Дезогестрел или дроспиренон что лучше: дезогестрел или дроспиренон что лучше

Содержание

дезогестрел или дроспиренон что лучше — 14 рекомендаций на Babyblog.ru

После рождения сына решила занятся выбором средства контрацепции, и вот на какую статью наткнулась…

Почему гормональные контрацептивы убивают?
07.12.2010

Бывают ситуации, когда знание английского языка может спасти жизнь, в прямом смысле этого слова. Пример тому известные контрацептивы Ярина, Джес, НоваРинг, Депо-Провера и пластырь Евра.

В отечественном интернете о них пишут с восхищением, приписывая несуществующие лечебные свойства и абсолютную безвредность. Но, заглянув в англо-говорящую часть всемирной сети, есть от чего прийти в отчаяние.

Американские женщины строчат судебные иски на производителей этих препаратов: живые с целью возмещения серьезного вреда здоровью, а родственники погибших требуют компенсаций за потерю близких. Лучшие адвокатские компании США работают над коллективными исками к фарм-гигантам, и готовы оказать бесплатную помощь всем пострадавшим.

В России бурления масс по этому поводу не наблюдается: женщины умирают тихо, без судебных разбирательств, от оторвавшегося тромба, сердечного приступа или инсульта. Более «везучие» с годами привыкают к приобретенным благодаря гормонам тромбофлебиту, варикозу, панкреатиту и болезнями печени. Даже в раке груди наши женщины не привыкли никого винить, тем более производителей лекарств и врачей их назначавших.

Теперь расскажу детально о проблемных препаратах.

Депо-Провера – старичок среди данных скандальных противозачаточных. Был одобрен FDA в 1992, как гестагенный инъекционный препарат длительного действия, с действующим веществом медроксипрогестерона ацетат. Им лечили эндометриоз, предохраняли от беременностей и использовали в курсах Заместительной гормональной терапии.

В 2002 году появились первые предупреждения: Депо-Провера значительно повышает риск развития инсульта, инфаркта, тромбоза, рака молочной железы. 2004 год: стало ясно, что препарат приводит к потере плотности костной ткани, не обратимой после его отмены. Парадоксально, но призванный помочь женщинам без последствий пережить менопаузу, он делал её невыносимой. И продолжает это делать, потому что пока не запрещён и с удовольствием назначается врачами.

В 2001 году на американский рынок вышли противозачаточные таблетки Yasmin, в России зарегистрированные как Ярина. В их состав входит новый прогестин дроспиренон, аналог спиронолактона. В ходе клинических исследований выяснилось, что он не только помогает не забеременеть, но и даёт косметический эффект. Компания – производитель Bayer Healthcare начала беспрецедентную рекламную компанию: с экранов ТВ, страниц журналов и газет было заявлено о Ярине как уникальном средстве от угрей, быстро грязнящихся волос и болезненного ПМС. Миллионы женщин под воздействием рекламы и рекомендаций своих врачей начали его прием, ошибочно называемый курсом лечения.

За несколько лет Ярина стал самым популярным в США, и одним из самых продаваемых в мире О.К.. В 2008 году Bayer, на волне успеха Ярины, начал массированную маркетинговую кампанию для своего нового контрацептива Yaz (Джес), на основе того же дроспиренона. К этому моменту уже возросло количество сообщений о нежелательных и опасных последствиях после приема Ярины: тромбоэмболии, инсульты, панкреатиты, камни в желчном пузыре и почках, зафиксированы случаи удаления желчного пузыря.

Предположительно, всему виной дроспиренон, малоизученный прогестин, обладающий антиминералокортикоидной активностью. Он увеличивает выведение натрия и воды, что неизбежно повышает калий в крови, а это приводит к пресловутым тромбам. И печень с желчным пузырём его тоже плохо переносят.

FDA пытается призвать к ответственности компанию Bayer, но пока суд да дело, а о страшных побочных действиях в аннотации – вкладыше до сих пор ни слова: и вроде есть, говорится там, но и не доказано, что именно от таблеток. Всё очень хитро. В 2009 году произошёл и неприятный инцидент: на немецком заводе Bayer зафиксированы отклонения от стандартов качества и неправильные расчеты ингредиентов, в частности дроспиренона. Это не исключает подобных случаев и в будущем, тем более что фарм – гигант не реагирует ни на претензии, ни на предписания.

Трансдермальный контрацептивный пластырь Евра(Evra) доступен с 2001 года, и задумывался как самый удобный способ предохранения. Клеится 1 раз в семь дней и обеспечивает постоянное поступление норэлгестромина и этинилэстрадиола. Пока в 2005 году информационное агентство Associated Press не провело своего расследования последствий использования пластыря, его производитель в аннотации сообщал о минимуме побочных эффектов, без угрозы жизни и здоровью. На тот момент из 5 миллионов женщин применявших Евру, несколько десятков уже погибло от тромбоэмболии, а многие были вынуждены смириться с тромбами в ногах, лёгких и сосудах мозга. Девушкам, пострадавшим от тромбоэмболии, было в основном чуть более 20 лет….

Исследование FDA доказало повышение риска образования тромбов (а с ними инсульта, инфаркта и смерти) при использовании пластыря Евра на 300 %. В группе особого риска женщины с сердечно – сосудистыми заболеваниями, нарушением свертываемости крови, диабетом и высоким холестерином, а так же курящие.

В 2001 году было утверждено к применению противозачаточное кольцо НоваРинг (NuvaRing). Гормоны (эстроген и прогестаген) из него микродозах, меньших, чем в любой микродозированной противозачаточной таблетке, ежедневно поступают из кольца прямо в матку и яичники на протяжении 3 недель. Затем на неделю делается перерыв. И вроде всё почти идеально, но почему-то женщины опять гибнут и подают в суд на производителя за причиненный ущерб здоровью. Структура опасных побочных действий у НоваРинг несколько отличается от остальных противозачаточных: в основном это кровотечения, дрожжевые инфекции, отсутствие влечения, постоянное чувство усталости, повышение риска рака молочной железы и вездесущие тромбы. Первые судебные иски на производителей НоваРинг поданы в 2008 году.

Не думайте, что другие гормональные контрацептивы безопасны. Исследования показали, что препараты содержащие дезогестрель (такие как Марвелон и Мерсилон), увеличивают риск образования тромбов в семь раз, левоноргестрель (Микрогинон), в четыре раза, норгестимат (препарат Силест) в шесть раз, с ципротероном (Диане), тромбы образуются в семь раз чаще.

Так почему же, от гормональных контрацептивов умирают? Перефразируя аристотелевское, про природу нетерпящую пустоты, можно сказать, что женский организм, искуственно лишённый беременностей на которые он запрограммирован, заполнит себя болезнями. Не случившиеся хлопоты с так и не родившимися детьми, сменятся тяготами всё – новых недугов.

А пока наука не в состоянии создать безвредные противозачаточные таблетки, и даже снизить побочные эффекты, к сожалению, не в силах.

P/S

Если вы живёте в США и хоть в какой-то мере пострадали от Джес, Ярины, НоваРинг, Депо-Провера или пластыря Евра, то ряд известных адвокатские бюро готовы оказать вам бесплатную помощь в отстаивании своего права на возмещение ущерба. Ищите в интернете их контакты.

Берегите себя и своих близких! И учите иностранные языки !

