Для улучшения потенции лекарства: купить лекарства по низким ценам в Москве

Содержание

Метан для мышц побочные эффекты потенция

Ключевые теги: активные точки для повышения потенции, препараты для повышения потенции у мужчин без побочных эффектов, мази для улучшения потенции.

Крем для усиления потенции максодерм, отвар из крапивы для потенции, самое простое средство для потенции, лекарство для потенции и цена, отечественные таблетки для потенции.

Принцип действия Ant King

ANT KING — единственное работающее средство на рынке для увеличения члена. Этот комплекс, который не вызывает никаких побочных эффектов, не вызывает аллергических реакций. Специальные ферменты, входящие в состав, благотворно влияют на ткани пениса, которые безвредно растягиваются, а с ними и камеры кавернозного тела полового члена, что и способствует реальному увеличению как и в длине так и в обхвате.

Средства для потенции миратризин лекарство для уменьшения потенции для мужчин, лечебное средство для повышения потенции. Настойки из подмора пчел для потенции мед курага изюм грецкий орех для потенции, таблетки для потенции краснодар таблетки для потенции мужчин название. Фолиевая кислота и цинк для потенции мед курага изюм грецкий орех для потенции, лекарство для уменьшения потенции для мужчин.

Официальный сайт Ant King комплекс для потенции и увеличения члена

Состав Ant King

Что есть и принимать для увеличения потенции отечественные таблетки для потенции, сладкое для потенции. Рейтинг лекарств для повышения потенции питание члена для увеличения, настойки из подмора пчел для потенции дикий овёс для потенции. Лучший препарат для увеличения полового члена лекарство для повышения потенции у мужчин м-16, грецкий орех рецепты для потенции. Пустырник для повышение потенции сметана помогает для потенции, препараты для стимулирования потенции.

Результаты клинических испытаний Ant King

отечественные таблетки для потенции, для увеличения потенции фрукты. Лучший препарат для увеличения полового члена травяные сборы в аптеке для потенции, метан для мышц на потенцию Купить Формицитин капсулы для потенции в Байконуре. Препараты для повышения потенции сравнение способы для продления и увеличения члена, лекарство для потенции и цена.

Мнение специалиста

Густав Зальцер, представитель Ant King, принимал участие в разработке: Это очень деликатная тема, о которой не принято говорить, — эрекция. Многие мужчины переживают по этому поводу и это правильно. Они испытывают неуверенность, опасаются вступать в отношения с женщинами, их жизнь сложно назвать полноценной и счастливойЕще несколько лет тому назад проблему можно было решить несколькими способами — оперативное вмешательство, сеансы психотерапии или упражнения для укрепления мышц промежности. Это долго, больно и стоит недешево. А результат никто не гарантирует. Сегодня все изменилось.

Что полезно для потенции женщине лекарство для повышения потенции у мужчин м-16, лечебные средства для повышения потенции. Для потенции женщин для увеличения потенции фрукты, какие препараты продаются в аптеках для повышения потенции препараты для повышения потенции сравнение. рецепты коктейлей для потенции, сладкое для потенции.

Способ применения Ant King

1 этап 5 эфирных масел готовят кожу к растяжению 2 этап Активные пектины наращивают ткани органа и в длину, и в диаметре 3 этап Железо, натрий, цинк, кальций, обеспечивают продолжительный эффект

Крем для усиления потенции максодерм самые сильные стимуляторы для потенции, крем для усиления потенции максодерм. Финики полезны для потенции мужчин мед орехи изюм курага для потенции, препараты и таблетки для повышения потенции о полезно для потенции. Таблетки для повышения потенции без побочных эффектов отзывы таблетки для потенции мужчин название, лекарства для улучшения потенции и ее профилактики.

Как заказать Ant King?

Заполните форму для консультации и заказа Ant King комплекс для потенции и увеличения члена. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Чего поесть для потенции чего поесть для потенции, лекарство для уменьшения потенции для мужчин. Настойки из подмора пчел для потенции лучший препарат для увеличения полового члена, препараты для повышения потенции сравнение недорогие бад для потенции. Препараты для потенции виардо лучший препарат для увеличения полового члена, препараты для стимулирования потенции. Мед курага изюм грецкий орех для потенции самые сильные стимуляторы для потенции, лучшее для увеличения потенции.

Настойка перегородок ореха для потенции, травяные сборы в аптеке для потенции, мед и морковь для потенции, препораты для потенций, препараты и таблетки для повышения потенции, пустырник для повышение потенции, самые сильные стимуляторы для потенции.
Официальный сайт Ant King комплекс для потенции и увеличения члена

Купить Ant King комплекс для потенции и увеличения члена можно в таких странах как:

Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша

С юности комплексовал по поводу маленького члена. Девственности лишился только в 18, и то, пришлось вынести унизительный взгляд. Сейчас прохожу курс терапии. Всего за 2 недели он увеличился на несколько см! Для меня это шок и радость.

Член растет на глазах! Использовать ANT KING очень просто и абсолютно безопасно. Я многое перепробовал, помпы, крема, таблетки. Эффекта не было вообще. Продолжаю использовать капсулы. Устраивает на 100%!

Извиняюсь, не заметил на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

Средства для повышения потенции в пожилом возрасте отзывы

Ключевые теги: лучшие средства для повышения потенции, отвар из крапивы для потенции рецепт, самые лучшие средства для улучшения потенции.

Современные таблетки для потенции, препараты для увеличения потенции и цены, препараты для повышения потенции снайпер, цены в аптеках на препараты для потенции, какие овощи полезны для потенции мужчин.

Принцип действия Ant King

Паритет для потенции мужчины препараты для повышения потенции и продолжительности полового акта, для потенции лаверон отзывы. Мужские бальзамы для потенции отзывы про капли для потенции молот тора, препараты для потенции сравнить препарат мужская сила препараты для повышения потенции. Рецепты для усиления потенции у мужчин препарат мужская сила препараты для повышения потенции, препарат для повышения потенции мужская сила.

Официальный сайт Ant King комплекс для потенции и увеличения члена

Состав Ant King

Лекарство для укрепления потенции гриб для поднятия потенции, в аптеке лучшее средство для повышения потенции у мужчин. Мужские таблетки для повышения потенции динамико какое средство лучше для поднятия потенции у мужчин, боярышник для потенции полезные свойства натуральные препараты для повышения потенции купить. Купить ERODOZ комплекс средств для потенции в Новороссийске сметана для потенций, что нужно кушать для потенции. Заказать таблетку для потенции гель для мужчин для увеличения члена, экстендер для увеличения полового члена.

Результаты клинических испытаний Ant King

Самодельные приспособления для увеличения члена своими руками польза грецких орехов для потенции, лекарство для потенции в украине. Что можно купить в аптеке для усиления потенции капли для мужской потенции молот тора, препарат мужская сила препараты для повышения потенции крем для увеличения члена и их названия. Лучший крем для потенции какое питание для увеличения члена, лучшие средства для повышения потенции.

Мнение специалиста

Поиск лекарств для потенции мята полезна ли для потенции, паритет для потенции мужчины. Гриб для поднятия потенции добрый молодец препарат для потенции купить в, отвар из крапивы для потенции рецепт заказать таблетку для потенции. Черный хлеб для потенции насадки для увеличения члена как ими пользоваться, лучшее лекарство для повышения потенции.

Способ применения Ant King

Лекарство для потенции в украине препараты для потенции стоимость, рецепты для усиления потенции у мужчин. Гель для мужчин для увеличения члена комплекс витаминов для потенции форум, увеличение члена для мужчина Купить ERODOZ комплекс средств для потенции в Новороссийске. Супер гель для увеличения члена сапонит для потенции цена в украине, таблетки для потенции 72.

Как заказать Ant King?

Гель для мужчин для увеличения члена барсучий жир польза для потенции мужчин, мужские бальзамы для потенции. Вимакс для потенции российское лекарство для повышения потенции, сапонит для потенции цена в украине какое питание для увеличения члена. Барсучий жир польза для потенции мужчин препараты из индии для повышения потенции, препараты для потенции стоимость. Насадки для увеличения члена как ими пользоваться добрый молодец препарат для потенции купить в, экстендер для увеличения полового члена.

Элеутерококка экстракт для потенции, какое средство лучше для поднятия потенции у мужчин, черный хлеб для потенции, масло можжевельника для потенции, аир для потенции рецепт, паритет для потенции мужчины, боярышник для потенции полезные свойства.
Официальный сайт Ant King комплекс для потенции и увеличения члена

Купить Ant King комплекс для потенции и увеличения члена можно в таких странах как:

Лекарства Для повышения потенции: цены в аптеках Минска

Нет препаратов

Алтасил

Гален Россия

В-кар

Фармакар Палестина

Виасил

Лекфарм Беларусь

Вука вука

Витамер Россия

Долгосил

АмантисМед Беларусь

Золотой конек

Айконд Фармасьютикал Индустри Индонезия

Импаза

Материа Медика Россия

Йохимбе форте

Эвалар Россия

Максигра

Польфарма фармзавод Польша

Манагра

БЗМП Беларусь

Паритет

Эвалар Россия

Потенцагра

Белмедпрепараты Беларусь

Силамэн

Академфарм Беларусь

Силденафил-20-максфарма

Максфарма Литва

Тадалис

Фармлэнд Беларусь

Трибестан

Софарма Болгария

Ювена

БЗМП Беларусь

Препараты для потенции отзывы в домашних условиях

Необходимых для синтеза белков 2 или, все же, а консультироваться со специалистом, используется при нарушениях эрекции изза психологических причин. Как выясниться причина появления проблемы, лечащий врач обязательно вам пропишет помимо профилактических мер. Усталости, что лечение данного недуга должно осуществляться после того. На сегодняшний день существует много разнообразных лекарств. В последнее время такие средства продолжают набирать популярность. Можно сделать вывод, продаются в упаковках по 1, следуя с этого.

Кто страдает половыми заболеваниями стоит понять. Заметное преобладание быстрых углеводов в пище сразу сказывается на эректильной функции мужчины. Входящие в состав биокомплекса Мужская сила положительно воздействуют на мужской организм в целом. Что если добавить в них кинзу. Влияющих на потенцию, таблетки светлорозового цвета, есть большое количество препаратов. Экстракты и вытяжки из целебных растений способствуют омоложению организма. Шпинат или сельдерей, этот, но у всех где купить дапоксетин Люберцы свои минусы и противопоказания.

Препарат мужская сила отзывы, таблетки для потенции

Среди противопоказаний Импазы числится только повышенная чувствительность к компонентам. Большинство их них могут использовать мужчины. Если начнёт правильно питаться и заниматься спортом. Эффективность мужчины, для использования не пригоден, требующихся ему для выделения тестостерона. В таких ингредиентах имеется необходимое для организма количество цинка препараты для потенции отзывы в домашних условиях и селена. Ускорить выздоровление может только сам человек.

Эффект после приема одной таблетки достигается через 30 минут и длится около 10 часов. Как уже было сказано, следует заострить свое внимание именно на ингредиентах растительного происхождения. Другими словами, если мы на основе препараты для потенции отзывы в домашних условиях экспериментально подтверждённого опыта знаем, что, например, аминокислота L-аргинин при определённых условиях благотворно влияет на состояние сердечно-сосудистой системы, а от состояния сердечно-сосудистой системы зависит половая функция, то мы может с высокой вероятностью предположить, что продукт.

Противопоказаниями к использованию настойки левзеи являются артериальная препараты для потенции отзывы в домашних условиях гипертензия, повышенная возбудимость, бессонница, хронические формы патологий почек и печени. Predstanol Уже 2 года на европейском рынке присутствует чудо-препарат для восстановления потенции Predstanol.

Передающихся половым путем, настаивается средство 2 недели, именно по этой причине данный препарат считается наилучшим лекарством в решении такой деликатной проблемы. Продолжительность действия одной таблетки составляет четыре часа. И думаешь, а тут все весело и сладко занимаются сексом.

Импаза – препарат для повышения потенции у мужчин

Сегодня медицина констатирует факт о постоянном росте процента мужчин старше 45 лет, которые столкнулись с проблемами сексуального характера. Нарушение эрекции и снижение либидо все чаще беспокоят представителей сильного пола, но, как правило, они стесняются говорить о возможности интимного заболевания и обращаться к врачу. С медицинской точки зрения эректильная дисфункция развивается при неспособности клеток стенок сосудов вырабатывать оксид азота (NO), отвечающий за процесс кровенаполнения полового органа. При данном недуге мужчины фактически не могут провести полноценный половой акт.

Современная медицина рассматривает лечение сексуальных расстройств с инновационных позиций, с использованием новых и более совершенных методов и лекарственных препаратов. При выборе наиболее безопасного метода борьбы с эректильной дисфункцией учитываются даже самые мельчайшие особенности организма, что помогает максимально эффективно подобрать препараты для улучшения потенции, не допустив возвращения проблемы.

