Progestasert,
00: 22: 45.21 и эта система …
00: 22: 47.22 опять же, очень маленькая, она внутриматочное устройство.
00: 22: 50.10 Это опять женские пальцы
00: 22: 52.16 и опять вы кладете лекарство
00:22:55.22 в центре системы,
00: 22: 57.29, точно так же, как я показал ранее
00: 23: 00.01 с изображением, где лекарство было точками
00: 23: 03.10, а затем оно расплывется,
00: 23: 05.15 и вот пример
00: 23: 07.19, где посмотрите на основную матрицу.
00: 23: 09.17 Здесь точки снова представляют лекарство,
00: 23: 11.19, и лекарство будет распространяться
00: 23: 14.03 в течение 365 дней.
00: 23: 17.01 Это просто кривая, она не совсем постоянная,
00:23:20.00, но в основном она будет варьироваться от,
00: 23: 23.05 за период 400 дней,
00: 23: 26.05 это довольно близко к 50 мкг / день за этот период.
00: 23: 30.21 Итак, это второй способ, которым люди это делают,
00: 23: 33.14 и есть другие системы с контролируемым высвобождением, а также
00: 23: 36.12, которые были разработаны для контрацепции.
00: 23: 40.25 Третья очень важная область
00: 23: 43.14 — это стоматология, собственно,
00: 23: 45.18, для которой люди используют контролируемое высвобождение.
00:23:47.22 Если посмотреть на процент пациентов
00: 23: 50.02 с заболеваниями пародонта,
00: 23: 52.00 это может быть 25% населения.
00: 23: 55.13 Чтобы определить, есть ли у вас пародонтоз,
00: 23: 57.07 Я всегда знаю, что если я пойду к дантисту
00: 23: 59.21 и, знаете, они чистят зубы намного сложнее.
00: 24: 01.24, чем у нас, или, по крайней мере, у меня,
00: 24: 03.20, и если у них начнется кровотечение
00: 24: 05.24, значит, у вас, вероятно, какое-то заболевание пародонта.
00:24:07.20 Это неприятно, 2–3% людей
00: 24: 10.02, страдающих пародонтозом, нуждаются в операции.
00: 24: 12.19 Если у вас нет лечения
00: 24: 14.25, в результате не будет зубов.
00: 24: 16.11 Это не очень хороший результат.
00: 24: 18.03 Если вы сделаете операцию — это больно, это дорого.
00: 24: 21.04 Есть наркотики, которые употребляют люди,
00: 24: 22.26, такие как тетрациклин, но от них сильно тошнит
00: 24: 24.21 желудка.
00: 24: 26.20 Итак, что сделано
00:24:28.26 состоит в том, чтобы на самом деле производить волокна
00: 24: 32.04 с тетрациклином или другими лекарствами,
00: 24: 34.05 и здесь вы доставляете лекарство на месте.
00: 24: 36.27 Итак, поскольку вы доставляете лекарство локально,
00: 24: 38.24, а не по всему телу,
00: 24: 40.16 тело не получает столько
00: 24: 42.24 и поэтому он эффективен,
00: 24: 45.03, но с гораздо меньшей дозировкой,
00: 24: 46.24, как в этом случае, он эффективен с менее чем 1/1000-й дозы,
00:24:49.23, и дантист может применить их очень быстро,
00: 24: 51,22 примерно по 3 минуты на зуб.
00: 24: 53.28 Вы их почти не видите, я покажу вам картинку.
00: 24: 55.26 Они избавляются от проблемы, спирохет,
00: 24: 58.05 и не вызывают раздражения.
00: 24: 59.24 Я просто покажу вам пару картинок.
00: 25: 01.26 Вот изображение общей идеи
00: 25: 05.15 полого волокна внизу,
00: 25: 08.08 просто покрывающего зуб,
00: 25: 10.12, и оно доставит препарат с течением времени.
00: 25: 13.01 И позвольте мне пойти дальше
00: 25: 15.01 и показать вам, что было сделано.
00: 25: 17.06 Первоначально они использовали систему резервуаров,
00: 25: 19.15 это полое волокно,
00: 25: 21.01, где лекарство было помещено в центр,
00: 25: 22.20, но они получили некоторые утечки.