Продолжение темы здесь: http://meduzhastiki.ru/vrednye-lekarstva/pochemu-gormonalnye-kontraceptivy-ubivayut/.html#more-170

Контрацепция

На первый взгляд может показаться парадоксальным, что, несмотря на тот факт, что на протяжении последних лет смертность в России превалирует над рождаемостью, проблема контрацепции остается одной из самых актуальных проблем в гинекологии. Но парадоксальной эта ситуация может быть только для обывателя, рассматривающего контрацепцию только с позиции предотвращения беременности. Очевидный факт, — предотвращение нежелательной беременности и как следствие аборта является фактором сохранения репродуктивного здоровья женщины. Кроме этого современная гормональная контрацепция перешагнула за рамки своих первоначальных свойств. Их терапевтический и профилактический эффект по сути может резко изменить структуру гинекологической заболеваемости в целом, поскольку показано, что прием гормональных контрацептивов снижает риск большинства проблемных гинекологических и общесоматических патологий. Контрацепция в интергенеративном интервале фактически консервирует репродуктивную систему женщины, обеспечивая ей комфортную личную жизнь, профилактику заболеваний и последствий аборта. Таким образом, эффективное сокращение числа нежелательных беременностей есть ведущая движущая сила повышения репродуктивного потенциала женщин.

Не беремся утверждать точно, но вероятнее всего именно в нашей стране проживают женщины, установившие своеобразный рекорд по количеству перенесенных абортов. Самым удручающим выглядит тот факт, что самым распространенным «методом контрацепции» в России был и остается поныне — аборт. Безусловно, в последнее время наметилась положительная динамика, и все больше, преимущественно молодых женщин, начинают использовать оральные контрацептивы. Как ни странно, но в большей мере этому способствуют модные женские журналы, которые с достаточной степенью компетентности рассказывают о всевозможных аспектах здорового образа жизни и гигиене, уделяя большое внимание проблемам контрацепции. Судя по всему, именно этим печатным изданиям мы обязаны развенчанием бытовавшего мифа о вредности «гормональных таблеток». Но в тоже время, даже беглый взгляд на рекламные развороты популярных журналов и газет в разделе «медицина» показывает, что превалирующей услугой, предлагающейся населению, остаются: «Аборты в день обращения. Любые сроки», а, как известно: спрос рождает предложение.

Несмотря на значительный прогресс в репродуктивной биологии, в настоящий момент остается ряд основных вопросов, касающихся планирования семьи, которые до сих пор не решены, и не известно, будут ли они решены в будущем.

1. Не существует идеального метода контрацепции. Все доступные в настоящий момент средства контрацепции безопаснее тех последствий, к которым может привести прерывание нежелательной беременности вследствие не использования контрацепции. В то же время невозможно создать контрацептив, который обладал бы 100 % эффективностью, был прост в использовании, обеспечивал полноценный возврат репродуктивной функции и не обладал побочными эффектами. Для каждой женщины любой метод контрацепции имеет свои преимущества и недостатки, а также как абсолютные, так и относительные противопоказания. Приемлемый метод контрацепции подразумевает, что его польза в значительной степени превосходит риск от его использования. Так самым безопасным методом контрацепции являются диафрагма и презервативы. Для сравнения ниже мы приводим интересную таблицу, основанную на американских исследованиях, отражающую риск летального исхода при различных ситуациях Таблица №1.

Таблица №1. Риск летального исхода при различных ситуациях

Риски	Частота смертей в год
Использование тампонов	1 на 350,000
Промискуитет (ВЗОМТ)	1 на 50,000
Предохранение от беременности
Оральные контрацептивы
Не курящие	1 на 63,000
Курящие	1 на 16,000
ВМС	1 на 100,000
Диафрагмы, презервативы, спермициды	Нет
Календарный метод, тесты на овуляцию	Нет
Стерилизация
Лапароскопическое лигирование труб	1 на 67,000
Гистерэктомия	1 на 1,600
Вазэктомия	1 на 300,000
Беременность	1 на 11,000
Аборт
До 9 недель беременности	1 на 260,000
Между 9 и 12 неделями беременности	1 на 100,000
Между 13 и 15 неделями беременности	1 на 34,000
После 15 недель беременности	1 на 10,200

Для эффективного предохранения от беременности и защиты от инфекций, передающихся половым путем, наиболее удачным методом для не курящих женщин моложе 40 лет и не имеющих коагулопатий является комбинация оральных контрацептивов с презервативом. Важно, чтобы сам гинеколог, как и женщина, которой назначается контрацепция осознавали, что относительный риск не является абсолютным.

2. Женщины, использующие контрацепцию, должны посещать гинеколога не реже одного раза в год. Проблемы, связанные с использованием контрацепции, могут иметь прямой и косвенный характер. Возросшая частота половых контактов или более частая смена половых партнеров может обусловить необходимость изменения метода контрацепции.

3. Эффективность большинства методов контрацепции зависит от мотивации использующего этот метод. Для ряда женщин более адекватным методом контрацепции может быть ВМС, поскольку у них, к примеру, отсутствует желание ежедневно принимать таблетки, что может привести к неправильному их приему и снижению контрацептивных свойств метода. Контрацептивный эффект, так называемого календарного метода, помимо других факторов во многом зависит от настроя пары высчитывать и соблюдать дни воздержания от половых контактов.

4. Большинство женщин задаются вопросом о необходимости контрацепции, уже перенеся один или несколько абортов. Часто бывает так, что начало половой жизни, видимо вследствие некого сильного эмоционального переживания, не сопровождается должной заботой о контрацепции. В нашей стране бытует практика «добровольно-принудительного» назначения контрацепции женщинам, пришедшим на аборт, вместо «разъяснительно-рекомендательного» подхода ко всем женщинам ведущим или только планирующим начать половую жизнь.

Оральная контрацепция

Оральные контрацептивы (ОК) относятся к наиболее изученному классу лекарственных препаратов. Более 150 миллионов женщин во всем мире ежедневно принимают оральные контрацептивы, и у большинства из них не наблюдаются серьезных побочных эффектов. В 1939 году гинеколог Перль (Pearl) предложил индекс для численного выражения фертильности:

Pearl Index = число зачатий*1200 число месяцев наблюдения

Этот показатель отражает число беременностей у 100 женщин в течение года без применения контрацептивов. В России этот показатель в среднем равен 67-82. Индекс Перля широко применяется и для оценки надёжности метода контрацепции – чем ниже этот показатель, тем более надёжен этот метод.

Метод	Индекс Перля
Стерилизация мужская и женская	0,03-0,5
Комбинированные оральные контрацептивы	0,05-0,4
Чистые прогестины	0,5-1,2
ВМС	0,5-1,2
Барьерные методы	3-19 (3-5)
Спермициды	5-27 (5-10)
Прерванные половой акт	12-38 (15-20)
Натуральные методы	14-38,5

Индекс Перля для ОК колеблется от 0,03 до 0,5. Таким образом, ОК являются эффективным и обратимым методом контрацепции, кроме этого, ОК обладают целым рядом положительных неконтрацептивных эффектов, часть из которых продолжаются в течение нескольких лет после окончания приема препаратов.

Современные ОК подразделяются на комбинированные (КОК) и чистые прогестины. Комбинированные ОК делятся на монофазные, двухфазные и трехфазные. В настоящий момент двухфазные препараты практически не используются.
Большинство КОК содержат этинилэстрадиол, являющийся синтетическим эстрогеном и прогестиновый компонент. Современные КОК, зарегистрированные в нашей стране, содержат этинилэстрадиол в дозе от 20 до 35 мкг в сочетании с одним из прогестинов.