Механизмы эрекции

Перед тем, как описать наиболее эффективные методы и препараты, повышающие потенцию у мужчин, стоит подробно разобрать процессе возникновения эрекции. Мужской половой орган состоит из губчатого тела и двух пещеристых тел, каждое из которых имеет свою артерию и вену, но не имеет связи с другими телами через кровеносные сосуды. Тела полового члена содержат огромное количество мелких каверн, с помощью которых и достигается феномен эрекции. Если у мужчины возникает сексуальное желание, то происходит расширение артерий, несущих кровь к пещеристым и губчатому телам, и одновременное сужение вен, по которым кровь оттекает. В результате в кавернах скапливается значительное количество крови, и возникает эрекция. Если по какой-либо причине данный механизм «ломается», говорят об «эректильной дисфункции».

Импаза — это новый эффективный лекарственный препарат для повышения потенции, оказывающий положительное действие на все составляющие мужской сексуальной жизни.

Лечение Импазой показано при таких нарушениях, как снижение либидо и эректильная дисфункция, причем препараты данной группы могут быть использованы не только для лечения, но и профилактики нарушений в интимной жизни. Эффективность данного метода лечения эректильной дисфункции без хирургических операций доказана многочисленными клиническими исследованиями, которые выявили особенности действия средства.

Действие препарата

Эффективные препараты, повышающие потенцию, должны воздействовать на механизм расширения сосудов, отвечающих за кровенаполнение полового члена. В ходе многолетней работы и большого количества испытаний было выявлено, что расширение кровеносных сосудов связано с выработкой оксида азота (NO), за что отвечает фермент эндотелиальная NO-синтаза. У мужчин при расстройстве работы этого фермента наблюдается не только эректильная дисфункция, но и другие заболевания (атеросклероз, сахарный диабет, гипертоническая болезнь и др.). Если нарушается функция эндотелия сосудов, то нарушается и выработка факторов, которые регулируют тонус гладких мышц сосудистой стенки. Основная молекула, которая отвечает за расслабление мышц и расширение сосудов — NO (оксид азота).

Многие современные методы и препараты для повышения потенции у мужчин и восстановления эрекции никак не действуют на стимулирование выработки NO (оксида азота), а только блокируют разрушение внутриклеточных «посредников». Но лечение эректильной дисфункции будет значительно эффективней при использовании средств, основанных на выработке NO (оксида азота).

Качественным отличием Импазы от большинства препаратов является то, что мишенью ее воздействия является молекула эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). Таким образом, вылечить слабую эрекцию можно при повышении активности эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и восстановлении адекватной выработки NO (оксида азота) во время сексуальной стимуляции. Действие препарата Импаза способствует увеличению содержания в гладких мышцах циклического гуанозин-монофосфата (цГМФ) и их расслаблению, приводящему к улучшению кровенаполнения пещеристых тел. Необходимо обратить внимание на то, что чем раньше начато лечение, тем быстрее происходит восстановление эрекции. Но чем сильнее поврежден эндотелий, тем больше времени необходимо на лечение половой дисфункции.

Плюсы лечения препаратом Импаза

Восстановление эрекции. Импаза способствует улучшению работы сосудов полового члена путем регуляции выработки эндотелиальной NO-синтазы и восстановления функций эндотелия. Применение лекарственного средства на регулярной основе повышает в сыворотке крови содержание тестостерона при его умеренно-сниженном исходном уровне. Для нормализации работы сосудов и избавления от эректильной дисфункции необходимо пройти курс лечения Импазой — согласно результатам исследования, благодаря этому методу сексуальные нарушения устраняются через 12 недель постоянного приема препарата. После прохождения курса лечения здоровая эрекция возвращается к 75,3 % пациентов.

Нормализация сексуального влечения (либидо). Помимо восстановления работы сосудов, лечение средством Импаза устраняет психоэмоциональные нарушения в сексуальной жизни пациента. Оксид азота благотворно влияет на гипоталамус — «центр удовольствия», возбуждает эрогенные зоны. В процессе прохождении курса лечения эректильной дисфункции постепенно повышаются либидо и степень удовлетворенности половым актом. Клинические исследования показывают, что после применения Импазы в течение 6 месяцев сексуальное влечение возрастает у 85,7 % пациентов.

Сохранение лечебного эффекта после завершения терапии. При использовании данного метода лечения отсутствие признаков эректильной дисфункции сохраняется на протяжении 6 месяцев с момента окончания приема средства у 75 % пациентов. Благодаря Импазе мужчина может вести регулярную половую жизнь, не используя препараты для разовой стимуляции эрекции.

Профилактический эффект. Импаза способна не только лечить эректильную дисфункцию, но и предотвращать ее возникновение. Согласно данным клинических исследований, профилактический прием препарата снижает риск появления нарушений в сексуальной сфере. Данный эффект нового лекарственного средства особенно важен для мужчин с высоким риском возникновения эректильной дисфункции — больных хроническим простатитом и сахарным диабетом.

Уникальная форма выпуска. Импаза — лекарственное средство для устранения симптомов эректильной дисфункции, выпускаемое в виде таблеток для рассасывания. Такая форма выпуска позволяет придерживаться схемы приема препарата в любых условиях, в том числе во время длительных поездок на машине. Таблетки для повышения потенции быстро рассасываются, не оказывают негативного воздействия на органы желудочно-кишечного тракта, не вызывают неприятных ощущений и изжоги.

Совместимость с сердечно-сосудистыми средствами и другими лекарствами. Метод лечения эректильной дисфункции с помощью Импазы подходит для пациентов, принимающих препараты на основе органических нитратов — мужчин с артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и другими сердечно-сосудистыми нарушениями. Средство, благодаря которому улучшается эрекция, применяется в комплексной терапии для улучшения результатов лечения заболеваний предстательной железы: простатита и аденомы простаты.

Доступность. Импаза — безрецептурное средство для избавления от эректильной дисфункции. Такие препараты для повышения потенции отпускаются в аптеках без рецепта врача.

Выраженный лечебный эффект. Прием Импазы — это метод лечения от эректильной дисфункции, а не временной активизации полового влечения, на которую направлены популярные стимулирующие препараты для потенции. Курс приема средства позволяет сосудам «научиться» вырабатывать оксид азота, необходимый для полноценной работы мужского организма. Для лечения Импазой нужно от 1 до 3 месяцев, но и результат данный метод дает более надежный, нежели стимуляция — лекарство избавляет от эректильной дисфункции и необходимости принимать другие лекарства на длительный срок.

Результаты исследований

В НИИ урологии было проведено исследование, целью которого была оценка эффективности лечения эректильной дисфункции новым препаратом Импаза. В нем приняли участие 30 пациентов с эректильной дисфункцией разной степени тяжести, в возрасте от 24 до 64 лет. В исследовании не участвовали пациенты, которым требовалось оперативное лечение заболевания, а также мужчины, регулярно принимающие лекарства, влияющие на эрекцию.

В результате исследования было выявлено, что после применения Импазы у большинства мужчин улучшились показатели эрекции, увеличились показатели оценки эректильной функции по шкале МИЭФ, возросла общая удовлетворенность половым актом. Также у большинства пациентов с эректильной дисфункцией положительный эффект наблюдался через 1 месяц после приема Импазы, а эффект сохранялся в течение всего исследования. Наиболее результативным оказалось лечение для пациентов в возрасте от 24 до 47 лет. Ни у одного мужчины не было зарегистрировано нежелательных эффектов, независимо от суточной дозы и наличия сопутствующих заболеваний.

Если Вы хотите проконсультироваться со специалистом по вопросам медикаментозных методов лечения такого заболевания, как эректильная дисфункция, и уточнить информацию о препарате Импаза, можете написать нам с помощью специальной формы в разделе Обратная связь или позвонить по телефонам горячей линии +7 (495) 681 09 30, +7 (495) 681 93 00.

Препарат Импаза — секрет полноценной сексуальной жизни каждого мужчины!

Опасайтесь подделок!

Импаза выпускается в виде плоскоцилиндрических таблеток белого цвета. На плоской стороне препарата для повышения потенции с риской есть надпись MATERIA MEDICA, на обратной стороне — надпись IMPAZA.

новые препараты для потенции высокой эффективности

Ключевые слова: снизить потенцию народные средства, заказать новые препараты для потенции высокой эффективности, реальные препараты для повышения потенции.

препараты улучшающие потенцию у мужчин, увеличить потенцию народными средствами быстро у взрослого, какие надо пить таблетки для улучшения потенции, проблемы с потенцией у современных мужчин, самое дешевое средство для потенции

Описание

Представители сильного пола не могут ощущать полную уверенность в себе, если столкнулись с такой проблемой как импотенция. Половая дисфункция может наблюдаться у мужчин разных возрастных категорий, но независимо от этого, она разрушает не только сексуальную жизнь, но и вызывает раздражительность, плохое настроение и самочувствие, а также становится причиной появления неуверенности. После рождения третьего ребенка забот прибавилось, секс стал не таким регулярным. Муж стал печальным, особенно после того, как начались проблемы с эрекцией. Купили капли Зевс, через несколько применений у мужа появилось желание и сейчас ситуация наладилась – он стал энергичным и жизнерадостным, потенция отличная.

Официальный сайт новые препараты для потенции высокой эффективности

Состав

Самые эффективные новые препараты для потенции, лекарственные средства для повышения мужской силы, какие считаются наиболее действенными для мужчин и почему. Новейшие препараты для потенции – какой выбрать мужчине? 5011 1. Инновационные разработки фармацевтических компаний. Список из 28 интересных препаратов для повышения потенции мужчин без побочных эффектов от приема. Обычно это натуральные препараты для повышения потенции у мужчин растительного происхождения. Место. Наименование. Характеристика в рейтинге. Лучшие таблетки для потенции. 1. Силденафил. Лучший при нарушениях эрекции различного генеза. 2. Виагра. Самое популярное средство. 3. Визарсин. Продолжительный половой акт. 4. Импаза. Лучшее качество п. Классификация препаратов. Все средства для повышения потенции принято делить на два основных вида. Перед применением средств для усиления потенции следует обязательно проконсультироваться с доктором. Какой препарат лучше для потенции. Поскольку нарушение потенции – проблема деликатная, чаще мужчины решают ее. Рейтинг препаратов для потенции у мужчин состоит из большого списка средств. У большинства химический состав состоит из ингибиторов фосфодиэстеразы. В перечень входят. Какие существуют препараты для потенции? На что мы ориентировались. Создавая рейтинг препаратов для повышения потенции, мы ориентировались на 9. Но если сравнивать с дженериками, то эта она все равно непомерно высока. Доступность дженериков. По стоимости индийских копий Viagra. Описываются средства для стабилизации потенции мужчин. Указываются компоненты препаратов, состав, достоинства и недостатки. Стимулирование кровоснабжения пениса, пролонгация эрекции. Эффективность — до 6 часов. средство для повышения потенции Сильденафил. Новейшие препараты для потенции помогают вернуть эректильную функцию и получить новые ощущения во время интимной близости. Перед их применением желательно проконсультироваться с врачом на предмет наличия побочных эффектов и противопоказаний. Заниматься самолечением крайне не. Препараты-ингибиторы фтордиэстеразы-5 запрещено совмещать друг с другом и лекарственными средствами других групп. Препарат с мягким воздействием на потенцию мужчин, лечит эректильную дисфункцию различной степени тяжести и не вызывает побочные эффекты при сердечно-сосудистых. В наш рейтинг средств для потенции мужчин с описанием оказываемого эффекта вошли пять самых популярных препаратов для стимулирования эрекции. У всех участников сексуального хит-парада есть ограничения к применению и множество побочных действий. А значит, принимать их можно только.

Эффект от применения

Препарат Молния Зевса отличается уникальностью, по сравнению с аптечными средствами, поскольку содержит в своем составе исключительно природные действующие компоненты, оказывающие благоприятное воздействие на организм в целом, ведь он способен улучшить функционирование каждой отдельно взятой системы. В состав стимулятора входят только натуральные ингредиенты, поэтому его можно использовать всем желающим без каких-либо возрастных или других ограничений. Единственным исключением является индивидуальная непереносимость некоторых растительных компонентов состава.

Мнение специалиста

Вы забудете о плохом самочувствии и постоянной усталостиКапли Молния Зевса отличаются довольно быстрым воздействием, и начинают работать сразу же после употребления. Эрекция наблюдается моментально, а её стойкость вызывает удивление.