00: 25: 24.13 Итак, затем они перешли к матричной системе
00: 25: 26.02, где они равномерно распределяют его,
00: 25: 27.29 и тетрациклин является своего рода желтоватым лекарством,
00: 25: 30.07 так что сейчас это в этих волокнах
00:25:33.02, но они распределены равномерно,
00: 25: 34.27 и то, что сделал стоматолог,
00: 25: 37.00 и я просто покажу вам несколько фотографий …
00: 25: 39.28 вот пациент с пародонтозом ,
00: 25: 42.01 обратите внимание на красные десны.
00: 25: 44.15 Затем, что делает стоматолог
00: 25: 47.17, он помещает … она помещает
00: 25: 50.13 матричные системы, которые находятся на зубах
00: 25: 54.00, как вы их видите здесь
00: 25: 56.21, так что они фактически находятся на нескольких зубах,
00:25:59.12, и это высвободит лекарство,
00: 26: 01.23, скажем, в течение 10 дней,
00: 26: 03.12, и когда вы закончите с этим,
00: 26: 05.18 заметите разницу в деснах.
00: 26: 07.17 Проблема исчезла.
00: 26: 09.15 И было много разных вариантов
00: 26: 11.07 из них, которые люди использовали
00: 26: 13.06, чтобы помочь людям с этой проблемой.
00: 26: 15.08 Еще один действительно мощный пример местной доставки
00: 26: 18.10 — стент с лекарственным покрытием.
00: 26: 20.26 Если у кого-то сердечно-сосудистое заболевание,
00: 26: 23.02 один из наиболее распространенных способов лечения сердечно-сосудистых заболеваний
00: 26: 25.08 сегодня
00: 26: 27.19 — это в основном поддержание открытого кровеносного сосуда
00: 26: 29.21 с такой системой.
00: 26: 31.17 Это стент,
00: 26: 33.10, и он в основном похож на китайскую головоломку с пальцами.
00: 26: 35.18 Он поддерживает открытый кровеносный сосуд,
00: 26: 37.06, но, к сожалению, примерно в 50% случаев
00: 26: 39.27, когда вы это делаете, вы получаете много клеток,
00:26:42 .17 пролиферирующих гладкомышечных клеток,
00: 26: 44.16, и они заблокируют сам кровеносный сосуд,
00: 26: 48.02, что нехорошо, и в худшем случае кто-то может умереть,
00: 26: 51.22 но даже если не считать этого
00: 26: 54.05, вам придется пойти и проделать еще одну операцию.
00: 26: 56.02 Итак, что было сделано, так это прием некоторых довольно токсичных противораковых препаратов
00: 26: 59.26, таких как Taxol,
00: 27: 01.27, покрыть их полимером на эти стенты,
00:27: 05.07 и эти противораковые препараты обладают антипролиферативным действием,
00:27:08.15 они предотвращают деление гладкомышечных клеток
00: 27: 10.25 таким же образом,
00: 27: 13.26, и в основном они сохраняют кровеносный сосуд открытым,
00: 27: 16.03 и, вероятно, около миллиона пациентов используют это каждый раз. год.
00: 27: 20.26 Теперь я собираюсь немного переехать
00: 27: 23.20 из местной доставки, такой как зубы и стент
00: 27: 26.15, на системную доставку,
00: 27: 28.20 и снова перейти пара примеров.
00: 27: 31.04 Я считаю, что еще одна важная область.
00:27:33.28 для контролируемого высвобождения
00: 27: 36.06 — много раз люди придумывали новые лекарства
00: 27: 38.01, такие как пептиды и белки
00: 27: 40.01 за последние 20 или 30 лет.
00: 27: 41.26 Одним из них был так называемый
00: 27: 43.15 аналог лютеинизирующего гормона, высвобождающий гормон,
00: 27: 45.22, и было показано, что он очень эффективен
00: 27: 48.08 при лечении некоторых болезни
00: 27: 50.05, такие как рак простаты, эндометриоз,
00: 27: 52.10 и другие заболевания.
00: 27: 53.24 Проблема заключалась в том, что
00: 27: 55.17, поскольку это пептид с молекулярной массой 1200,
00: 27: 57.22 не было хорошего способа дать его пациенту.
00: 28: 00.02 Если пациент пытался его проглотить,
00: 28: 02.02 он разрушается в желудке и желудочно-кишечном тракте
00: 28: 05.14 ферментами.
00: 28: 06.23 Кроме того, он слишком велик, чтобы его можно было усвоить.
00: 28: 08.25 Они также пытались ввести его через носовые ходы
00: 28: 10.24 и другие вещи, но, опять же,
00:28:12.06 никто не попал в кузов.