В зависимости от времени создания прогестины подразделяются на три поколения. В современных ОК используются прогестины второго (левоноргестрел) и преимущественно третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат). Совсем недавно появились два новых прогестина: дроспиренон и диеногест. Кроме этого, в настоящий момент идут клинические исследований эффективности диеногеста в лечении эндометриоза.

Прогестины третьего поколения имеют более «селективный» характер действия в отличии от других 19 норпрогестинов, что обусловливает минимальное или полное отсутствие андрогенных эффектов в дозах, необходимых для подавления овуляции.

В целом, «качество» прогестинов оценивается по наличию у них четырех видов активности: андрогенной, антиандрогенной, глюкокортикоидной и антиминералкортикоидной. Ниже приведена таблица, отражающая наличие перечисленных выше свойств у прогестинов, использующихся в современных ОК.

Таблица №2. Различные свойства у прогестинов, использующихся в современных ОК

	Андрогенная активность	Антиандрогенная активность
Прогестерон	—	(+)
Дроспиренон	—	+
Ципротерон ацетат	—	+
Дезогестрел	(+)	—
Диеногест	—	+
Гестоден	(+)	—
Левоноргестрел	(+)	—
Норгестимат	(+)	—
	Антиминерал- кортикоидная активность	Глюкокортикоидная активность
Прогестерон	+	—
Дроспиренон	+	—
Ципротерон ацетат	—	(+)
Дезогестрел	—	—
Диеногест	—	—
Гестоден	(+)	—
Левоноргестрел	—	—
Норгестимат	—	—

+ — наличие активности

(+) — незначительная активность в терапевтических дозах
— — отсутствие активности

Наиболее серьезные побочные эффекты прогестинов связаны с андрогенной активностью. Это проявляется в нарушениях углеводного и жирового метаболизма, в частности снижением в плазме уровня ЛПВП и повышение ЛПНП, а также снижением толерантности к глюкозе. В связи с тем, что в настоящий момент в подавляющем большинстве случаев используются микродозированные ОК, содержащие прогестогены третьего поколения, проблема побочных эффектов при приеме этих препаратов стала менее актуальной.

Было бы ошибочно считать, что гестоден, норгестимат и дезогестрел обладают исключительно существенными структурными отличиями от прогестогенов предыдущего поколения, в частности, от левоноргестрела. Вышеприведенная рабочая классификация ОК по поколениям в большей мере отражает время появления того или иного препарата на рынке, а не структурные различия между ними.
Основное различие среди прогестогенов третьего поколения наблюдается в расположении отдельных восстановительных боковых цепочек основной молекулы стероида. К примеру, двойная связь в положении С15 у гестодена увеличивает его связывающую способность с рецепторами прогестерона по сравнению с таковой с рецепторами тестостерона. Дезогестрел для достижения наибольшей эффективности требует превращения в активный метаболит 3-кето-дезогестрел (11-метиловый дериват левоноргестерела). Этим достигается меньшая андрогенная активность дезогестрела по сравнению с таковой у левоноргестрела. Как и гестоден, дезогестрел более селективен в отношении рецепторов прогестерона, обладает меньшим антиэстрогенным действием по сравнению с левоноргестрелом.

Как и левоноргестрел, эти стероиды входят в группу прогестагенов под названием «гонаны» — производных 19-нортестостерона, обладающих остаточной андрогеничностью (хотя и широко варьирующих в степени проявления последней).

К примеру, дезогестрел обладает большей способностью связываться с рецепторами прогестерона (а, следовательно, и подавлять овуляцию) по сравнению с левоноргестрелом, хотя различия между этими двумя прогестагенами в отношении способности связываться с глобулином, связывающим половые стероиды, а, следовательно, и в степени андрогеничности, не столь уж и велики.

Из всех гонанов наиболее сложными метаболическими превращениями обладает норгестимат — большая его часть конвертируется в 19-диацетил- норгестимат, обладающий выраженной контрацептивной активностью, меньшая же часть (около 17%) — в 3-кето-норгестимат и левоноргестрел. Многими авторами была продемонстрирована способность 19-диацетил-норгестимата существенно увеличивать уровень глобулина, связывающего половые стероиды, что значительно снижает биологическую активность тестостерона. Это, вкупе с чрезвычайно слабой способностью связи с рецепторами андрогенов, обусловливает весьма низкую андрогеничность ОК, содержащих норгестимат.

К прогестинам четвертого поколения относятся дроспиренон и диеногест.

Дроспиренон является производным 17 альфа спиронолактона, и по своим свойствам наиболее близко сходен с эндогенным прогестероном. Фармакологический профиль дроспиренона выглядит следующим образом:

Высокая прогестагенная и антигонадотропная активность
Антиандрогенные свойства
Антиминералокортикоидные эффекты
Нет эстрогенных, андрогенных, глюкокортикоидных и антиглюкокортикоидных эффектов.

Антиминералкортикоидный эффект дроспиренона

Как известно, к числу наиболее часто встречающихся нежелательных эффектов оральных контрацептивов, помимо периодически возникающего споттинга, относятся повышение массы тела, масталгия и задержка жидкости, приводящая к отекам.

Натрий является одним из наиболее важных элементов, определяющих объем жидкости в экстрацелюллярном пространстве. В среднем в сутки почками фильтруется 25200 ммоль натрия и приблизительно 24000 ммоль — резорбируется в проксимальных канальцах и петле Генле. Оставшийся натрий (1000 ммоль) выделяется с мочой и именно этот процесс контролируется альдостероном. Этот гормон адаптирует количество выделяемого натрия с мочой к объему поступающей с пищей жидкости. Эндогенные и синтетические эстрогены, проходя через печень, активируют синтез целого ряда белков, включая ангиотензиноген. Ангиотензиноген под воздействием ренина — фермента, синтезирующегося в почках, превращается в ангиотензин I, который в свою очередь, ферментом АПФ (ангиотензин превращающий фермент) конвертируется в ангиотензин II. Основными эффектами ангиотензина II являются:

Вазоконстрикция и, как следствие, повышение артериального давления
Задержка натрия и воды
Стимуляция продукции альдостерона (дополнительная задержка солей и воды в организме)

Эстрогены в течение нескольких дней в 3,5 раза увеличивают продукцию ангиотензиногена в печени. В то время как эстрогены усиливают задержку жидкости за счет увеличения продукции ангиотензиногена в печени, прогестерон проявляет противоположный эффект: он связывается с рецепторами альдостерона, ингибируя тем самым активность минералкортикоидов.

Прогестины, входящие в состав современных оральных контрацептивов не обладают подобным диуретическим свойством прогестерона, то есть они не способны препятствовать изменениям водно-электролитного баланса, вызываемого действием экзогенных эстрогенов. Дроспиренон является первым прогестином, входящим в состав орального контрацептива, который обладает антиминералкортикоидной активностью, то есть способностью препятствовать задержке жидкости в организме, обусловленной эстрогенным компонентом. Дроспиренон обладает умеренным диуретическим эффектом, но, важно отметить, он не изменяет электролитный баланс в организме. Таким образом, оральные контрацептивы, содержащие в своем составе дроспиренон способны нивелировать выраженность нежелательных эффектов оральных контрацептивов, связанных с задержкой жидкости, в частности масталгию, отеки, а также не влиять на массу тела.