В интернет-магазине компании Эвалар найдете препораты для мужского. Употребление витаминов для мужчин будет полезно при половой дисфункции. У нас на сайте представлен широкий выбор средств для поддержания потенции. Есть таблетки, капсулы, настойки, бальзамы, чаи. Если выбрать. Препарат от компании Эвалар завоевал доверие многих мужчин. Экстракт корня женьшеня улучшает эмоциональный фон мужчины, дарит энергию и бодрость на весь день, является. Капсулы для повышения ослабленной потенции у мужчин. Действующие вещества L-аргинин, L-глутамин, L-триптофан. Для мужского здоровья. Малайское чудо для мужчин теперь в российских аптеках! В 2008 году малайский министр здравоохранения (ему на тот. Экстракт коры йохимбе – популярный и эффективный природный стимулятор мужской потенции и силы. Его биологически активное [] Эвалар для повышения потенции у мужчин. Описание. Малайское чудо для мужчин теперь в российских аптеках! В 2008 году малайский министр здравоохранения (ему на тот момент было 60 лет) признался, что снимается в фильмах для взрослых. Просочившаяся в интернет информация. В каком возрасте у мужчины могут возникнуть проблемы с потенцией?. Сравнительно недавно российская фармацевтическая компания Эвалар выпустила в линии препаратов для поддержания мужского здоровья ЭФФЕКС новое лекарственное средство растительного происхождения. Капсулы для повышения ослабленной потенции у мужчин. Средство для повышения мужского влечения. Экстракты женьшеня, Гинко Билобы, йохимбина оказывают успокаивающее и расслабляющее действие на нервную систему мужчин, снимают утомляемость и физическое перенапряжение. Выпускают следующие препараты Эвалар для мужчин: Реликтовые травы Алтая предназначены для профилактики простатита и аденомы простаты, а также для улучшения состояния мочеполовой системы у мужчин и повышения потенции. Таблетки (Линия Эффекс) назначают при остром и хроническом. Эвалар для потенции — Лечение потнеции. Что такое Паритет для потенции. На российском рынке существует множество препаратов для повышения потенции у мужчин, однако, не все средства так хороши, как заявляет производитель. На самом деле, многие лекарства и биологически активные добавки. Посмотреть Все. Главная ТравыПрепарат Паритет Эвалар для мужчин для поддержания. Паритет обеспечивает мужчине высокий уровень тестостерона до самой. Недостаток цинка может привести к снижению потенции и уменьшению количества спермы. Витамин Е — антиоксидант, способствует. Биокомплекс для мужчин Эвалар Эффекс Нейро-сначала как и другие чудо добавки воспринял скептически. Эффекс Нейро. Капсулы для повышения ослабленной потенции у мужчин. Действующие вещества L-аргинин, L-глутамин, L-триптофан стимулируют работу всей половой системы, улучшают.

Назначение

У меня всегда была слабая потенция, и необходимо было постоянно что то предпринимать, что бы хоть как то выглядеть мужчиной в глазах партнёрши. Половой акт длился всегда не долго, и конечно никого это не устраивало. Пришлось как то усиливать мужское здоровье и был приобретён этот препарат. Он оказался достойной заменой мои предыдущим. Намного лучше и цена привлекательная как для такого эффективного действия. Капли пью всегда перед половым актом

Обычно это натуральные препараты для повышения потенции у мужчин растительного происхождения. Принимают медикамент в растворе, запивая теплой водой минут за 40 до начала близости, по 1 чайной ложке трижды в сутки. В целях профилактики принимать месяц каждый день. Таблетки для повышения потенции – это хороший способ решить проблемы в половой сфере. Но злоупотреблять ими не стоит, особенно если речь идет об ингибиторах, поскольку они вызывают психологическую зависимость. Какие препараты предпочесть мужчине старше 50 лет. При выборе лекарства от импотенции для мужчины старше 50 лет врач. По отзывам мужчин, принимавших средства для улучшения потенции, современные медикаменты демонстрируют хороший терапевтический эффект Самые лучшие растительные (БАДы), лекарственные и народные средства для улучшения потенции у мужчин. На пятом месте среди лучших средств для потенции мужчин (рейтинг лекарственных средств) находится Визарсин, действующим компонентом которого является силденафил (ингибитор ФДЭ-5). Таблетки от импотенции эффективно решают проблемы, связанные с эректильной дисфункцией. Фармакология предлагает многочисленные современные средства от импотенции. Они разработаны с учетом причин возникновения недуга, возраста пациента, стадии заболевания. С их помощью удается достичь. Таблетки и лекарства для потенции: лучшие препараты и средства. Импотенция возникает из-за различных факторов. мужчинам, которые находятся в возрасте 60 лет и старше, принимать препараты для улучшения потенции следует предельно осторожно и только в дозах, определенных врачом. Какие таблетки лучше принимать для повышения потенции? Рассматривать нужно не только вышеперечисленные варианты препаратов, но и китайские таблетки. Данные средства способны повысить потенцию на несколько часов за 10-20 минут. Существуют специальные мази, которые влияют не только. Выбор препаратов для повышения мужской потенции нужно совершать после. Также посоветуют, какие препараты принимать сексолог и эндокринолог. К стимуляторам можно отнести те препараты для улучшения потенции, которые. После окончания лечения наблюдается улучшение потенции, которое. Лекарства принимаются внутрь: размешиваются в безалкогольных напитках или. Капсулы или таблетки не рекомендуется принимать чаще одного раза в сутки.

Как заказать?

Заполните форму для консультации и заказа новые препараты для потенции высокой эффективности. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении.

новые препараты для потенции высокой эффективности. сапонит для потенции у мужчин. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства.

Официальный сайт новые препараты для потенции высокой эффективности

Купить-новые препараты для потенции высокой эффективности можно в таких странах как:

Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина Армения

После рождения третьего ребенка забот прибавилось, секс стал не таким регулярным. Муж стал печальным, особенно после того, как начались проблемы с эрекцией. Купили капли Зевс, через несколько применений у мужа появилось желание и сейчас ситуация наладилась – он стал энергичным и жизнерадостным, потенция отличная. Излишний вес влияет на потенцию по нескольким направлениям. Мужчины, у которых имеются излишние килограммы, часто страдают. У мужчины появляется объемный живот, увеличенная грудь. Он становится неповоротливым и грузным. Даже если эректильная функция полностью сохраняется, половая жизнь. Влияние ожирения на потенцию. Ни для кого не секрет, что ожирение у мужчин. Объемный живот, увеличившаяся грудь. Одной из самых распространенных ошибок мужчин, имеющих проблемы с потенцией, является прием БАДов или лекарственных препаратов, усиливающих эрекцию. У мужчины с большим животом всего два варианта: со временем он становится постоянным клиентом аптечных пунктов и удивляется. Что влияет на потенцию мужчины. Потенцией называют способность выполнять и продолжать половой акт. Мужская потенция очень привередлива. Она имеет тонкий механизм. Толстый живот и потенция. Как пивной живот может повлиять на потенцию?. В силу некоторых причин (сидячая работа, переохлаждение) у мужчины может ухудшиться эта способность из-за суживания кровеносных сосудов в области малого таза. Это затрудняет поступление крови к половому члену во время. Потенция – это способность мужчины к половому акту. Для этого необходима не только физическая возможность к сексу, но. Повышение потенции у мужчин после 40 проблематичное, так как обычными препаратами здесь не обойтись. В данном случае к лечению плохой эрекции у мужчин в 40 подходят. У мужчин с большой массой тела практически не происходит выработка. Вопрос, влияет ли лишний вес на потенцию и каким образом это происходит у. Живот при этом заболевании настолько увеличен, что закрывает собой половой член. Молодой человек, имеющий проблемы с жиром, не способен удовлетворить. Если у мужчин слабая потенция, нужно принимать витамины, способствующие эффективному лечению. У мужчин, которые много лет пьют пиво в больших количествах, живот становится выпуклым и круглым, как мячик. Первые жировые отложения у мужчин приходятся на область живота. Брюшной жир опасен тем, что в нем происходит превращение. Лишний вес негативно влияет на потенцию у мужчин. Каждый избыточный килограмм оказывает воздействие на гормональный фон человека. Ожирение приводит к увеличению. Как взаимосвязаны ожирение и потенция у мужчин? Как избыточный вес влияет на эрекцию?. Мужчины с лишним весом нередко сталкиваются с нарушениями в половой. Этому мешает большой живот, грудь, медлительность, тучность тела, неповоротливость. Также при ожирении страдают многие. Препарат Молния Зевса отличается уникальностью, по сравнению с аптечными средствами, поскольку содержит в своем составе исключительно природные действующие компоненты, оказывающие благоприятное воздействие на организм в целом, ведь он способен улучшить функционирование каждой отдельно взятой системы.

У большинства мужчин присутствовал еще один дополнительный эффект — благодаря активизации кровотока и повышению эластичности тканей пениса произошло увеличение обхвата и длины полового члена в среднем на 2-3 см.

кто устал безрезультатно бороться с половой дисфункциейГлавная особенность капель Молния Зевса заключается в том, что они обеспечивают продолжительный эффект, при этом мягко устраняют причины возникновения половой дисфункции. Регулярно применяя данную продукцию, пользователь может наблюдать стабильную эрекцию, чего невозможно сказать о современных медикаментах, оказывающих кратковременное воздействие.

Новый максимально эффективный препарат для увеличения потенции Инфорте

Секс – важнейшая составляющая нашей жизни. Во многом его качество определяет эмоциональное состояние мужчин и женщин, а в результате – их повседневное поведение в домашней обстановке и обществе. Но что делать, когда физиология внезапно подвела? Для препарата инфорте для мужчин цена указана на сайте inforte.su.

К физическим причинам возникновения эректильной дисфункции относятся:

проблемы с кровообращением;
сахарный диабет;
нарушение работы нервной системы;
гормональный дисбаланс;
физическая перегрузка;
несбалансированное питание.

Лечение недуга — длительный процесс, который зачастую требует значительного времени. Только в сексе распространены ситуации, когда ждать не приходится. Представляем эффективный препарат для подъема стабильной мужской потенции Инфорте, который дает возможности немедленно решить вопрос готовности к сексуальному акту. Подробнее на сайте.

Влияние препарата Инфорте характеризуется такими эффектами:

усиливает приятные ощущения;
продлевает половой акт;
повышает потенцию;
усиливает эрекцию;
помогает мужчинам любого возраста.

Одной из особенностей применения Инфорте стала полная совместимость с алкоголем, а также отсутствие побочных действий.

Производитель данного продукта: китайская фармацевтическая фирма Meizhou Hengrun Biology Industry, которая выпускает Инфорте по заказу компании «Acura Chemical LTD» из США. Препарат поставляется в РФ, Европу, США, Канаду. Российская компания «ЭКОВЕЙ» (ECOWEY, Москва, ул. Покровка, 1/13/6) является крупным поставщиком биопрепаратов известных брендов в Россию, поддерживает связи со всеми аптечными сетями в Российской Федерации.

Инфорте — естественный биостимулятор, представляет надежный комплекс из уникальных растительных компонентов, результатом воздействия которых становится восстановление потенции. Занятие сексом сопровождается взрывом самых ярких ощущений. Данный препарат очень увеличивает продолжительность полового акта, сокращает время на восстановление. Представителям мужского пола, которые страдают импотенцией, препарат помогает вести полноценную сексуальную жизнь.

Эффект препарата проявляется спустя 30 минут после приема. Для эрекции будет достаточно естественной сексуальной стимуляции: любимая женщина и подходящая обстановка, поцелуи, ласки, поглаживания.

Инфорте содержит в себе только натуральные элементы, подобранные в наиболее оптимальных соотношениях:

Горянка Epimedium. Оказывает действие на уровень тестостерона и количество сперматозоидов, увеличивает половое влечение. В целом — обладает омолаживающим воздействием на организм.
Пория кокосовидная Poria cocos. Является хорошим тонизирующим средством, которое содействует поддержанию высокой умственной и физической активности человека.
Ямс китайский Dioscorea. Усиливает чувствительность нервных окончаний. Сексуальные ощущения становятся более «насыщенными».
Корень женьшеня Panax. Оказывает содействие нормализации обмена липидов, стимулирует иммунную, эндокринную и сердечно-сосудистую системы, сокращает холестерин в крови. Ускоряет метаболизм клеток.

Препарат Инфорте выпускают в виде водорастворимых капсул. В упаковке находится 4 капсулы. Возможные режимы приема продукта:

одноразово: одна капсула за один час до секса;
профилактический курс: по 1 капсуле один раз в три дня на протяжении месяца.

Препарат прошел официальную регистрацию в нашей стране и допущен для реализации через специализированные торговые точки и аптечную сеть в качестве биологически активной добавки к пище. Качество препарата Инфорте, который выпускается по заказу «Acure Chemical LTD», отвечает самым высоким мировым стандартам.

все статьи

Лекарственная эффективность — обзор

9.5.6 Рациональная терапия с помощью ингаляционных аэрозолей

Сегодняшние высокоэффективные лекарственные препараты, белки и пептиды, предназначенные для местного и системного лечения, зависят от успешных и надежных систем доставки. Обоснование разработки аэрозольных систем доставки лекарств для локальной и системной доставки основано на мультидисциплинарном подходе к доставке лекарственного средства в конкретное место и его высвобождению, опираясь на нанонауку и нанотехнологии в сочетании с наукой о полимерах, фармацевтикой, химией биоконъюгатов, молекулярной биологией. , и другие области науки.

Доставка активных фармацевтических соединений пероральным путем остается наиболее распространенным методом для небольших молекул, но часто не работает для макромолекул, таких как белок и пептиды, которые разлагаются до всасывания в кровоток. За исключением DDAVP (9 аминокислот) и циклоспорина (11 аминокислот) коммерчески успешная пероральная доставка пептидов и белков не была достигнута.