00: 28: 14.08 Итак, они ввели его,
00: 28: 16.04, но проблема, когда вы вводите его, заключается в том, что ферменты
00: 28: 18.08 уничтожили его сразу же,
00: 28: 19.27 так что теперь сделано
00: 28: 21.20 — это поместить его в маленькие микросферы
00: 28: 23.10, как в одной из тех матричных систем,
00: 28: 24.27 на самом деле биоэродируемая матричная система,
00: 28: 26.24, и что происходит, вы действительно можете отпустите его на много дней.
00: 28: 29.25 Это график
00:28:31.23 но теперь Lupron Depot,
00: 28: 33.08, которым пользовались многие, многие миллионы пациентов …
00: 28: 36.15 большинство из них длятся около четырех месяцев.
00: 28: 39.02 Итак, вы делаете одну инъекцию каждые четыре месяца
00: 28: 41.20 пациенту, и он доставит лекарство.
00: 28: 44.23 Другой широко используемый пример
00: 28: 48.09 — для пациентов с шизофренией.
00: 28: 50.19 Если кто-то болен шизофренией
00: 28: 52.07, есть еще такие наркотики, как Риспердал
00:28:54.23, которые вполне подходят для пациента,
00: 28: 56.29, но часто люди забывают их взять,
00: 29: 00.26, и поэтому
00: 29: 03.02 было сделано, чтобы поместить их в другой тип. микросферы,
00: 29: 06.23 биоразлагаемая система, о которой я говорил,
00: 29: 09.20, и они вводятся каждые две недели.
00: 29: 11.28 На самом деле, они придумали один
00: 29: 14.01, который будет вводиться каждые четыре недели,
00: 29: 15.24, снова используя такие принципы
00:29:17.12, о котором я упоминал ранее.
00: 29: 19.01 И
00: 29: 22.01 это оказало огромное влияние на помощь пациентам, страдающим шизофренией.
00: 29: 25.23 Это уменьшило количество госпитализаций,
00: 29: 29.21 уменьшилось количество самоубийств,
00: 29: 32.08 и, вероятно, около пяти миллионов пациентов приняли их.
00: 29: 37.00 Другой пример, недавно одобренный,
00: 29: 39.02 — это еще одна молекула
00: 29: 41.08, которая может быть полезна в этом случае при диабете 2 типа.
00:29:43.10 Это глюкагоноподобный пептид,
00: 29: 45.20, и что произошло, когда он вышел
00: 29: 48.27, он был эффективен с точки зрения повышения уровня сахара в крови
00: 29: 51.16 после приема пищи,
00 : 29: 53.24 но вам приходилось делать уколы два раза в день.
00: 29: 56.05 Теперь он помещен в одну из этих микросфер,
00: 29: 58.03, снова одна из этих биоразрушаемых систем
00: 29: 59.27, о которых я упоминал,
00: 30: 01.23, и ее вводят раз в неделю.
00: 30: 03.20 из разлагаемой системы под названием PLGA,
00:30:05.19, который представляет собой поли (молочно-гликолевую кислоту).
00: 30: 10.02 Последняя область, о которой я хотел поговорить,
00: 30: 13.02, чтобы проиллюстрировать некоторые из этих моментов.
00: 30: 14.17 — это так называемые трансдермальные системы.
00: 30: 16.10 В течение многих лет люди бы никогда не подумали
00: 30: 18.17, что можно доставлять наркотики через кожу
00: 30: 20.22, потому что вы могли подумать, что это может быть …
00: 30: 23.00 знаете, если бы вещи могли легко проникнуть сквозь кожу
00: 30: 25.09, это могло бы быть очень плохо,
00:30:26.25, как будто кто-то может заразиться.
00: 30: 28.15 Но что было обнаружено
00: 30: 30.28, так это то, что некоторые молекулы действительно могут проходить через кожу,
00: 30: 32.22, и что было сделано, так это снова сделать
00: 30: 35.29 другая система резервуаров,
00: 30: 37.15, система на основе диффузии, показанная здесь,
00: 30: 39.22, и способ ее разработки
00: 30: 41.18 — у вас есть поддерживающая мембрана,
00:30: 43.13 резервуар для лекарства, показанный в середине,
00: 30: 45.27, мембрана для регулирования скорости,
00:30:47.27 и, наконец, клей.
00: 30: 49.16 И вы просто поместите эту систему резервуаров,
00: 30: 51.19 резервуар с контролируемой диффузией,
00: 30: 53.22 на кожу, и она высвободит лекарство,
00: 30: 56.00, и это может длиться долго. в любом месте
00: 30: 58.11 от дня до недели.