Кроме положительного эффекта на водно-электролитный баланс, дроспиренон также обладает антиандрогенной активностью за счет способности конкурентно связываться с рецепторами андрогенов. При этом дроспиренон не выступает в роли агониста, то есть не оказывает стимулирующего воздействия на рецепторы андрогенов, что еще раз подчеркивает отсутствие у дроспиренона андрогенных эффектов. Эти свойства дроспиренона проявляются в способности оральных контрацептивов, компонентом которых он является, оказывать хороший косметический эффект, в отношении акне и сальности кожи.
Диеногест является представителем нового класса «гибридных» гестагенов, сочетающих в себе свойства 19-норгестагенов и производных про

Вся информация носит ознакомительный характер. Если у вас возникли проблемы со здоровьем, то необходима консультация специалиста.

Широкие возможности современных оральных контрацептивов

1960 год: в США поступили в продажу первые оральные комбинированные контрацептивы (КОК). Американскому биологу Грегори Пинкусу (Gregory Pincus) принадлежит разработка такого препарата, как Enovid, который имел в своем составе местранол в дозировке 150 (!) мкг.

Прием препарата хоть и гарантировал защиту от нежелательной беременности, но в тоже время во многих случаях приводил к фатальным осложнениям. К примеру, смертность от тромбоэмболии в 60-е годы XX века возросла на 40 %. Фармакологи со всего мира совершенствовали не только прогестагены, расширяя показания к применению КОК, существенным изменениям подвергся и эстрогенный компонент. Снижение дозы эстрогенов до 50 мкг привело к значительному сокращению числа осложнений.

Обучение методам контроля рождаемости в Пуэрто-Рико, 1960 год. (Хэнк Уокер / Коллекция изображений LIFE)

В настоящее время на фармацевтическом рынке существует огромное количество оральных контрацептивов, которые не только соответствуют критериям приемлемости ВОЗ к контрацепции у молодых женщин, но и обладают множеством дополнительных эффектов помимо контрацептивного. Грамотное врачебное консультирование играет ключевую роль в выборе пациентки: будет ли она предохраняться от беременности вообще, и если да, то насколько она будет привержена к данному методу контрацепции.

Итак, при подборе метода вопросы противопоказаний, сопутствующей патологии, индивидуальных потребностей остались позади, был сделан выбор в пользу оральных контрацептивов. Кратко рассмотрим основные компоненты, входящие в состав современных контрацептивов, и их возможности.

Гестоден
Производное тестостерона.
Взаимодействие с рецепторами: выраженная антиэстрогенная, незначительная андрогенная и антиминералокортикоидная активность.
Гестоден — хорошо изученный прогестаген, имеющий высокий профиль безопасности и переносимости.
Примеры торговых наименований: Гестарелла, Линдинет 20, Логест (20 мкг ЭЭ + 75 мкг гестоден), Линдинет 30, Фемоден (30 мкг ЭЭ + 75 мкг гестоден).

Левоноргестрел
Производное тестостерона.
Взаимодействие с рецепторами: антиэстрогенная и относительная андрогенная активность.
Левоноргестрел — золотой стандарт, с которым сравнивают все новые контрацептивы в клинических исследованиях. Достаточно хорошо изученный прогестаген с высоким профилем безопасности и переносимости. Впервые начал применяться в 1968 г. Имеет низкие риски тромбоэмболических осложнений.
Примеры торговых наименований: Ригевидон (30 мкг ЭЭ+0,150мг ЛНГ), Три-Регол (трехфазный КОК), Триквилар (трехфазный КОК), Модэлль Либера (20 мкг ЭЭ, 10 мкг ЭЭ+100 мкг ЛНГ). В эту же группу можно отнести такие средства экстренной контрацепции, как Эскапел, Модэлль 911 (1,5 мг ЛНГ), Постинор (0,75 мг ЛНГ).

Дезогестрел
Производное тестостерона.
Взаимодействие с рецепторами: антиэстрогенная и относительная андрогенная активность, слабая глюкокортикоидная активность.
Дезогестрел — один из наиболее изученных прогестагенов. Впервые начал применяться в 1981 г. Обладает высокой селективностью действия. КОК с дезогестрелом не оказывают клинически значимого влияния на углеводный обмен, артериальное давление, в некоторых случаях способны улучшать липидный спектр крови. Может применяться в монорежиме для контрацепции в послеродовом периоде кормящими женщинами.
Примеры торговых наименований: Модэлль мам, Лактинет, Чарозетта (75 мкг дезогестрел), Новинет, Мерсилон (20 мкг ЭЭ + 0,150 мг дезогестрел), Регулон, Марвелон, Три-мерси (30 мкг ЭЭ + 0,150 мг дезогестрел).

Диеногест
Производное тестостерона.
Взаимодействие с рецепторами: антиандрогенная активность, выраженная антиэстрогенная активность, за счет которой используется в лечении эндометриоза (Визанна).
Диеногест — контрацептив, являющийся сравнительно новым производным тестостерона. На фоне приема не отмечается снижения минеральной плотности костной ткани, а также существенного влияния на стандартные лабораторные параметры, включая общие и биохимические показатели крови, печеночные ферменты, липиды и уровень гликированного гемоглобина.
Примеры торговых наименований: Силуэт, Жанин (30 мкг ЭЭ + 2 мг диеногест).

Хлормадинона ацетат
Производное прогестагена.
Взаимодействие с рецепторами: выраженная антиандрогенная, антиэстрогенная и глюкокортикоидная активность.
Хлормадинона ацетат — препарат, способный замещать андрогены на специфических рецепторах, исключая и ослабляя эффект как эндогенных, так и экзогенных андрогенов.
Примеры торговых наименований: Белара (30 мкг ЭЭ + 2 мг ХМА).

Ципротерон
Производное прогестагена.
Взаимодействие с рецепторами: выраженная антиандрогенная, антиэстрогенная и глюкокортикоидная активность.
Ципротерон оказывает наиболее сильное антиандрогенное действие. Контрацептивы с ципротероном имеют в показаниях лечение гиперандрогении и андрогензависимые состояния (акне, себорея, алопеция, гирсутизм).
Примеры торговых наименований: Хлое, Диане-35, Модэлль пьюр (35 мкг ЭЭ + 2 мг ципротерон).

Дроспиренон
Производное спиронолактона.
Взаимодействие с рецепторами: антиандрогенная, антиэстрогенная, антиглюкокортикоидная и антиминералокортикоидная активность.
Дроспиренон — высокоселективный прогестаген, единственное производное спиронолактона. Контрацептивы с дроспиреноном могут использоваться для контрацепции при наличии акне, гормонозависимой задержке жидкости и других симптомах ПМС.
Примеры торговых наименований: Джес, Димиа, Модэлль тренд (20 мкг ЭЭ + 3 мг дроспиренон), Ярина, Мидиана, Модэлль про, Видора (30 мкг ЭЭ + 3 мг дроспиренон).

Источники:

1. World Health Organization. Reproductive Health. Medical eligibility criteria for contraceptive use. – World Health Organization, 2015. – 267 p.
2. Schindler A. E. Non-contraceptive benefits of oral hormonal contraceptives //International journal of endocrinology and metabolism. – 2013. – Т. 11. – №. 1. – С. 41.
3. Archer D. F. et al. Efficacy and safety of a low-dose monophasic combination oral contraceptive containing 100 mg levonorgestrel and 20 mg ethinyl estradiol (Alesse®) //American journal of obstetrics and gynecology. – 1999. – Т. 181. – №. 5. – С. S39-S44.
4. Lidegaard Ø. et al. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study //Bmj. – 2009. – Т. 339. – С. b2890.
5. Wiegratz I., Kuhl H. Metabolic and clinical effects of progestogens //The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care. – 2006. – Т. 11. – №. 3. – С. 153-161.