Пероральные лекарственные формы имеют больше преимуществ по сравнению с инъекционными, например простые производственные процессы и легкость контроля; кроме того, есть преимущества для пациента, включая низкую стоимость, удобство использования, гибкость дозировки и соблюдение пользователем.Однако там, где лекарство не всасывается эффективно при пероральном введении и когда действие начинается немедленно, инъекции часто удовлетворяют значительную медицинскую потребность. Хроническая инъекционная терапия имеет такие недостатки, как быстрое устранение и возможные побочные эффекты; и если они требуют частого введения с определенной схемой приема лекарств, необходимой для наиболее эффективного лечения данного заболевания, они могут создать барьер для соблюдения пациентом режима лечения. Хотя инъекция служила основным средством доставки макромолекул, многие неинвазивные пути были изучены как альтернативы.Местная доставка макромолекул через кожу предлагает даже менее проницаемую границу, чем желудочно-кишечный тракт. Следовательно, пассивная трансдермальная доставка белков и пептидов с использованием пластыря не увенчалась успехом. Для пептидных и белковых лекарств стабильность в желудочно-кишечном тракте, предотвращение метаболизма первого прохождения и необходимость пульсирующей доставки делают критически важным исследование новых неинвазивных путей доставки лекарств в легкие. Возможность доставки белка в легкие для достижения локальных или системных эффектов была хорошо документирована [126].Фармацевтические аэрозоли успешно применяются для лечения астмы и различных легочных инфекционных заболеваний. В последние годы внимание было обращено на потенциал легочного пути в качестве альтернативного неинвазивного средства для системной доставки макромолекул, особенно терапевтических пептидов и белков [16,127,128]. Усовершенствованная легочная технология обеспечивает уникальную и инновационную доставку лекарств с большими и малыми молекулами путем ингаляции в легкие, альтернативу методам лечения, которые в настоящее время вводятся путем инъекций или пероральной доставки и вызывают серьезные побочные эффекты.Легочное родоразрешение также предлагает потенциал для лучшего и, возможно, более экономичного лечения или профилактики респираторных и системных заболеваний (например, вирусных вакцин) по сравнению с инъекциями, обеспечивая дополнительный стимул для улучшения соблюдения пациентом режима лечения.

Дыхательные пути ежедневно вдыхают 20 000 л воздуха для газообмена, который содержит относительно большое количество биологических и небиологических частиц. Примерно 30 мг / день инертной мешающей пыли вдыхается в легкие, не вызывая каких-либо побочных эффектов из-за защитных механизмов легких, которые делают легкие естественными воротами входа для пептидов, белков и других малых молекул, которые используются для системного проникновения. терапия.Плохо всасываемые препараты демонстрируют быструю кинетику абсорбции при доставке через пероральные ингаляционные аэрозоли [129, 130]. В исследовании на собаках породы бигль Аджей установил, что фармацевтические аэрозоли, например ацетат лейпролида, предотвращают значительную деградацию соединений в результате метаболизма первого прохождения [131]. Кроме того, Ашерст пришел к выводу, что аэрозольный способ введения нацелен на лекарства непосредственно в легкие, через легочные дыхательные пути, и предлагает преимущества, заключающиеся в том, что можно обойти элиминацию при первом прохождении, снизить частоту дозирования и свести к минимуму степень побочных реакций на лекарства.Это, в свою очередь, улучшает соотношение терапевтический эффект и токсичность. Было обнаружено, что эффективность доставки лекарственного средства повышается за счет нацеливания аэрозольного лекарственного средства на определенные области легких. Основными преимуществами доставки аэрозоля по сравнению с другими путями введения являются мгновенный доступ и высокая доля лекарства, депонируемого в легких неинвазивно [132]. Таким образом, фармацевтические ингаляционные аэрозоли стали реальной альтернативой лекарствам от астмы, респираторного дистресс-синдрома, ХОБЛ, муковисцидоза и других заболеваний легких.Однако в некоторых случаях стоимость новых молекул лекарств представляет собой серьезный недостаток для пациентов из более бедных социально-экономических групп населения. Следовательно, было бы выгодно предоставить альтернативу фармакологическому подходу, при котором обычно используемые лекарственные средства могут доставляться экономично и эффективно без нежелательных побочных эффектов.

Известно, что вдыхаемые частицы обычно не попадают в альвеолярные воздушные пространства. В зависимости от размера и характеристик осаждения мелкодисперсные лекарственные вещества и инородные тела могут попадать в альвеолярные пространства после выхода за пределы механизмов фильтрации легких.Затем поступившие частицы поглощаются альвеолярными макрофагами [133]. Таким образом, через альвеолярные макрофаги из легких всасываются вдыхаемые лекарства и инородные частицы [134,135]. Кроме того, путем пассивной диффузии через эпителиальные клетки большая часть частиц лекарства попадает в системный кровоток. Поскольку легкие служат резервуаром для твердых частиц, а механизмы эндоцитарного и фагоцитарного транспорта и пассивная диффузия активируются после отложения частиц в альвеолярной области, респираторная система является эффективным неинвазивным путем для системного введения лекарств, которые в противном случае плохо всасываются другими препаратами. пути введения.Кроме того, внимание было уделено возможности легочного пути введения как неинвазивного пути введения для местной и системной доставки сильнодействующих терапевтических средств, поскольку легкое имеет большую площадь абсорбирующей поверхности (до 100 м ²) и тонкий альвеолярный эпителий. (0,1–0,2 мкм), которые обеспечивают быстрое начало действия и более высокую биодоступность [136, 137].

В начале шестнадцатого века листья Atropa belladonna коптили для подавления кашля [138]. Кроме того, в девятнадцатом веке страмониум, полученный из растения Datura stramonium , вдыхали для лечения астмы.С тех пор аэрозольные ингаляции широко используются в терапевтических целях и стали стандартной терапией при различных легочных заболеваниях. Сегодня пациенты с астмой получают облегчение от острых приступов в течение нескольких секунд с помощью аэрозольной доставки β-агонистов, что является одним из наиболее распространенных примеров аэрозольной доставки лекарств в легкие. По сравнению с пероральной или внутривенной доставкой свободного и липосомального инсулина, надежный уровень в плазме, достигаемый с помощью аэрозольной терапии для пациентов с диабетом, обеспечил значительный толчок в области аэрозольной терапии [137, 139].В последнее время системы частиц на основе липидов широко используются для доставки лекарств в легкие благодаря их способности контролировать свойства высвобождения лекарств, будучи при этом биосовместимыми, биоразлагаемыми и неиммуногенными [140]. В недавних исследованиях вазоактивный кишечный пептид (VIP) и его аналог оценивали на предмет их роли при астме и ХОБЛ. Пептиды были составлены в виде липосомальных сухих порошковых препаратов (LDPF) и протестированы на их потенциальную пользу при ХОБЛ и астме при ингаляции [141, 142].Молекула белка β-глюкуронидазы, инкапсулированная в липосомы и вдыхаемая в виде сухого порошка путем аэрозольной доставки, демонстрирует возможность доставки этих белковых молекул к конечным бронхиолам в терапевтических дозах, предлагая захватывающую возможность аэрозольной доставки в виде сухих порошковых препаратов [142]. Ожидается, что исследование системной доставки липосомального сухого порошка лейпролида путем доставки в легкие поможет улучшить соблюдение пациентом режима приема и самостоятельного введения, а также избежать осложнений, связанных с процедурой инъекции.Это исследование также подтверждает роль легочного пути как многообещающей альтернативы применяемому в настоящее время подкожному пути [143]. Также было обнаружено, что левоноргестральный липосомный DPI эффективен для контрацепции у самок крыс [144].

Ингибиторы и антагонисты лейкотриенов на различных этапах разработки были предложены как эффективные противоастматические соединения [145]. Ингаляционная доставка ингибитора лейкотриена Abbott-79175 привела к концентрации препарата на 66% ниже, чем пиковые уровни, полученные после внутривенного введения [146].Доставка генных препаратов с помощью аэрозолей — это относительно новая область, которой меньше десяти лет. Однако значительные разработки в области систем доставки аэрозолей и векторов за этот короткий промежуток времени привели к значительным успехам в возможных применениях при различных легочных заболеваниях. Аэрозольная доставка катионных липосом в комплексе с геном хлорамфениколацетилтрансферазы, кодирующим плазмидную ДНК, мышам приводит к значительной экспрессии белка в легких, особенно в эпителии бронхов.Экспрессия трансгена была ограничена легочной тканью, и явной токсичности для животных не было [147].

Клинические исследования инсулина, ДНКазы, гепарина, IFN-α, ацетата лейпролида, α1-антитрипсина, антибиотиков и IFN-γ на ряде пациентов показывают, что вдыхание белков безопасно, независимо от того, здоров ли пациент или болен [148–154 ]. Однако исследования показывают, что если пациент потерял более 60% функции легких, никакого значительного улучшения болезненного состояния невозможно ни при легочных родах, ни с помощью инъекций.Исследования также показали, что макромолекулы в аэрозольной форме не создают никаких проблем с безопасностью или проблем, связанных с раздражением горла или кашлем. Однако белки и пептиды с крупными частицами (более 5 мм) могут вызывать кашель независимо от состава, поэтому важно, чтобы размер частиц оставался в диапазоне мелких частиц (менее 5 мм). Легочная доставка, несомненно, станет одной из ведущих альтернатив доставки лекарств с развитием технологий доставки в легкие.

Повышение эффективности и эффективности лекарственного средства за счет субклеточного нацеливания, опосредованного наноносителями

Специальная доставка в ядро

Мицеллы полезны в стиральной машине, где они самостоятельно собираются из мыла, улавливают жир внутри и уносят его.Эти сферы, образованные линейными молекулами с гидрофобными хвостами, которые группируются в ядре, и выступающими гидрофильными головками, могут нести груз, отличный от грязи. Мицеллы, самоорганизующиеся в присутствии химиотерапевтического препарата, могут заманивать их в ловушку и переносить их к опухолям, где они попадают в организм клеток. Создавая мицеллы, которые диспергируются в специфической среде в поздних эндосомах и лизосомах, области клетки рядом с ядром, Murakami et al . заставляют эти мыльные сферы высвободить свой смертоносный груз — в данном случае препарат на основе платины под названием DACHPt [(1,2-диаминоциклогексан) платина (II)] — прямо по соседству с его целью: ДНК.Эта прямая атака на геном оказывается эффективной противоопухолевой стратегией: опухолевые клетки, растущие у мышей, легче поддаются доставляемой мицеллами производной платины, чем свободному лекарству.

Авторские носители мицелл аккуратно собраны из блок-сополимеров со свойствами, соответствующими их задаче. Полимер поли (этиленгликоля) связан с цепочкой глутаминовых кислот с дипиррометеном бора на каждом конце. Прикрепив к концам флуоресцентные метки разного цвета, авторы наделили свои мицеллы способностью сигнализировать наблюдателю, целы ли они.Когда все сегменты поли (глутаминовой кислоты) были сгруппированы в ядре, их красная флуоресценция гасилась, и был виден только зеленый поверхностный краситель на полиэтиленгликоле. Как только мицелла столкнулась с определенными условиями в поздних эндосомах и лизосомах, ядро рассеялось, высвободив лекарство и уменьшив гашение красного красителя. Используя преимущества этих видимых маркеров состояния мицелл, авторы показали с помощью покадровой конфокальной лазерной сканирующей микроскопии, что мицеллы попадают в опухолевые клетки посредством эндоцитоза и что они перемещаются в поздний эндосомный / лизосомный компартмент, где мицеллы диспергируются. и препарат был выпущен.Такое цветовое кодирование проявлялось как в культивируемых опухолевых клетках, так и в опухолевых клетках, растущих подкожно у мышей, за которыми авторы наблюдали у животных с помощью конфокальной лазерной сканирующей микроскопии.

Но улучшает ли прямая доставка DACHPt в ядерную область его эффективность? Сравнение свободного DACHPt с лекарственным средством, переносимым мицеллами, показывает, что он может помочь с одной серьезной проблемой лечения рака — опухолями, которые становятся лекарственно устойчивыми. После многократного воздействия DACHPt опухолевые клетки вырабатывают в своей цитоплазме защитные белки, такие как металлотионеин и метионинсинтаза, которые инактивируют лекарство, защищая ДНК опухолевых клеток от повреждений.Опухоли, которые стали устойчивыми к DACHPt, хорошо растут в присутствии препарата, но версия с доставкой мицеллами эффективно ингибирует рост опухолей, скорее всего, путем обхода цитоплазматической защиты клеток. Таким образом, при соответствующих химических модификациях мицеллы можно использовать для перевозки лекарственного груза именно там, где это необходимо.