00: 31: 00.20 Ключевой вопрос с точки зрения попадания лекарств
00: 31: 03.13 через кожу
00: 31: 05.09 — это практически все сопротивление
00: 31: 07.05 с точки зрения попадания лекарств через кожу.
00:31:08.25 — самый внешний скин-слой.
00: 31: 10.09 Это называется роговым слоем,
00: 31: 12.10, и на самом деле, если вы посмотрите на него под микроскопом
00: 31: 14.07, он выглядит как кирпичная стена.
00: 31: 16.09 Есть мертвые клетки, называемые кератиноцитами
00: 31: 18.05, а между ними есть липидные бислои,
00: 31: 20.28, и это обеспечивает очень плотный барьер
00: 31: 23.10, который делает это очень сложно пройти через
00: 31: 26.04, но если какая-то молекула имеет правильные характеристики,
00:31:29.10 как правильный размер молекулы
00: 31: 31.06 и правильная, скажем так, липофильность,
00: 31: 33.10, означающая, насколько он растворим в жирах,
00: 31: 35.05 на самом деле он может пройти.
00: 31: 37.10 Итак, я хотел бы сделать несколько общих замечаний
00: 31: 39.12 о трансдермальных системах.
00: 31: 41.11 Кожа, как я уже упоминал,
00: 31: 42.26 обычно непроницаема
00: 31: 44.20 и основное сопротивление
00: 31: 46.27 — это роговой слой,
00: 31: 49.03, который на самом деле мертвая кожа,
00:31:51.03, но он имеет плотную оболочку, как я уже упоминал,
00: 31: 53.19 из кератиноцитов и липидных бислоев.
00: 31: 57.22 Проницаемость лекарства
00: 32: 01.16 коррелирует с его растворимостью в воде,
00: 32: 03.09 — его молекулярной массой,
00: 32: 05.01 вы бы хотели, чтобы он был довольно маленьким,
00: 32: 06.24 и его коэффициент разделения масло / вода,
00: 32: 09.07, потому что, если лекарство больше того, что называется липидоподобным
00: 32: 11.09, то, знаете ли, с большей вероятностью,
00: 32: 13.16 если взять принцип «подобное-растворяется-подобное»,
00:32:15.19 более вероятно, что она сможет проникнуть через липидные бислои
00: 32: 17.25, которые я показал вам на последнем слайде.
00: 32: 20.08 И, наконец, это полезно …
00: 32: 22.05 трансдермальные системы полезны для лекарств
00: 32: 24.01, требующих низких доз,
00: 32: 26.04 чем ниже, тем лучше, потому что по этому вопросу проницаемости,
00: 32: 28.06, а также для лекарств с высокой проницаемостью кожи.
00: 32: 32.09 Одно из важнейших направлений трансдермальных исследований
00:32:35.10 заключается в том, что
00: 32: 37.27 вы можете повысить проницаемость, используя определенные соединения,
00: 32: 41.07 химические соединения,
00: 32: 42.28 и просто в качестве примера,
00: 32: 44.28, когда люди поместили эстрадиол в пластырь,
00: 32: 47.23 для женщин в постменопаузе,
00: 32: 50.20 поток не очень высокий,
00: 32: 52.11 но они обнаружили, что вы можете принимать этанол
00:32 : 55.10 и вы можете поместить его в него,
00: 32: 57.05, и это увеличит поток в 20 раз,
00:32:59.13 и для пациента
00: 33: 01.14 это означает, что они могут перейти от гигантского пластыря
00: 33: 03.14 к гораздо меньшему,
00: 33: 05.06 в 20 раз меньше,
00 : 33: 07.00 и это делает его практичным.
00: 33: 08.16 Кроме того, трансдермальные системы
00: 33: 11.06 легко наносятся и легко снимаются.
00: 33: 15.12 Одним из самых больших преимуществ
00: 33: 17.05 является тот факт, что когда вы делаете что-то трансдермально,
00: 33: 20.10, а не орально,
00:33:22.09 вы действительно значительно уменьшите эффект первого прохода.
00: 33: 25.01 Например, есть много лекарств, которые,
00: 33: 26.15, когда вы принимаете их орально,
00: 33: 28.11 разрушаются печенью,
00: 33: 30.17 и это приводит к до низких количеств в крови
00: 33: 32.14, а также вариабельности,
00: 33: 34.19, но трансдермальные системы могут значительно снизить это количество.