Преимущества применения диеногест- и дроспиренон-содержащих комбинированных оральных контрацептивов у подростков Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Физиология и психология взросления

П.-А. Регидор1, А.Е. Шиндлер2, Е.В. Уварова3

1 Exeltis Germany GmbH, Исманинг, Германия

2 Институт медицинских исследований, Эссен, Германия

3 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии

и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

Для корреспонденции

Уварова Елена Витальевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» Адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-09 E-mail: [email protected]

Преимущества применения диеногест- и дроспиренон-содержащих комбинированных оральных контрацептивов у подростков

Современные статистические данные свидетельствуют о том, что в мире ежегодно беременеет каждая 8-я девушка в возрасте 15-19 лет, и 85% этих беременностей не запланированы. Это соотношение мало изменилось с 1970-х гг. Социальные и экономические последствия 1 млн ежегодных беременностей подростков являются весьма значительными. Большинство сексуально активных подростков пытаются избежать беременности, используя с целью контрацепции либо контрацептивные средства для перорального приема (44%), либо презервативы (46%), либо используют оба метода (8%). Тем не менее успешность этих методов в большой степени зависит от приверженности, а многие подростки нарушают режим приема таблеток или не используют презервативы при каждом половом акте. Данная картина отражает ситуацию в США, но схожая проблема наблюдается во всех странах. Приведенные данные подчеркивают необходимость обеспечения эффективной контрацепции. Новейшие прогестагены диеногест и дроспи-ренон в комбинации с эстрогенами являются важными инструментами в решении обеих задач: эффективной контрацепции для защиты от нежеланной беременности и оказания дополнительных положительных эффектов.

Ключевые слова: гормональные контрацептивы, прогестагены, диеногест, дроспиренон, угревая сыпь, предменструальный синдром, жировая ткань

Репродуктив. здоровье детей и подростков. 2016. № 5. С. 63-73.

Статья поступила в редакцию: 20.09.2016., E.V. Uvarova3

1 Exeltis Germany GmbH, Ismaning, Germany

2 Institut fur Medizinische Forschung, Essen, Germany

3 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow

Health benefits of combined oral contraceptives containing dienogest and drospirenone

It is important to point out that: one of every eight women aged 15-19 become pregnant each year, and 85% of these pregnancies are unintended. A proportion that has changed little since the 1970s. The social and economic consequences of the estimated one million teenage pregnancies each year in USA are substantial. Most sexually active female adolescents are trying to avoid pregnancy. In 1995, 81% of women aged 15-19 at risk of unintended pregnancy were using contraceptives, and many reported using two methods — one to protect themselves from STDs and another to prevent pregnancy. Among those using a contraceptive method, most used either oral contraceptives (44%), male condoms (46%) or both (8%) However, success with these methods depends heavily on user compliance, and many adolescents do not take pills correctly or fail to use condoms each time they have intercourse. These are USA data but the main issue is the same in all the countries. These data emphasize the need of an effective contraception. The newer progestogens dienogest and drospirenone in combination with estrogens are therefore useful tools in the management of both; effective contraception to avoid unintended pregnancies and by the same way to offer non contraceptive health benefits. Keywords: hormonal contraceptives, progestogens, dienogest, drospirenone, acne, premenstrual syndrome, fat tissue

Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2016; Vol. 5: 63-73.

Received: 20.09.2016. Accepted: 14.10.2016.

С момента начала приема оральных гормональных контрацептивов как комбинированных эстроген/гестаген-ных препаратов в 1960 г. прогестагенный компонент в их составе неуклонно изменяется, приобретая дополнительные свойства к своим основным эффектам [1-3]. С одной стороны, данные о распространенности нежелательной беременности во всем мире среди молодых женщин в возрасте 15-19 лет подчеркивают на сегодняшний день необходимость эффективной контрацепции среди молодежи [4, 5]. С другой стороны, гормональные противозачаточные средства, помимо их несомненно высокой контрацептивной эффективности, обладают весьма положительными дополнительными лечебными преимуществами [2, 3].

История создания прогестагенов

Используя реакцию восстановления по Берчу, Карлу Джерасси (Carl Djerassi) и его коллеге Луису Мирамонтесу (Luis Mi-ramontes) удалось в 1951 г. преобразовать 3-метокси-эстрадиол в производное 19-нор-тестостерона, вещество, которое путем дальнейших реакций было трансформировано в 17-альфа-этинил-19-нортестосте-рон (норэтистерон) [6]. Прогестагенная активность норэтистерона приблизительно в 20 раз превышает таковую у этистерона.

В том же году Джордж Розенкранц (George Rosenkranz) и Карл Джерасси, также используя реакцию восстановления по Берчу, синтезировали 19-норпрогестерон, не имеющий активности при пероральном применении, но проявляющий сильное про-гестагенное действие при парентеральном введении [6]. Тем не менее это соединение является базовым в серии производных 19-норпрогестерона, применявшихся в прошлом (например, гестонорона капроат), либо используется в составе новых препаратов, предназначенных для контрацепции или гормональной терапии (например, три-мегестон, номегестрол ацетат, несторон).

В 1951 г. норэтистерон ацетат был синтезирован Карлом Джанкманном и Шен-ком (Junkmann and Schenk), сотрудниками компании «Шеринг» (Schering), а норэти-нодрел — Фрэнком Д. Колтоном (Frank D. Colton), сотрудником компании «Сирл» (Searle). Диметистерон, синтезированный в 1957 г. в Англии, являлся относительно слабым прогестагеном, и применялся в первых контрацептивных средствах для перорального приема [7].

Как и другие прогестины, применявшиеся в составе контрацептивных средств для перорального приема в течение первых лет после их создания, диметистерон исчез с рынка; в 1960-х гг. были син-

тезированы линестренол и этинодиол ацетат, предшественники норэтистеро-на, как норэтинодрел и D-, L-норгестрел.

Первыми производными прогестерона были 17-альфа-ацетоксипрогестерон (1954 г., Карл Джанкманн, «Шеринг»), мед-роксипрогестерон ацетат (1957 г., «Син-текс»), мегестрол ацетат (1959 г., «Син-текс») и хлормадинон ацетат (1959 г., «Синтекс») (Syntex) [7].

Ретропрогестерон, производный дидро-гестерона, был синтезирован в 1959 г. компанией «Филипс-Дюфар» (Philips-Duphar), а ципротерон ацетат — в 1961 г. Рудольфом Вихертом (Rudolf Wiechert), «Шеринг». Дезо-гестрел был синтезирован в 1972 г. компанией «Органон» (Organon), диеногест —

в 1978 г. Хюбнером и Понсольдом (Hubner and Ponsold), сотрудниками компании «Йенафарм» (Jenapharm) [7].

Р. Вихерт с коллегами синтезировали дроспиренон в 1976 г., будучи сотрудниками компании «Шеринг АГ». Тем не менее на определение фармакологического потенциала вещества понадобилось 25 лет, и лекарственное средство попало на рынок только в 2000 г. [8].

Как следует из представленных данных, с 1960 г. прогестагенные компоненты, используемые в составе этих препаратов, постепенно изменялись. Помимо основного высокоэффективного контрацептивного действия появлялись различные виды дополнительных эффектов [1] (табл. 1).