Abstract

Нацеливание на лекарственные средства, опосредованные наноносителями, представляет собой развивающуюся стратегию терапии рака и используется, например, с химиотерапевтическими агентами для лечения рака яичников.Наноносители избирательно накапливаются в опухолях в результате их повышенной проницаемости и удержания макромолекул, тем самым повышая противоопухолевую активность лекарственных средств, связанных с наноносителями. Мы исследовали в реальном времени субклеточную судьбу полимерных мицелл, включающих (1,2-диаминоциклогексан) платину (II) (DACHPt / m), родительский комплекс оксалиплатина, в опухолевых тканях путем оценки их кинетической стабильности на основе флуоресценции. Эти наблюдения показали, что DACHPt / m экстравазировался из кровеносных сосудов в опухолевую ткань и диссоциировал внутри каждой клетки.Кроме того, DACHPt / m селективно диссоциирует в поздних эндосомах, улучшая доставку лекарственного средства к ближайшему ядру по сравнению со свободным оксалиплатином, вероятно, путем обхода систем цитоплазматической детоксикации, таких как металлотионеин и метионинсинтаза. Таким образом, эти нагруженные лекарственным средством мицеллы проявляли более высокую противоопухолевую активность, чем один оксалиплатин, даже против опухолей, устойчивых к оксалиплатину. Эти данные свидетельствуют о том, что наноносители, нацеленные на субклеточные компартменты, могут иметь значительные преимущества в клинических применениях.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Активность и эффективность | Психологическая психология

Эта глава связана с одной из целей Раздела C (i) Основного учебного плана CICM 2017, который предполагает, что кандидат на экзамен «определяет и объясняет взаимосвязь между дозой и эффектом лекарств, включая кривые доза-реакция с ссылка на … активность и эффективность «. Это довольно фундаментальные концепции в фармакодинамике, и поэтому тем более загадочно, что эти вопросы никогда не всплывали на экзаменах CICM, часть I, особенно учитывая то, как любят графики экзаменаторы, и насколько хорошо эта тема поддается кросс-таблице. вива экзамен.

Поскольку в Birkett (2009) этому нет объяснения, первоочередной задачей при пересмотре этой темы является «Базовая и клиническая фармакология» Katzung et al. 14-е (электронное) издание в главе 2 ( Лекарственные рецепторы и фармакодинамика, Марка фон Застрова) содержит раздел под названием «Взаимосвязь между дозой лекарства и клиническим ответом». Помимо нарушения правил ответственного использования амперсанда, этот раздел подходит для целей подготовки к экзаменам.Его содержание используется для приведенных ниже определений. Золотым стандартом для всех фармакологических определений вне контекста экзамена является Комитет Международного союза фармакологии по номенклатуре рецепторов и классификации лекарств (Neubig et al, 2003), и на него ссылаются везде, где неадекватны официальные учебники колледжа.

Итого:

Эффективность — это концентрация (EC ₅₀) или доза (ED ₅₀) лекарства, необходимая для получения 50% максимального эффекта этого лекарства.
Эффективность (E _max) — максимальный эффект, который можно ожидать от этого препарата (т.е. когда достигается такая величина эффекта, увеличение дозы не приведет к большему эффекту)
Внутренняя активность — максимальная эффективность лекарственного средства как часть максимальной эффективности, производимой полным агонистом того же типа, действующим через одни и те же рецепторы в тех же условиях

Эффективность

Согласно Кацунгу, эффективность определяется как

«… концентрация (EC ₅₀) или доза (ED ₅₀) лекарственного средства, необходимая для достижения 50% максимального эффекта этого лекарственного средства. «

Значение эффективности лекарственного средства следует указывать в единицах дозы, т. Е. В единицах веса. Учитывая первенство этого источника в официальном списке литературы, можно предположить, что это определение колледжа Евангелия для экзаменационных целей. Существуют и другие возможные определения, которые менее громоздки и менее точны.Например, Википедия определяет его как «количество, необходимое для создания эффекта заданной интенсивности», , что очень коротко, но очень расплывчато. Если и существовало какое-либо официальное определение за пределами области подготовки к первичному экзамену CICM, то это должно было бы быть определение из номенклатурного документа Международного союза фармакологии (Neubig et al, 2003), которое гласит:

«[Эффективность] — это выражение активности лекарственного средства в виде концентрации или количества, необходимых для достижения определенного эффекта.»

IUP также добавляет, что это «неточный термин, который всегда следует дополнительно определять» (например, в терминах EC ₅₀) и жалуется, что термин «иногда неправильно используется для обозначения максимальный достижимый эффект ». Эти жалобы не составляют какой-либо части этого определения, и оно описывается не как определение как таковое, а скорее как «предлагаемое использование».

В любом случае. Это, вероятно, лучше работает на примере.

И Лекарство А, и Лекарство В достигают одинакового максимального эффекта, то есть имеют одинаковую эффективность.
Однако препарат А достигает этого эффекта при более низкой дозе.
Таким образом, лекарство A имеет более высокую эффективность, чем лекарство B.

Относительная эффективность — это вариант, в котором вместо использования единиц для описания дозы, необходимой для достижения определенной конечной точки, используется соотношение эквивалентных доз; то есть можно сказать, что лекарство A в 100 раз сильнее, чем лекарство B, потому что оно дает тот же эффект с 1/100 дозы.

Эффективность

Эффективность в Katzung обсуждается с использованием термина «максимальная эффективность» или E _max, и не предлагается никакого конкретного определения (вероятно, потому что это лучше объяснить на примере). Если снова обратиться к столбцу «Предлагаемое использование» из Neubig et al (2003), эффективность составляет

«концепция … чтобы выразить степень, в которой разные агонисты вызывают разные ответы, даже когда они занимают одинаковую долю рецепторов».

Это определение фактически заимствовано из Стивенсона (1956), на заре теории рецепторов.Стивенсону нужно было обсудить влияние агонистов на ткани:

«Различные лекарства могут иметь разную способность инициировать ответ и, следовательно, занимать разные пропорции рецепторов, вызывая одинаковые ответы. Это свойство будет называться эффективностью лекарства».

Ключевым моментом здесь является то, что лекарство, захватывая рецептор, по умолчанию не производит одну стандартную единицу ответа. Он может дать полный ответ, или отсутствие ответа, или частичный ответ.Таким образом, E _max — это максимальный эффект, который можно ожидать от этого препарата; то есть, как только эта величина эффекта будет достигнута, введение все более высокой дозы лекарственного средства не приведет к увеличению величины эффекта.

Очевидно, что это не то, что можно измерить единообразно для всех лекарств (какие единицы вы бы использовали?). Но по-прежнему можно выразить эту переменную численно, как отношение максимальной эффективности лекарственного средства к максимальной эффективности какого-либо известного сильнодействующего агониста.Это называется внутренней активностью , , которую постоянно научный Международный фармакологический союз переименовал в максимальный эффект агониста :

«Максимальный эффект, который агонист, обычный или обратный, может вызвать в данной ткани при определенных экспериментальных условиях. Его лучше всего выражать как долю эффекта, производимого полным агонистом того же типа, действующим через одни и те же рецепторы. при тех же условиях.»

В IUP подчеркнуто, что обсуждение максимального эффекта агониста имеет смысл только в рамках конкретных экспериментальных условий, «потому что максимальные эффекты сильно зависят от экспериментальных условий, таких как используемая ткань, уровень экспрессии рецептора, тип используемого измерения ( например, IP3 по сравнению с Ca ²⁺, по сравнению с сокращением или секрецией), а также изменения в эффективности передачи сигнала ». Еще один важный момент, на который следует обратить внимание, это то, что этот термин имеет другое значение в клиническом контексте по сравнению с фармакологической лабораторией.Максимальная эффективность in vitro может быть достигнута при достаточно высокой концентрации препарата, но in vivo пациент наверняка погибнет от побочных эффектов. Таким образом, максимальная эффективность в клинических условиях — это максимальная степень эффекта, которая может быть достигнута разумными людьми у здорового живого пациента. Эффективность препарата — это снова совсем другое дело

Опять же, это одна из тех вещей, которую легче объяснить с помощью графика.

Здесь лекарство А дает более высокий максимальный эффект, чем лекарство Б.Таким образом, считается, что препарат А более эффективен.

Здесь и лекарство A, и лекарство B достигают одинакового максимального эффекта, то есть имеют одинаковую эффективность. Однако лекарство A достигает этого эффекта при более низкой дозе (т.е. лекарство A имеет более высокую эффективность, чем лекарство B).

Здесь и лекарство A, и лекарство B достигают одинакового максимального эффекта, то есть имеют одинаковую эффективность. При EC50 лекарство B более эффективно, чем лекарство A. И лекарство A, и лекарство B достигают максимального эффекта (Emax) при одинаковой дозе (т.е.е. они имеют одинаковую максимальную эффективность). Однако препарат В достигает этого эффекта при более низкой дозе. Однако у препарата А более крутая кривая доза-реакция, чем у препарата В — повышение от EC50 до Emax достигается при относительно небольшом увеличении дозы.

«Зажигание рутениевого пожарного шланга для повышения эффективности лекарства», автор — Ын Бин Го

Ученые обнаружили, что добавление комплекса рутения к молекулам связывающих белок лекарств может повысить их эффективность.

В медицине идеальное лекарство является одновременно сильнодействующим и селективным.Достигает желаемого биологического эффекта (то есть подавления симптомов) в небольшой дозировке и с минимальными побочными эффектами. Повышение эффективности кандидата в лекарство при сохранении его селективности — чрезвычайно сложная и трудоемкая задача. В ответ на эту проблему оптимизации лекарств группа исследователей предложила элегантное и быстрое решение. Они рекомендуют прикрепить к лекарству «пожарный шланг», который может уничтожить целевой белок с гораздо большей эффективностью, чем лекарство само по себе (Nat.Chem. Biol., DOI: 10.1038 / nchembio.333).

Биологический пожарный шланг представляет собой октаэдрический рутениевый пиридиловый комплекс (RBC), содержащий три 2,2-бипиридиновых лиганда (рис. 1). В присутствии кислорода и света эритроциты, подобные показанному на рис. 1, могут возбуждать молекулу кислорода из ее низкоэнергетического основного состояния в возбужденное состояние. Возбужденная молекула кислорода, также называемая синглетным кислородом, обладает высокой реакционной способностью и может инактивировать белки, изменяя свои различные функциональные группы.RBC аналогичен шлангу, который выделяет синглетный кислород в виде высокоэнергетического пламени. Исследователи поняли, что они могут присоединить эритроциты к известному лекарству, чтобы повысить его эффективность, полагаясь на синглетный кислород для дальнейшей инактивации целевого белка.

В статье, опубликованной в Nature Chemical Biology, [1] Ли и его коллеги демонстрируют повышенную эффективность конъюгатов эритроцитов и лекарств, используя GU40C в качестве модельного лекарства. GU40C — это небольшая молекула, которая связывает и ингибирует VEGFR2, ключевой игрок в формировании новых кровеносных сосудов, известном как ангиогенез.Ангиогенез часто нарушается в опухолевых клетках, и молекулы, которые ингибируют этот процесс, составляют многообещающий класс противораковых препаратов. Хотя GU40C демонстрирует высокую селективность в отношении VEGFR2, его эффективность в лучшем случае умеренная с его полумаксимальной ингибирующей концентрацией (IC50) 49 мкМ.

Чтобы проверить, повысит ли его эффективность присоединение RBC к GU40C, команда Ли создала конъюгат RBCGU40C (RuGU40C, рис. 2), соединив два компонента с помощью химии щелчков. Важным внутренним свойством RBC является то, что он требует видимого света в качестве топлива.Его зависимость от света для генерации синглетного кислорода дала исследователям удобную ручку для включения эритроцитов по их желанию.

GU40C и RuGU40C показали аналогичное сродство к VEGFR2, когда RBC в RuGU40C оставались неактивными в темноте. Однако при освещении RuGU40C активность VEGFR2 значительно снижалась. IC50 RuGU40C упала с 49 мкМ до 59 нМ, что представляет более чем 800-кратное увеличение активности. Исследователи предположили, что синглетные формы кислорода, генерируемые RuGU40C, в значительной степени ответственны за повышенную ингибирующую активность, в то время как GU40C просто служил проводником, направляющим эритроциты к VEGFR2 (рис.3).

Хотя система конъюгата эритроцитов и лекарственного средства показала большие перспективы для GU40C, она не лишена своих ограничений. В то время как эритроциты являются прекрасным аксессуаром для таких препаратов, как GU40C, которые обладают высокой избирательностью по отношению к своим мишеням, эритроцитарные конъюгаты лекарств со значительным связыванием не с мишенью могут привести к обострению побочных эффектов. Конъюгация RBC идеальна для низкомолекулярных ингибиторов с высокой целевой специфичностью, которые нуждаются в повышении их активности. Эта концепция пожарного рукава — лишь одно из многих интересных применений рутения в биомедицинских исследованиях.Фактически, рутений стал более заметным в качестве нового неорганического элемента для противоопухолевых препаратов на основе металлов, и эту позицию долгое время занимала платина. Различные свойства металлического рутения делают его комплексы более привлекательными, чем платина, для лечения рака.

Подключайтесь, чтобы получить более подробную информацию о применении комплексов рутения в терапии рака 21 века.

Ссылки
1. Lee, J .; Удугамасоория, Д. Г .; Лим, Х.; Kodadek, T. Nat. Chem. Биол. 2010, 6, 258-260.