00: 33: 38.20 Однако одним из возможных недостатков трансдермальной системы
00: 33: 41.26 является то, что для достижения устойчивого состояния требуется время,
00:33:44.09, в некоторых случаях может быть 2-6 часов,
00: 33: 47.17 и это означает, что
00: 33: 49.14, вероятно, если у вас была острая проблема,
00: 33: 51.04, например, внезапная боль,
00: 33: 52.27 оральная система была бы лучше, чем трансдермальная система,
00: 33: 55.15, но если у вас хроническая ситуация,
00: 33: 58.03 трансдермальный на самом деле неплох.
00: 34: 01.04 Этот слайд просто показывает
00: 34: 04.13 поток различных лекарств
00: 34: 07.05 и точки плавления
00:34:08.28 но, в частности, я хотел отметить
00: 34: 10.29, если вы посмотрите на лекарство сверху,
00: 34: 12.19, например, нитроглицерин, скополамин, фентанил …
00: 34: 14.16 все которые клинически используются
00: 34: 17.21 в трансдермальных системах,
00: 34: 19.07 их потоки довольно высоки,
00: 34: 21.06, но если вы спуститесь ближе к дну
00: 34: 23.14 и посмотрите в эстрадиоле,
00: 34: 25.15 эстрадиол имеет более низкий поток,
00: 34: 27.11, так что единственный способ действительно получить это до
00:34:29.24 может стать полезной трансдермальной системой
00: 34: 31.18, если у вас должен быть усилитель проницаемости,
00: 34: 34.21, который поднимет эстрадиол выше
00: 34: 38.25, так что он будет больше похож на скополамин,
00: 34: 40.15 Фентанил и нитроглицерин.
00: 34: 44.14 На последнем слайде,
00: 34: 46.04 Я просто хотел немного расширить эту точку
00: 34: 48.18 и рассмотреть методы улучшения.
00: 34: 51.03 Это большая область, вероятно, на будущее,
00:34:54.16 потому что большинство лекарств …
00: 34: 55.28 прямо сейчас существует только около 20-25 лекарств
00: 34: 57.21 или комбинаций лекарств
00: 34: 59.19, которые вводятся трансдермально,
00: 35: 01.17 хотя их используют миллионы пациентов.
00: 35: 04.09 Мы хотели бы расширить количество лекарств
00: 35: 07.16, которые можно было бы выдавать таким образом,
00: 35: 09.26 так что один из способов сделать это
00: 35: 12.05, что люди глядя на электрические поля
00: 35: 14.05, как при ионофорезе.
00:35:15.29 Можете ли вы взять электрическое поле
00: 35: 18.21 и приложить его к лекарству
00: 35: 21.18, чтобы лекарство могло пройти через волосяные фолликулы или потовые протоки?
00: 35: 24.29 И это экспериментально,
00: 35: 26.28, но может когда-нибудь быть полезным для доставки пептидов, например,
00: 35: 30.01 в пластырях.
00: 35: 31.25 Электропорация, это второй метод,
00: 35: 34.11, и он также включает электричество,
00: 35: 36.06, но включает создание новых путей,
00:35:37.4 увеличивает проницаемость
00: 35: 48.08 и в некоторых случаях проходит клинические испытания.
00: 35: 51.06 Третье — УЗИ.
00: 35: 52.25 Ультразвук … на самом деле
00: 35: 54.13 уже была ультразвуковая система, одобренная FDA
00: 35: 57.07 для доставки обезболивающих,
00: 35: 59.08 и одна из вещей,
00: 36: 01.21 ультразвук помогает избавиться от любого типа задержки,
00: 36: 04.03, но также значительно увеличивает проникновение лекарств,
00:36:07.24, и люди изучают
00: 36: 10.19 различных типов больших молекул.
00: 36: 13.02 Для всех трех:
00: 36: 14.24 ионтофорез, электропорация,
00: 36: 16.05 и ультразвук,
00: 36: 18.08 одной из больших проблем является разработка
00: 36: 20.08 и миниатюризируя
00: 36: 22.14 и удешевляя устройства,
00: 36: 24.09, чтобы вы могли сделать небольшой патч
00: 36: 26.09, который пациент мог бы удобно носить.
00: 36: 28.17 В дополнение к этим методам,
00:36:30.08 существуют химические методы, такие как сделать лекарство более липофильным
00: 36: 33.27 путем создания так называемого пролекарства
00: 36: 35.