Таблица 1. Частичная активность различных прогестагенов (цит. по [39])

Показатель Действие

прогес-тагенное анти- гонадо- тропное анти- эстро- генное эстро-генное андро-генное анти- андро- генное глюко- кортико- идное антиминера-локорти-коидное прокоагу-лянтное

Прогестерон + + + — — +/- + + —

Дидрогестерон + — + — — +/- — +/- —

Медрогестон + + + — — +/- — —

Производные 17-альфа-гидроксипрогестерона

Хлормадинон ацетат + + + — — + + — —

Ципротерон ацетат + + + — — ++ + — —

Мегестрол ацетат + + + — +/- + + — +

Медроксипрогес-терон ацетат + + + — +/- — + —

Производные 19-норпрогестерона

Номегестрол ацетат + + + — — +/- — — —

Промегестон + + + — — — — — —

Тримегестон + + + — — +/- — +/- —

Производные 19-нортестостерона

Норэтистерон + + + + + — — — +

Линестренол + + + + + — — — —

Норэтинодрел +/- + + + + — — — —

Левоноргестрел + + + — + — — — —

Норгестимат + + + — + — — — —

Дезогестрел + + + — + — — — —

Гестоден + + + — + — + —

Диеногест + + +/- +/- — + — — —

Производные спиронолактона

Дроспиренон + + + — — + — + —

Таблица 2. Структурные группы прогестагенов и год синтеза

Структурные группы Группа Прогестаген Год синтеза и/или вывода на рынок

Прогестерон Прогестерон 1933/1997

Ретропрогестерон Дидрогестерон 1959

Производное прогестерона Медрогестон 1964

Производные 17-альфа-гидроксипрогестерона Прегнаны (С21) Медроксипрогестерон ацетат 1957

Мегестрол ацетат 1959

Хлормадион ацетат 1959

Ципротерон ацетат 1961

Производные 17-альфа-гидроксинорпрогестерона Норпрегнаны (С20) Номегестрол ацетат 1986

Гестонорона капроат 1973

Производные 19-норпро-гестерона Норпрегнаны (С19) Демегестон 1974

Промегестон 1983

Несторон 2001

Тримегестон 2001

Производные 19-нортесто-стерона Эстраны (С18) Норэтиндрон 1951

Норэтистерон ацетат 1951

Линестренол 1961

Норэтинодрел 1957

Этинодиол ацетат 1967

Производные 19-нортесто-стерона Гонаны (С17) Норгестрель 1966

Левоноргестрель 1966

Дезогестрель 1981

Этоногестрель 1998

Гестоден 1986

Норгестимат 1986

Диеногест 1978

Производные спиронолактона Дроспиренон 1976

Была доказана польза прогестагенов, дополнительные свойства которых дали возможность расширить спектр показаний к применению комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Недавно было заявлено, что польза для здоровья, помимо контрацептивного эффекта, является важным аспектом общего влияния КОК на организм пользовательниц [2]. Более того, в сравнении с другими лекарственными средствами, применяемыми по различным клиническим показаниям, КОК характеризуются благоприятным соотношением цена/польза и хорошей переносимостью. В табл. 2 приведена информация о различных группах прогестагенов с учетом их химической структуры и года открытия.

Структура, активность, метаболическое преобразование и клиническая эффективность комбинированных оральных контрацептивов, содержащих диеногест и дроспиренон

Комбинированные оральные контрацептивы, содержащие диеногест

Эффективность. Индекс Перля для КОК, содержащего этинилэстрадиол/диеногест, равен 0,21 [15].

Структура и гормональное действие диеногеста (ДНГ) (рис. 1) существенно отличаются от таковых у других производных нортестостерона, так как в позиции С17-альфа-этинильная группа замещена цианометильной группой (см. рис. 1). От-

сутствие этинильной группы ассоциируется с отсутствием необратимого ингибирова-ния ферментов системы СУР, обусловленного этинилированными стероидами, а механизм — оксидативно-активированной этинильной группой [9]. Учитывая, что ферменты системы СУР участвуют и в синтезе стероидов в яичниках, и в инактивации стероидных гормонов, этинилированные прогестины, так же, как и этинилэстрадиол (ЭЭ), могут непосредственно снижать фолликулярную активность и ингибировать их распад. Этим, возможно, объясняется относительно низкая доза других производных нортестостерона в сравнении с ДНГ.

ДНГ является единственным производным нортестерона, обладающий не анд-рогенной, а антиандрогенной активностью, составляющей приблизительно 30% таковой у ципротерона ацетата (ЦПА)./2р 9,1 ч). При однократном пе-роральном приеме 2 мг ДНГ и 30 мкг ЭЭ, максимальная концентрация ДНГ, 53 нг/мл, достигается через 2 ч. Затем

ОН

Рис. 1. Химическая структура прогестагена диеногеста

концентрация быстро снижается и через 24 ч достигает 7 нг/мл [9]. Основными этапами метаболического преобразования являются восстановление до Д4-3-кетогруппы, реакции гидроксилирования и выведение цианогруппы.

Однако наиболее важными являются эффекты, выражающиеся предотвращением и снижением риска пролифератив-ных процессов в матке и андрогенных кожных проявлений расстройства менструаций, — олигоменореи, аномальных маточных кровотечений (меноррагия, мет-роррагия), дисменореи.

Наиболее значимым физиологическим эффектом прогестагенов у пациенток с расстройствами менструаций является адекватная секреторная трансформация эндометрия после стимулированной эстрогеном пролиферации.

Эндокринологические фармакодина-мические свойства диеногеста характеризуются периферическим воздействием. Определение соотношения дозы подавления овуляции (мг/сут) и дозы, обеспечивающей трансформацию эндометрия (мг/цикл) в тесте Кауфмана, свидетельствует о необычайно высоком значении диеногеста [15, 17]. Эффект подобен изменениям после воздействия прогестерона. Безопасность воздействия дие-ногеста на эндометрий подтверждена данными различных экспериментальных [15] и клинических исследований [16, 17]. Мажущие выделения и прорывные кровотечения после первого цикла применения обнаружены у 5,0 и 3,4% женщин соответст-

венно. «Скрытая менструация» выявлена у 5,9% женщин [20]. Описанные результаты пострегистрационных наблюдений соответствуют показателям частоты кровотечений отмены, зарегистрированной в III фазе регистрационных исследований С. Moore и соавт. (этинилэстрадиол/ диеногест) (3% циклов) [21], и данным, полученным S. Golbs и соавт. (4,8 и 3,7% в период 1-го цикла; 3% — в последующих циклах) [22, 23].

В отношении дисменореи, в том числе на фоне генитального эндометриоза, было продемонстрировано, что у пациенток, использующих комбинацию этинилэстра-диола/диеногеста в составе КОК, частота боли в дни менструации снижалась с 28,8% до начала терапии до 12,9% после 1-го и до 0% — после 6-го цикла применения препарата [18, 19].

Угревая сыпь

Угревая сыпь — причина значительного ухудшения качества жизни женщин, страдающих этим заболеванием, ассоциируется со страхом социальной изоляции вплоть до развития депрессии [24]. Комбинация этинилэстрадиол/диеногест, благодаря антиандрогенному эффекту ДНГ, оказывает доказанный благоприятный эффект в терапии угревой сыпи средней степени тяжести. В некоторых странах для данной комбинации «угревая сыпь» зарегистрирована как показание к применению.