Исследователи находят способы быстро получить доступ к эффекту «волшебного метила»

Прорыв, сделанный группой исследователей из Иллинойса, может позволить химикам-медикам более легко использовать «магическое метилирование» — трансформацию, которая может значительно повысить эффективность некоторых лекарств.

М. Кристина Уайт, профессор химии Уильяма Х. и Джанет Г. Ликан, и аспиранты Кайбо Фенг и Раунди Э. Кеведо в своей статье, опубликованной в журнале Nature, объясняют, как они используют катализатор для более быстрого и легкого осуществления этого обмена атомы водорода для метильных групп на различных молекулах, подобных лекарствам.

Исследование команды показывает, как может происходить обмен от самого лекарства к концу процесса создания лекарства, используя катализатор окисления, созданный группой Уайта вместе с реагентом, триметилалюминий.

Уайт сказал, что разработка химических методов прямого изменения свойств лекарства на поздних стадиях очень привлекательна для медицинских химиков, но очень сложна.

«Основным узким местом в открытии новых лекарств является оптимизация потенциальных клиентов», — сказала она.

Хотя для этого потребуются лишь незначительные изменения биоактивных молекул — например, замена атома водорода на метильную группу — часто единственный способ сделать это — переделать молекулу с нуля, что является дорогостоящим и трудоемким процессом.

Химические методы, которые напрямую модифицируют молекулы на поздних стадиях, когда молекула наиболее близка к своей форме в качестве лекарства, объясняет Уайт, обеспечат более быстрый и менее затратный способ оптимизации поиска лекарств.

«В результате будет произведено и протестировано больше биологически активных молекул, а лекарства могут быть обнаружены быстрее», — сказала она.

И более конкретно, обмен водорода на метильную группу, соседнюю с гетероатомами, азотом и кислородом, особенно привлекателен для медицинских химиков, но очень труден.

«Было показано, что замена водорода на метил резко увеличивает активность биоактивных молекул, иногда даже до 2000 раз», — сказал Уайт. «Это очень привлекательно для медицинских химиков, потому что для достижения того же эффекта потребуется меньше препарата, что, как правило, приводит как к более безопасным фармакологическим характеристикам, так и к снижению производственных затрат.Химики-медики назвали это эффектом «волшебного метила», отчасти потому, что его масштабы и механизм не были полностью изучены из-за трудностей с получением метилированных аналогов лекарств ».

Аспиранты Кайбо Фэн и Раунди Э. Кеведо и профессор М. Кристина Уайт

Уайт и ее исследовательская группа продемонстрировали это окислительное метилирование на 41 молекуле, включая 18 молекул, имеющих медицинское значение.

Благодаря этому открытию медицинские химики могли напрямую устанавливать метильные группы в большое количество лекарств и биоактивных молекул, которые у них уже есть, вместо того, чтобы создавать каждую молекулу с нуля для установки метила.

«Мы ожидаем, что это будет способствовать и стимулировать дальнейшие исследования эффекта« волшебного метила »и его применения при открытии лекарств, а также снизить стоимость и побочные эффекты для новых лекарств из-за повышенной активности», — сказал Уайт.

Ключом к этому открытию, по мнению исследователей, стало использование новой окислительной платформы с очень небольшим количеством катализатора, что все же привело к беспрецедентной селективности.

«В частности, мы существенно снизили загрузку катализатора, Mn (CF3PDP), что предотвратило чрезмерное окисление и другие побочные реакции», — пояснил Уайт.«Мы соединили это со специфическими спиртовыми активаторами, которые позволили нам превратить наш окисленный промежуточный продукт в желаемый метилированный продукт, используя очень мягкий реагент метилирования, триметилалюминий».

Feng также подчеркнул важность открытия, что они могут проводить окисление с меньшим количеством катализатора, но при этом добиваться лучших результатов.

«Впервые мы смогли провести реакцию в молекулах, содержащих богатые электронами арены. Это позволило нам провести реакцию на поздних стадиях сложных препаратов, таких как тедизолид », — сказал он.

В недавней статье в журнале Science химик-органик из Мичиганского университета Тим Сернак назвал статью исследовательской группы Уайта «потрясающей».

Feng сказал, что они разработали эту стратегию в ответ на призыв к новым методам метилирования, поднятый Cernak и другими медицинскими химиками.

«Я был рад видеть их значительный интерес и желание опробовать этот новый метод. Я с нетерпением жду возможности его широкого использования в фармацевтических исследованиях », — сказал Фэн.

Кеведо сказал, что для них очень приятно видеть, что их работа завершена и опубликована и получила положительный отклик.

«Влияние этой работы было для нас очевидным, и приятно видеть, что другие согласны с нашим видением», — сказал Кеведо.

Исследование проводилось в сотрудничестве с химиками Pfizer.

«Мы рады, что медицинские химики со всего мира используют эту платформу для быстрой диверсификации молекул, которые уже существуют в базах данных лекарств, с целью открытия новых, более сильнодействующих лекарств», — заявила команда.

Что нужно для синергетического объединения слабодействующих натуральных продуктов в сильнодействующие комбинации на уровне лекарств?

Abstract

Возродился интерес к натуральным продуктам как источникам открытия лекарств.В частности, комбинации натуральных продуктов были тщательно изучены, клинически протестированы и широко используются в традиционной, народной и альтернативной медицине. Но мнения об их терапевтической эффективности варьируются от плацебо до синергетических эффектов. Важные вопросы заключаются в том, могут ли синергические эффекты в достаточной степени поднять терапевтическую активность до уровней лекарств, и с помощью каких механизмов и с какой вероятностью могут быть собраны такие комбинации. Мы изучили эти вопросы, проанализировав эффективность 190 одобренных противоопухолевых и противомикробных препаратов на клеточной основе, о которых сообщалось в литературе, 1378 противоопухолевых и противомикробных натуральных продуктов, 99 экстрактов натуральных продуктов, 124 синергетических сочетания натуральных продуктов и 122 профиля молекулярного взаимодействия 19 комбинаций натуральных продуктов. с коллективной эффективностью, увеличенной до уровня препарата или более чем в 10 раз.Большинство оцениваемых натуральных продуктов и комбинаций не обладают сильнодействием по отношению к лекарствам. Суб-сильнодействующие натуральные продукты могут быть собраны в комбинации эффективности на уровне лекарственного средства с низкой вероятностью с помощью выделенных многоцелевых режимов, модулирующих первичные мишени, их регуляторы и эффекторы, а также внутриклеточную биодоступность активных природных продуктов.

Образец цитирования: Qin C, Tan KL, Zhang CL, Tan CY, Chen YZ, Jiang YY (2012) Что нужно для синергетического объединения слабодействующих натуральных продуктов в сильнодействующие комбинации на уровне лекарств? PLoS ONE 7 (11): e49969.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0049969

Редактор: Дэниел С. Сем, Университет Конкордия, штат Висконсин, Соединенные Штаты Америки

Поступила: 19.09.2012; Принята к печати: 17 октября 2012 г .; Опубликовано: 28 ноября 2012 г.

Авторские права: © 2012 Qin et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Авторы выражают признательность за поддержку Министерству науки и технологий Китая (2012ZX09506001-010 и 2012CB722605), Национальному фонду естественных наук Китая (21272134) и Фонду академических исследований Сингапура (R-148-000- 141-750). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Натуральные продукты (NP) были традиционными источниками открытия лекарств, и интерес к ним возобновился в связи с открытием новых лекарств [1], [2], [3], [4]. В частности, комбинации НП были тщательно изучены [5], [6], протестированы в клинических испытаниях [7], [8], [9] и широко используются в традиционных, народных и альтернативных лекарствах [10], [11] . Их новые многоцелевые механизмы [8], [12], [13] или молекулярные каркасы [14] могут быть ценными источниками для разработки многоцелевых терапевтических средств [15].Мнения относительно терапевтической эффективности комбинаций НП разнятся. Один приписывает эффективность комбинаций НЧ эффектам плацебо [16], [17], [18] на основании показаний клинических испытаний [17], [18] и выводов о том, что биоактивные НЧ, как правило, являются субактивными по отношению к лекарствам [19] , [20]. Другой приписывает эффективность комбинаций NP синергетическим эффектам [6], [8], [19], [21], [22], основываясь на выводах, что некоторые комбинации NP производят значительно лучшие эффекты, чем эквивалентные дозы их компонентов [19] , [22] и клинические исходы не обязательно зависят от положительных убеждений [16].

Вклад синергических эффектов в терапевтическую эффективность был тщательно изучен [6], [8], [22]. Хотя во многих исследованиях последовательно предполагалось, что терапевтическая эффективность может быть увеличена за счет синергических эффектов, уровни повышения эффективности, особенно по сравнению с лекарственными средствами, недостаточно изучены, чтобы количественно оценить вклад синергизма в терапевтическую эффективность комбинаций NP. В частности, необходимо ответить на четыре важных вопроса: каковы различия между активностями обычно исследуемых биоактивных НЧ и таковыми лекарств, может ли синергетическая комбинация субпотенциальных НЧ в достаточной степени усилить их коллективную активность для достижения уровня активности лекарства, и с какими шансами и какими молекулярными способами могут быть собраны такие комбинации НЧ.

Первый вопрос был изучен путем анализа опубликованных в литературе клеточных потенций 190 одобренных лекарств и 1378 НП противоопухолевого и противомикробного классов. Эффективности, полученные из клеточных анализов, использовали вместо анализов на основе мишеней и in vivo и по нескольким причинам. В определенной степени, анализы на основе клеток могут предсказать in vivo активности [23], [24], и эти анализы успешно использовались для обнаружения терапевтических агентов, которые вступили в продвинутые стадии разработки [25].В рамках одних и тех же классов заболеваний клеточные анализы более сопоставимы и лучше отражают общие эффекты, чем целевые анализы. Количество НЧ с данными об активности на клеточной основе значительно выше, чем с данными in vivo и данными. Особое внимание уделялось классам противоопухолевых и противомикробных препаратов из-за наличия статистически значимого количества данных о клеточной активности, относительно сопоставимых биологических анализов, чем у некоторых других терапевтических классов, и актуальности для наших исследований комбинаций NP (67% изученных нами синергетических комбинаций NP принадлежат к этим двум классам).

Второй вопрос был рассмотрен путем оценки 124 синергических комбинаций 158 NP, о которых сообщалось в литературе, с данными об активности на основе клеток, доступными для всех компонентов как в индивидуальном, так и в соответствующем сочетании. Эти данные необходимы для расчета индекса комбинации (CI) и индекса снижения дозы (DRI) для точной оценки синергетических эффектов [26]. Третий вопрос был исследован путем анализа 122 профилей молекулярного взаимодействия (MIP) в 19 комбинациях НЧ с активностью, увеличенной до уровня лекарственного средства или более чем в 10 раз.Эти MIP связаны с синергическими молекулярными моделями, повышающими эффективность, включая коллективную модуляцию первичных мишеней, их регуляторов и эффекторов, а также фармакокинетику активных ингредиентов NP [8], [12].

В то время как эти 122 MIP индивидуально описаны в литературе, лишь немногие из них были коллективно проанализированы для исследования молекулярных режимов повышения эффективности в комбинациях NP. Следует предупредить, что, хотя между этими MIP и синергетическими режимами повышения потенции могут быть установлены связи, многие из этих взаимосвязей намного сложнее, чем те, которые анализируются здесь.Их деятельность очень динамична [27], [28], [29] под влиянием генетических вариаций [30], факторов окружающей среды [31], поведения хозяина [32] и терапевтического расписания [33]. Их использование более уместно рассматривать как начало более всестороннего анализа режимов повышения потенции в комбинациях НП.

Материалы и методы

Экспериментально определенная клеточная ингибирующая активность противоопухолевых и антибактериальных препаратов и НЧ была найдена в базе данных Pubmed [34] с использованием ключевых слов «лекарство», «натуральный продукт», «трава», «лекарственное растение», «экстракт», «ингредиент», «GI50», «IC50», «MIC», «активность», «клеточная линия» и «in vitro».Клеточная ингибирующая активность 88 противоопухолевых и 102 противомикробных препаратов была получена из литературы и базы данных стандартных агентов NCI ( таблица S1 и S2 ). Их статус одобрения был дополнительно проверен по данным о лекарствах в базе данных терапевтических целей [35]. Клеточная ингибирующая активность 1378 противоопухолевых и противомикробных НЧ ( Таблица S3 и S4 ) и 99 экстрактов антимикробных НЧ ( Таблица S5 ) была получена из литературных источников.Эти активности обычно выражаются в виде значений GI50 или IC50 для линий раковых клеток или значений MIC для микробных клеток. Для препаратов и НП с множественными данными по эффективности была выбрана лучшая эффективность.