В ходе международного многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования приняли участие 1338 женщин в возрасте 16-45 лет с папулезно-пустулезными угрями низкой или средней степени тяжести на лице. Комбинацию этин и лэстрад иол/диен огест принимали 525 женщин в течение 6 циклов; этинилэс-традиол/ципротерон ацетат — 537 женщин; 264 женщины принимали плацебо [25].

У женщин, получавших этинилэстрадиол/диеногест, в сравнении с результатами в группе плацебо отмечено значительное

уменьшение общего количества очагов, в первую очередь с явлениями воспаления (папулы, пустулы).

Как оказалось, эффективность комбинации этинилэстрадиол/диеногест соответствует таковой у препарата, содержащего этинилэстрадиол/ципротерон ацетат. Существенное устранение угревой сыпи по 6-балльной шкале ISGA (оценка общего впечатления, данная исследователем — Investigator’s Static Global Assessment) в группе получения этинилэстрадио-ла/диеногеста отмечено у 91,9%, в группе получения этинилэстрадиола/ципротерона ацетата — у 90,2%, а в группе плацебо -у 76,2% женщин [25].

По результатам исследования, проведенного с участием 6004 женщин, страдающих обычными угрями, было показано, что применение комбинации эти-нилэстрадиола/диеногеста на протяжении 6 циклов способствует исчезновению угрей у 29% пациенток. У 61% женщин отмечено снижение интенсивности угревой сыпи. Улучшение отмечено даже в подгруппе женщин с тяжелой угревой сыпью (90%) [26].

КОК, содержащие дроспиренон

Эффективность. Индекс Перля для КОК, содержащих этинилэстрадиол/дрос-пиренон, равен 0,64 [27].

Важно отметить, что индекс Перля для КОК, содержащих дроспиренон (ДРСП), практически одинаков при 21/24-дневном и пролонгированном режимах применения. Естественно, желательно применять препараты с наименьшим содержанием этинилэстрадиола и режимом, предусматривающим наименьшее количество дней приема, для обеспечения наименьшего уровня побочных явлений, в особенности рисков тромбоэмболии [34, 35].

Химическая структура ДРСП, производного 17-альфа-спиронолактона, подобна структуре антагониста спиронолакто-на, альдостерона (рис. 2). Вещество характеризуется умеренной способностью

к связыванию с ПР, высокой способностью к связыванию с минералокортикоид-ным рецептором и низкой способностью к связыванию с рецепторами андроге-нов [10]. Прогестагенная активность ДРСП в эндометрии соответствует 10% таковой ЛНГ. Следовательно, ДРСП в препаратах для менопаузальной гормональной терапии содержится в суточной дозе 3 мг. Благодаря выраженному антиминерало-кортикоидному действию ДРСП, при получении фертильными женщинами 2 мг в период фолликулярной фазы повышается выделение натрия, которое, в свою очередь, компенсируется 100% повышением активности ренина в плазме крови и 65% увеличением содержания альдостерона в сыворотке крови [11]./гР). Основные пути метаболического преобразования заключаются в размыкании лактонного кольца с образованием кислой группы и восстановлении Д4-двойной связи [12]. Было продемонстрировано, что длительное получение женщинами комбинации 1 мг эст-

Рис. 2. Химическая структура прогестагена дроспиренона

радиола и 1, 2 или 3 мг ДРСП обеспечивает эффективную защиту эндометрия, снижение интенсивности менопаузальных симптомов и повышение минеральной плотности костей. Постоянное применение этих препаратов на протяжении 1 года вызывает аменорею у 80% женщин [13]. Вследствие отсутствия андрогенной активности отсутствует и противодействие изменениям метаболизма липидов, вызванным эстрогеном. Незначительный эффект комбинации эстрадиола/дроспиренона, снижающий артериальное давление, подобен эффекту других препаратов, содержащих эстрадиол и прогестагены [14].

Однако хотелось бы отдельно осветить клинические эффекты препаратов, обусловленные их антиандрогенным и анти-минералокортикоидным действием.

Угревая сыпь

Выше был обоснован клинический эффект в отношении угревой сыпи у женщин, принимающих КОК с ДНГ Аналогичное, если не более выраженное, свойство известно в отношении КОК, в состав которых входит ДРСП. В ходе 2 много-гоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований 889 пациенток в возрасте от 14 до 45 лет, страдающие угревой сыпью средней степени тяжести, получали комбинацию этинилэстрадиола/дроспире-нона или плацебо на протяжении шести

28-дневных циклов. Первичными конечными критериями эффективности являлось процентное изменение количества воспалительных очагов, невоспалительных очагов, общего количества очагов, а также количество пациенток, соответствующих классификации «чистое лицо» или «почти чистое лицо» по шкале статической оценки общего впечатления, данной исследователем (ISGA), в 15-й день 6-го цикла. J. Ма1опеу и соавт. [28] было продемонстрировано улучшение у 21% женщин по категории «успешное лечение», уменьшение общего количества очагов у 46%, уменьшение количества воспалительных очагов у 51%, и уменьшение количества невоспалительных очагов у 42% женщин, использующих КОК. В исследовании, проведенном W. КоКип и соавт. [29], аналогичные показатели составляли 15, 42, 48 и 39% соответственно.

Предменструальный синдром

Симптомы предменструального синдрома (ПМС) испытывает большинство женщин детородного возраста, которые расценивают их как индивидуальную постоянную проблему. Циклически проявляющиеся симптомы многократно влияют на физическое, эмоциональное и психологическое состояние, что оказывает негативное воздействие на качество жизни женщин и нередко затрагивает их окружение. Проведен ряд исследований для поиска лекарственных средств, эффективных в отношении симптомов ПМС. В исследовании J. Wichianpitaya и соавт. [30] продемонстрировано достоверное улучшение по шкале оценки женского здоровья (WHAQ). Эта оценка складывается из оценок задержки жидкости, нарушений концентрации внимания, увеличения аппетита, ощущения благополучия, нежелательных изменений волос, негативного воздействия на общее самочувствие, и определяется трижды в период менструального цикла (до, во время и после менструации). Все параметры значительно улучшились через 6 мес

получения комбинации этинилэстрадиола/ дроспиренона во всех изученных периодах менструального цикла.

Возможным объяснением пользы ДРСП при ПМС может явиться то, что ДРСП по фармакологическим свойствам аналогичен эндогенному прогестерону, в отличие от других прогестагенов [31]. Прогестерон, как известно, оказывает прямое седатив-ное действие на центральную нервную систему, что подтверждается изменениями на электроэнцефалограмме человека, а также изменениями порога возбуждающего сигнала в гипоталамусе различных животных. Дефицит прогестерона повышает нервное возбуждение, раздражительность, напряженность, тревожность и агрессию [13]. Рядом исследователей продемонстрировано аномально высокое содержание тестостерона в плазме крови женщин, страдающих ПМС и ассоциированной с ним агрессией [32]. Следовательно, не исключено, что устранение негативного эффекта при получении женщинами ДРСП в сравнении с другими прогестагенами обусловлено антиандро-генными свойствами ДРСП. Важно отметить, что ДРСП не оказывает негативного воздействия на повышение содержания ГСПГ, обусловленное ЭЭ [13]. Учитывая, что ДРСП не соединяется с ГСПГ, он не может ограничить связывание свободного тестостерона, способного усилить предменструальные симптомы, особенно агрессию. Лучшие результаты в терапии женщин, страдающих ПМС, были получены при 24-дневном применении контрацептивов [36]. В подобных клинических наблюдениях следует рассматривать также и целесообразность пролонгированного применения КОК с ДРСП [37].