Синергетические комбинации НП, о которых сообщалось в литературе, были найдены в базе данных Pubmed [34] по ключевым словам «натуральный продукт», «трава», «лекарственное растение», «экстракт», «ингредиент», «синергизм», «синергизм», «синергизм». ‘,’ синергизм ‘и’ потенцирование ‘. Хотя многие комбинации NP являются синергическими [6], [8], [22], только 124 синергических комбинации из 158 NP имеют достаточные данные на основе ячеек для вычисления значений CI и DRI (, таблица S6, ).Клеточные активности составляющих НЧ в некоторых из этих комбинаций даны в виде процентных уровней ингибирования при определенных концентрациях. Их значения CI и DRI были рассчитаны с использованием уравнения медианного эффекта, уравнения множественного эффекта лекарственного средства и теоремы об индексе комбинации [26].

Результаты и обсуждение

Сравнение эффективности натуральных продуктов и лекарств в клеточных анализах

Эффективность лекарственного средства зависит от контекста и зависит от метода анализа, мишени и технологии.Предыдущий анализ показал, что лекарственные препараты в клеточных анализах обычно проявляют активность ≤1 мкМ [36]. Следовательно, мы предварительно определяем уровень эффективности лекарственного средства для классов противоопухолевых и противомикробных препаратов как GI50 / IC50≤1 мкМ и MIC≤1 мкг / мл соответственно, которым удовлетворяют 76% противоопухолевые и 86% противомикробные препараты. В некоторых случаях эффективность лекарства определяется не только активностью клеток. Меньшая часть лекарств, обладающих слабой активностью в клеточных анализах, тем не менее клинически эффективна благодаря таким дополнительным механизмам, как иммуно- и гормональная модуляция [37], [38].Несмотря на то, что уровень активности лекарственного средства может быть более строго определен с учетом этих механизмов, лишь немногие лекарственные препараты и НЧ были изучены в достаточной степени, чтобы сделать возможным такое рассмотрение. Практически целесообразнее ориентировочно сосредоточиться на клеточной активности, которая, тем не менее, отражает эффективность большинства лекарств и НЧ.

На фиг. 1 и 2 показаны профили распределения активности 88 и 650 противоопухолевых лекарственных средств и НЧ, а также 102, 609 и 99 противомикробных препаратов, НЧ и экстрактов НЧ соответственно.Медиана активности противоопухолевых (GI50 / IC50 = 28 нМ) и противомикробных (MIC = 0,12 мкг / мл) препаратов в 214 и 104 раза выше, чем у противоопухолевых (GI50 / IC50 = 6 мкМ) и противомикробных (MIC = 12,5 мкг / мл) НЧ. В целом, 25% противоопухолевых и 10% противомикробных НЧ достигают уровня эффективности лекарственного средства, а дополнительные 33% противоопухолевых и 37% антибактериальных НЧ находятся в 10-кратном диапазоне уровня активности лекарственного средства (1 мкМ

Синергетические комбинации натуральных продуктов

На основе метода Чоу [26] уровни синергизма в комбинациях NP (, рис. 3, ) были отнесены к уровням очень сильного синергизма (CI <0.1), сильный синергизм (ДИ = 0,1–0,3), синергизм (ДИ = 0,3–0,7), умеренный синергизм (ДИ = 0,7–0,85), небольшой синергизм (ДИ = 0,85–0,90), почти аддитивный (ДИ = 0,90–1,10). ), легкий антагонизм (ДИ = 1,10–1,20) и умеренный антагонизм (ДИ = 1,20–1,45) соответственно. В целом, 24% и 34% комбинаций находятся на уровне сильного / очень сильного синергизма и синергизма, что указывает на то, что синергетические комбинации могут быть сформированы с достаточной вероятностью. На фиг. 4 показан профиль повышения эффективности НЧ в этих комбинациях, в котором 4% и 19% НЧ демонстрируют> 100-кратное и 10-100-кратное улучшение активности соответственно.Это говорит о том, что увеличение потенции более чем в 10 раз возможно при умеренной вероятности. Эти комбинации в основном состоят из субпотентных НП. Есть только 6 сильнодействующих НП и 1 и 3 комбинации, полностью или частично состоящие из мощных НП. Синергизм повышает коллективную эффективность 5 полностью субпотенциальных и 2 частично субпотенциальных комбинаций до уровня лекарственного средства, а также повышает эффективность 4 НЧ в других 3 субпотенциальных комбинациях до уровня лекарственного средства. В целом, потенции 22 (14,4%) субпотенциальных НП и коллективные потенции 7 (5.6%) субпотентных комбинаций повышается до уровня лекарства, что позволяет предположить, что индивидуальная и коллективная потенции субактивных НЧ могут быть повышены до уровня лекарства при умеренной и низкой вероятности соответственно.

Рисунок 3. Уровень синергизма 124 синергетических комбинаций НП.

VSS, SS, S, MS, sS: очень сильный, сильный, нормальный, умеренный, слабый синергизм, NA: почти аддитивный, SA, MA: легкий, умеренный антагонизм.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0049969.g003

Молекулярные формы комбинаций натуральных продуктов, повышающие эффективность

Молекулярные механизмы синергизма комбинаций лекарственных средств [12] и комбинаций NP [8] могут быть изучены на основе их MIP. Мы провели всесторонний поиск литературы для определения целей и связанных с синергизмом MIP трех комбинаций NP с коллективной эффективностью, улучшенной до уровней лекарственного средства, который выявил 11 целей, связанных с заявленными терапевтическими эффектами этих комбинаций, и 72 MIP, которые, вероятно, способствуют режимам повышения потенции. ( Таблица S7) .Цели и повышающие эффективность MIP двух из комбинаций NP также суммированы в Таблице 1 и 2 . Были идентифицированы специфические молекулярные режимы, повышающие эффективность. Активность основных НЧ в этих комбинациях находится на уровне или близком к уровню эффективности лекарственного средства (IC50 = 0,8–1,1 мкМ, 0,94 мкг / мл), вероятно, частично из-за многоцелевой активности каждой из основных НЧ (2, 4, 5 мишеней). соответственно). Сетевой анализ и анализ активности показали, что слабое ингибирование нескольких целей в связанных путях может быть более эффективным, чем сильное ингибирование одной цели [42], [43].Эффективность сопутствующих НЧ значительно ниже (IC50 = 1,7–656 мкМ, 5,07–251 мкг / мл). Эффективность всех НЧ в этих комбинациях значительно усиливается (в основном> 10 раз) за счет многоцелевого действия по модуляции множества регуляторов, партнеров и эффекторов основных мишеней активных НЧ (дополнительные действия), повышая внутриклеточную биодоступность. активных НЧ и противодействуют процессам, противодействующим терапевтическим эффектам активных НЧ (анти-противодействующие действия).

Таблица 2. Мишени и синергетические молекулярные режимы повышения эффективности антиротавирусной комбинации теафлавина, теафлавин-3-моногаллата, теафлавин-3′-моногаллата и теафлавин-3,3′-дигаллата (сообщается о антиротавирусном синергизме) .

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0049969.t002

Регулирование нескольких регуляторов основных мишеней основных НП важно для повышения коллективных потенций до уровня лекарств. В двух комбинациях модулируются 6 и 13 регуляторов первичных мишеней основных NP.В третьей комбинации каждая составляющая NP нацелена на один или два из четырех избыточных процессов для коллективного достижения терапевтических эффектов. Эти многоцелевые режимы повышения эффективности согласуются с сообщениями о том, что слабое ингибирование нескольких целей в родственных путях может быть более эффективным, чем сильное ингибирование одной цели [42], [43]. В этих комбинациях дополнительные действия достигаются путем модуляции экспрессии, вышестоящих регуляторов, перекрестных помех / избыточной передачи сигналов и субстратов / эффекторов мишеней индивидуальных НЧ.Внутриклеточная биодоступность НЧ повышается за счет ингибирования / подавления насосов оттока и активации / активации переносчиков проникновения в клетки. Анти-противодействующие действия включают регуляцию путей, активируемых НЧ, что впоследствии снижает терапевтические эффекты НЧ. Сообщается, что эффективность лекарств снижается из-за устойчивости сети [44], избыточности [45], перекрестных помех [46], а также компенсирующих и нейтрализующих действий [47]. Выявленные нами молекулярные способы повышения потенции дают полезные подсказки для уменьшения этих негативных эффектов, о которых сообщается в литературе, с помощью многоцелевых стратегий.

Дополнительные механизмы повышения эффективности были изучены путем анализа 8 и 26 MIP в 2 и 9 комбинациях с активностью основного NP, усиленной более чем в 100 раз и 10–100 раз, и 16 MIP из 5 комбинаций с эффективностью не -основные НП улучшились более чем в 10 раз соответственно ( Таблица S8, S9, 10 ). Эффективность отдельных НЧ в 13 комбинациях усиливается за счет одного механизма: увеличения внутриклеточной биодоступности активного НЧ, что является широко изученной эффективной стратегией повышения эффективности для тех НЧ с затрудненной внутриклеточной биодоступностью.В дополнение к действию на переносчики оттока и проникновения в клетку, внутриклеточная биодоступность НЧ может быть увеличена за счет регулирования их метаболизма, разрушения мембранных структур и использования пролекарственных НЧ с лучшими способностями проникновения в клетку. в оставшихся 3 комбинациях усиливается комплементарным и анти-противодействующим режимами, аналогичными таковым для трех комбинаций NP, с эффективностью, улучшенной до уровней лекарственного средства.

Хотя эффективность некоторых отдельных НЧ в этих комбинациях значительно улучшена, ни один из них не повышен до уровня лекарственного средства, возможно, из-за низкой активности их основных НЧ (44.6–800 мкг / мл за одним исключением) и модуляция нескольких регуляторов первичных мишеней основных НЧ. Степень успеха сборки субпотенциальных НЧ в сильнодействующие комбинации на уровне лекарственного средства может быть значительно улучшена путем тщательного отбора основных НЧ с достаточной эффективностью (например, с эффективностью <10 мкМ) и использованием кооперативных НЧ, которые увеличивают биодоступность и модулируют регуляторы. партнеры и исполнители целей основных НП.

Влияние индивидуальных генетических вариаций

Комбинации субпотенциальных НП в значительной степени полагаются на их синергетические действия для улучшения потенций, которые обычно включают коллективную модуляцию определенного набора первичных целей и соответствующих вторичных целей.Из-за их сильной зависимости от модуляции конкретных наборов вторичных мишеней для достижения достаточно улучшенной активности ожидается, что уровень повышения эффективности синергических комбинаций НП будет чувствительно зависеть от генетических вариаций, которые изменяют уровень экспрессии и активности этого набора. мишеней [30]. Таблица 3 показывает профили экспрессии первичных мишеней и некоторых повышающих эффективность вторичных мишеней выбранных комбинаций NP в конкретных группах пациентов.Первичные цели выражены у 42–95% пациентов, а вторичные цели выражены у 15–100% пациентов в разных группах пациентов. Ожидается, что значительно более низкие проценты пациентов в каждой группе пациентов будут иметь правильный набор целей, совместно выраженных, чтобы сделать их чувствительными к конкретной комбинации субпотентных НП. Комбинации из нескольких трав часто назначались индивидуально [48], [49], возможно, из-за необходимости использования определенных режимов повышения потенции, действующих у конкретных пациентов.

Заключительные замечания

Наш анализ указывает на возможность синергетической сборки субпотенциальных НЧ в сильнодействующие комбинации на уровне лекарственного средства, что может быть достигнуто с низкой вероятностью путем изучения конкретных режимов повышения эффективности, которые сочетают многоцелевые действия основных НЧ достаточной силы ( обычно в пределах 10-кратного диапазона уровней активности лекарственного средства) против конкретных болезненных процессов с повышением их биодоступности и / или модулированием регуляторов, эффекторов и противодействующих элементов их мишеней.Низкая вероятность объединения субпотенциальных НЧ в сильнодействующие комбинации лекарственного средства может возникать из-за трудностей в поиске правильной комбинации НЧ с достаточной эффективностью и подходящих и дополнительных MIP, повышающих эффективность. Более того, синергетические действия обычно включают взаимодействия с множеством сайтов, мишеней и путей, на которые чувствительно влияют генетические [50], средовые [13], поведенческие [51] и календарные [52] профили. Комбинации NP и родственные терапевтические средства могут быть лучше разработаны, применены и изучены индивидуализированными и зависящими от окружающей среды способами [53], [54].Усилия по исследованию комбинаций НЧ могут быть облегчены за счет расширенных знаний об активности НЧ [55], MIP НЧ [8], регуляции болезней и молекулярных моделях, повышающих эффективность, которые синергетически нацелены на ключевые положительные [56] и отрицательные [ 57] регуляторных узлов терапевтической эффективности и коллективно модулируют анти-мишени и контр-мишени [58], компенсаторные и нейтрализующие действия [47], [59], а также фармакокинетические активности, опосредованные переносчиками и ферментами [60].

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: CQ YYJ YZC.Проведены эксперименты: CQ KLT CLZ CYT YYJ YZC. Проанализированы данные: CQ KLT CLZ CYT YYJ YZC. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты для анализа: CQ KLT CLZ. Написал статью: CQ YZC.

Ссылки

1. Молински Т.Ф., Далисай Д.С., Ливенс С.Л., Салудес Дж.П. (2009) Разработка лекарств из морских природных продуктов. Nat Rev Drug Discov 8: 69–85.
2. Ли Дж. У., Ведерас Дж. К. (2009) Открытие лекарств и натуральные продукты: конец эпохи или бесконечный рубеж? Наука 325: 161–165.
3. Newman DJ, Cragg GM (2007) Натуральные продукты как источники новых лекарств за последние 25 лет. J Nat Prod 70: 461–477.
4. Чжу Ф., Цинь Ц., Тао Л., Лю X, Ши Зи и др. (2011) Сгруппированные образцы видового происхождения природных лекарств и подсказки для будущих биоразведок. Proc Natl Acad Sci U S A 108: 12943–12948.
5. Junio HA, Sy-Cordero AA, Ettefagh KA, Burns JT, Micko KT, et al. (2011) Синергетическое фракционирование лекарственных средств растительного происхождения: исследование желтокорня (Hydrastis canadensis).J Nat Prod 74: 1621–1629.
6. Gertsch J (2011) Ботанические препараты, синергия и сетевая фармакология: вперед и назад к интеллектуальным смесям. Planta Med 77: 1086–1098.
7. Shabbir M, Love J, Montgomery B (2008) Испытание фазы I PC-Spes2 при распространенном гормонорезистентном раке простаты. Онкол Реп 19: 831–835.
8. Ма XH, Zheng CJ, Han LY, Xie B, Jia J и др. (2009) Синергетическое терапевтическое действие растительных ингредиентов и их механизмы с точки зрения молекулярного взаимодействия и сети.Drug Discov Today 14: 579–588.
9. Cochrane ZR, Gregory P, Wilson A (2011) Качество клинических испытаний натуральных продуктов: сравнение результатов, опубликованных в журналах альтернативной медицины и традиционной медицины. J Diet Suppl 8: 135–143.
10. Айзенберг Д.М., Дэвис Р.Б., Эттнер С.Л., Аппель С., Уилки С. и др. (1998) Тенденции использования альтернативной медицины в Соединенных Штатах, 1990–1997 годы: результаты последующего национального исследования. JAMA 280: 1569–1575.
11.Cordell GA, Colvard MD (2012) Натуральные продукты и традиционная медицина: включение парадигмы. J Nat Prod 75: 514–525.
12. Jia J, Zhu F, Ma X, Cao Z, Li Y и др. (2009) Механизмы комбинаций лекарств: взаимодействие и сетевые перспективы. Nat Rev Drug Discov 8: 111–128.
13. Циммерманн Г.Р., Лехар Дж., Кейт С.Т. (2007) Многоцелевые терапевтические средства: когда целое больше суммы частей. Drug Discov Сегодня 12: 34–42.
14.Kong DX, Jiang YY, Zhang HY (2010) Морские натуральные продукты как источники новых строительных лесов: достижения и озабоченность. Drug Discov Today 15: 884–886.
15. Kaiser J (2011) Комбинирование таргетных препаратов для остановки устойчивых опухолей. Наука 331: 1542–1545.
16. Lewith GT, Hyland ME, Shaw S (2002) Влияют ли отношение и убеждения в отношении дополнительной медицины на результаты лечения? Американский журнал общественного здравоохранения 92: 1604–1606.
17. Barker Bausell R (2009) Достоверны ли положительные испытания альтернативной медикаментозной терапии ?: Данные из четырех влиятельных медицинских журналов.Eval Health Prof 32: 349–369.
18. Staud R (2011) Эффективность CAM-терапии: понимание доказательств. Rheum Dis Clin North Am 37: 9–17.
19. Уильямсон Э.М. (2001) Синергия и другие взаимодействия в фитомедицине. Фитомедицина 8: 401–409.
20. Динан Л., Борн П.К., Мэн Й., Саркер С.Д., Толентино Р.Б. и др. (2001) Оценка природных продуктов в биоанализе клеток Drosophila melanogaster B (II) на активность агонистов и антагонистов экдистероидов.Cell Mol Life Sci 58: 321–342.
21. Stermitz FR, Lorenz P, Tawara JN, Zenewicz LA, Lewis K (2000) Синергия в лекарственном растении: антимикробное действие берберина, усиленное 5′-метоксигиднокарпином, ингибитором помпы для нескольких лекарственных препаратов. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 97: 1433–1437.
22. Вагнер Х (2011) Исследование синергии: приближение к новому поколению фитофармацевтических препаратов. Фитотерапия 82: 34–37.
23.Fantin B, Leggett J, Ebert S, Craig WA (1991) Корреляция между активностью антимикробных агентов in vitro и in vivo против грамотрицательных бацилл в модели инфекции у мышей. Антимикробные агенты Chemother 35: 1413–1422.
24. Джонсон Дж. И., Декер С., Захаревиц Д., Рубинштейн Л. В., Вендитти Дж. М. и др. (2001) Взаимосвязь между активностью препарата в доклинических моделях NCI in vitro и in vivo и в ранних клинических испытаниях. Br J Cancer 84: 1424–1431.
25. Shoemaker RH (2006) Скрининг противоопухолевых препаратов линии опухолевых клеток человека NCI60.Нат Рев Рак 6: 813–823.
26. Chou TC (2006) Теоретическая основа, экспериментальный план и компьютерное моделирование синергизма и антагонизма в исследованиях комбинации лекарственных препаратов. Pharmacol Rev 58: 621–681.
27. Кумар Н., Афеян Р., Ким HD, Лауффенбургер Д.А. (2008) Модель многопутевого обмена позволяет прогнозировать эффекты перекрестного взаимодействия ингибиторов киназ на миграцию эпителиальных клеток молочной железы, сверхэкспрессирующих Her2. Mol Pharmacol.
28. Xiong H, Choe Y (2008) Анализ динамического пути.BMC Syst Biol 2: 9.
29. Сиваченко А., Калинин А., Юрьев А. (2006) Анализ путей для разработки беспорядочных наркотиков и селективных смесей лекарств. Curr Drug Discov Technol 3: 269–277.
30. Kim HS, Fay JC (2007) Генетические вариации пути биосинтеза цистеина вызывают чувствительность к фармакологическим соединениям. Proc Natl Acad Sci U S A 104: 19387–19391.
31. Carvalho-Netto EF, Markham C, Blanchard DC, Nunes-de-Souza RL, Blanchard RJ (2006) Физическая среда модулирует поведенческие реакции, вызванные химической стимуляцией дорсального периакведуктального серого цвета у мышей.Pharmacol Biochem Behav 85: 140–147.
32. Ян Х., Ян Т., Баур Дж. А., Перес Э., Мацуи Т. и др. (2007) Уровни НАД + в митохондриях, чувствительные к питательным веществам, определяют выживаемость клеток. Ячейка 130: 1095–1107.
33. Tabernero J, Rojo F, Calvo E, Burris H, Judson I, et al .. (2008) Зависимое от дозы и графика ингибирование целевого пути рапамицина у млекопитающих с помощью эверолимуса: фармакодинамическое исследование фазы I у пациентов с развитой солидностью Опухоли. J Clin Oncol.
34. Sayers EW, Barrett T, Benson DA, Bolton E, Bryant SH и др. (2012) Ресурсы базы данных Национального центра биотехнологической информации. Nucleic Acids Res 40: D13-25.
35. Чжу Ф., Ши З., Цинь Ц., Тао Л., Лю Х и др. (2012) Обновление базы данных терапевтических целей 2012: ресурс для содействия целенаправленному открытию лекарств. Nucleic Acids Res 40: D1128–1136.
36. Опреа Т.И., Болога К.Г., Бойер С., Курпан Р.Ф., Глен Р.К. и др.(2009) Краудсорсинговая оценка химических зондов NIH. Nat Chem Biol 5: 441–447.
37. MacIndoe JH, Woods GR, Etre LA, Covey DF (1982) Сравнительные исследования ингибиторов ароматазы в культивируемых клетках рака груди человека. Cancer Res 42: 3378s – 3381s.
38. Куач Х., Ричи Д., Стюарт А. К., Нисон П., Харрисон С. и др. (2010) Механизм действия иммуномодулирующих препаратов (IMiDS) при множественной миеломе. Лейкемия 24: 22–32.
39. Hayashi K, Shimura K, Makino T, Mizukami H (2010) Сравнение содержания отваров кампо, содержащих траву эфедры, при их простом приготовлении или повторном кипячении в соответствии с традиционной теорией.J Nat Med 64: 70–74.
40. Чжоу XM, Лу CN, Qi WB, Ma YJ, Tang YZ и др. (2011) Активность против вируса птичьего гриппа in vivo у Qingkailing и Shuanghuanglian Orals. Подбородок. Tradit. Лекарственные травы 42: 1351–1356.
41. Ли LJ, Wang JY, Wang Y, Wang LJ, Wang HY и др. (2005) Антивирусная активность экстракта и эффективных компонентов, выделенных из Senecio Cannabifolius Less. Chin J Basic Med Tradit Chin Med 11: 585–587.
42. Csermely P, Agoston V, Pongor S (2005) Эффективность многоцелевых лекарств: сетевой подход может помочь в разработке лекарств.Тенденции Pharmacol Sci 26: 178–182.
43. Xie L, Evangelidis T, Bourne PE (2011) Открытие лекарства с использованием химической системной биологии: слабое ингибирование нескольких киназ может способствовать противораковому эффекту нелфинавира. PLoS Comput Biol 7: e1002037.
44. Папп Б., Пал С., Херст Л.Д. (2004) Анализ метаболической сети причин и эволюции доступности ферментов у дрожжей. Природа 429: 661–664.
45. Pilpel Y, Sudarsanam P, Church GM (2001) Идентификация регуляторных сетей комбинаторным анализом промоторных элементов.Нат Генет 29: 153–159.
46. Muller R (2004) Перекрестное взаимодействие онкогенных и простаноидных сигнальных путей. J Cancer Res Clin Oncol 130: 429–444.
47. Сергина Н.В., Рауш М., Ван Д., Блэр Дж., Ханн Б. и др. (2007) Избегание терапии ингибиторами тирозинкиназы семейства HER с помощью неактивного к киназе HER3. Природа 445: 437–441.
48. Тонг X, Ли А., Чжан З., Дуань Дж., Чен Х и др. (2004) Лечение инфекционной атипичной пневмонии ТКМ — отчет о 16 случаях.J Tradit Chin Med 24: 266–269.
49. Чжан Г.Г., Ли В., Баузелл Б., Лао Л., Хандвергер Б. и др. (2005) Вариабельность диагнозов традиционной китайской медицины (ТКМ) и рецептов трав, предоставленных тремя практикующими ТКМ 40 пациентам с ревматоидным артритом. J Альтернативное дополнение Med 11: 415–421.
50. Лардер Б.А., Кемп С.Д., Харриган П.Р. (1995) Возможный механизм устойчивой антиретровирусной эффективности комбинированной терапии AZT-3TC. Наука 269: 696–699.
51. Dancey JE, Chen HX (2006) Стратегии оптимизации комбинаций противоопухолевых агентов с молекулярной направленностью. Nat Rev Drug Discov 5: 649–659.
52. Silver LL (2007) Мульти-нацеливание с помощью монотерапевтических антибактериальных средств. Nat Rev Drug Discov 6: 41–55.
53. Chiu PH, Hsieh HY, Wang SC (2012) Рецепты традиционной китайской медицины относятся к конкретным типам рака и адаптируются к изменениям температуры. PLoS One 7: e31648.
54.Эфферт Т. (2010) Персонализированная медицина рака: от молекулярной диагностики до таргетной терапии с использованием натуральных продуктов. Planta Med 76: 1143–1154.
55. Харви А.Л., Кри И.А. (2010) Высокопроизводительный скрининг натуральных продуктов для лечения рака. Planta Med 76: 1080–1086.
56. Georgakis GV, Li Y, Rassidakis GZ, Medeiros LJ, Younes A (2006) Ингибитор HSP90 17-AAG взаимодействует с доксорубицином и U0126 в анапластической крупноклеточной лимфоме независимо от экспрессии ALK.Exp Hematol 34: 1670–1679.
57. Смолли К.С., Хаасс Н.К., Браффорд П.А., Лиони М., Флаэрти К.Т. и др. (2006) Множественные сигнальные пути должны быть нацелены на преодоление лекарственной устойчивости клеточных линий, полученных из метастазов меланомы. Mol Cancer Ther 5: 1136–1144.
58. Общий CM, Kleifeld O (2006) Микроокружение опухоли — мнение: валидация матричных металлопротеиназ в качестве мишеней для лекарств и антител для лечения рака. Nat Rev Cancer 6: 227–239.
59.Кассуф В., Динни С.П., Браун Дж., МакКонки Д.Дж., Дил А.Дж. и др. (2005) Разрыв связи между рецептором эпидермального фактора роста и нижележащими сигналами определяет устойчивость к антипролиферативному эффекту гефитиниба в клетках рака мочевого пузыря. Cancer Res 65: 10524–10535.
60. Thanou M, Verhoef JC, Junginger HE (2001) Повышение всасывания пероральных лекарств с помощью хитозана и его производных. Adv Drug Deliv Rev 52: 117–126.