Избыток массы тела

Экспериментальные данные подтверждают положительное воздействие ДРСП на функцию жировой ткани. В проспективном исследовании М. Rezk и соавт. методом «случай-контроль», в которое

в течение 3 лет было включены 202 женщины с избыточной массой тела или ожирением в возрасте старше 35 лет, получавших комбинацию этинилэстрадиол/дроспире-нон на протяжении 36 циклов, в сравнении с пациентками, которым была установлена внутриматочная спираль, получена следующая информация [33]. В 2 группах достоверные различия показателей массы тела, окружности талии, артериального давления и содержания глюкозы натощак отсутствовали (р>0,05). После 24 и 36 циклов отмечено достоверное снижение содержания триглицеридов, общего холестерина и холестерина ЛПНП, при повышении содержания холестерина ЛПВП у женщин, принимавших этинилэстрадиол/ дроспиренон (р<0,05).

Полученные результаты объясняются воздействием ДРСП на минералокорти-коидный рецептор. Группой исследователей во главе с А. Armani [34] было продемонстрировано, что минералокорти-коидный рецептор (МР) присутствует в жировых клетках, и при их взаимодействии с минералокортикоидами контролируется их функция. Исследователи изучали ответ на введение спиронолактона (спиро) как антагониста МР (20 мг/кг/сут) и ДРСП (6 мг/кг/сут) мышам линии C57BL/6, получавшим рацион с высоким содержанием жиров на протяжении 90 дней. ДРСП и спиро ограничивали обусловленное рационом с высоким содержанием жиров снижение переносимости глюкозы, предотвращали увеличение массы тела и накопление белого жира. Оба антагониста МР активировали повышение выделения специфичных транскриптов бурой жировой ткани, а также заметно повышали содержание разобщающих белков 1 (UCP1) в висцеральных и паховых жировых депо в сравнении с показателями в группе животных, получавших только рацион с высоким содержанием жиров. Таким образом, этими исследователями было предоставлено обоснование применения антагонистов

Таблица 3. Основные показания к применению комбинированных противозачаточных средств, содержащих прогестагены диеногест и дроспиренон (модифицированные данные [40])

Нарушения менструального цикла

Дисменорея

Предменструальный синдром/предменструальные дисфорические расстройства

Признаки андрогенизации Кисты яичников

Воспалительные заболевания органов малого таза

Ревматоидный артрит

Сохранение минеральной плотности костей

Эндометриоз/аденомиоз

Миома матки

Доброкачественные опухоли молочной железы Рак яичников Рак эндометрия Рак толстой кишки

МР для предотвращения неблагоприятных метаболических последствий нарушения функций адипоцитов.

Основные показания к применению комбинированных противозачаточных средств, содержащих прогестагены диеногест и дроспиренон, представлены в табл. 3.

Выводы

1. Новые прогестагены дроспиренон и диеногест в комбинации с 20 или 30 мкг ЭЭ предоставляют великолепную возможность удовлетворения индивидуальных потребностей подростков в надежной и эффективной контрацепции, обеспечивающей индекс Перля ниже 0,65.

2. Отказ от КОК с частичным андро-генным действием и предпочтение КОК с прогестагенными, обладающими частичными антиандрогенными и/или анти-минералокортикоидными свойствами, дают возможность обеспечить не только контрацептивное действие, но и важные в подростковом возрасте полезные клинические эффекты.

Сведения об авторах

Регидор Педро-Антони (Pedro-Antonio Regidor) — доктор медицины, медицинский директор «Exeltis Germany GmbH» (Исманинг, Германия) E-mail: [email protected]

Шиндлер Адольф Эдуард (Adolf Eduard Schindler) — доктор медицины, профессор, Института медицинских исследований (Эссен, Германия) E-mail: [email protected]

Уварова Елена Витальевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» (Москва, Россия) E-mail: [email protected]

Литература/References

1. Schindler A.E., Campagnoll C., Druckmann R., Huber J., Pasqualini JR, Schweppe K.W., Thijssen J.H. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2008; Vol. 61 (1-2): 171-80.

2. Schindler A.E. Non-contraceptive benefits of oral hormonal contraceptives. Int J Endocrinol Metab. 2013; Vol. 11: 41-7.

3. Fraser IS. Non-contraceptive health benefits of intrauterine hormonal systems. Contraception. 2010; Vol. 82 (5): 396403.

4. Trussell J., Card J.J., Hogue C. Adolescent Sexual Behavior, Pregnancy, and Childbearing,» in R.A. Hatcher, et al. Contraceptive technology: Seventeenth Revised Edition, Irvington Publishers. New York, 1998, in press; The Alan Guttmacher Institute (AGI), Sex and America’s Teenagers, New York, 1994.

5. AGI, 1994, op. cit. Brown S.S., Eisenberg L., eds. The Best intentions: unintended pregnancy and the well-being of children and families. National Academy Press, Washington, DC, 1995.

6. Abma J.C., Chandra A., Mosher W.D., Peterson L.S., Piccinino L.J. Fertility, family planning, and women’s health: New Data from the 1995 National Survey of Family Growth. Vital Health Stats Rep 23. 1997; Vol. 19: 1-114.

7. Djerassi C. Steroid research at Syntex: «the pill» and cortisone.

Steroids. 1992; Vol. 57: 631-41.

8. Kuhl H. Pharmacology of progestogens. J Reproduktionsmed Endokrinol. 2011; Vol. 8: 157-76.

9. Wiechert R., Bittler D., Krebs U., Casals-Stenzel J., Losert W., Deutsches Patent Nr. 2652761 (Priorität: 1976).

10. Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs. 1996; Vol. 51: 188-215.

11. Norman P., Castaner J., Castaner R.M. Drospirenone. Drug Future. 2000; Vol. 25: 1247-56.

12. Oelkers W., Berger V., Bolik A,. Bahr V., Hazard B., Beier S., Elger W., Heithecker A. Dihydrospirorenone, a new progestogen with antimineralocorticoid activity: effects on ovulation, electrolyte excretion, and the renin-aldosterone system in normal women. J Clin Endocrinol Metab. 1991; Vol. 73: 837-42.

13. Krattenmacher R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of a unique progestogen. Contraception. 2000; Vol. 62: 29-38.

14. Rubig A. Drospirenone: a new cardiovascular-active progestin with antialdosterone and antiandrogenic properties. Climacteric. 2003; Vol. 6 (Suppl 3): 49-54.

15. Oettel M., Graser T., Hoffmann H., et al. The preclinical and clinical profile of dienogest. A short overview. Drugs Today. 1999; Vol. 35 (Suppl C): 3-12.

16. Graser T., Koytchev R., Muller A., Oettel M. Comparison of the efficacy and endometrial safety of two estradiol valerate/ dienogest combinations and Kliogest for continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women. Climacteric. 2000; Vol. 3 (2): 109-18.

17. Graser T., Muller A., Mellinger U., Muck A.O., Lippert T.H., Oettel M. Continuous-combined treatment of the menopause with combinations of oestradiol valerate and dienogest — a doseranging study. Maturitas. 2000; Vol. 35 (3): 253-61.

18. Romer T. Endometrial effects of estradiol-dienogest combinations. Gynaecol Forum. 2009; Vol. 14: 13-6.

19. Bitzer J., Parke S., Roemer T., Serrani M. Endometrial safety of an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest. Int J Womens Health. 2011; Vol. 3: 127-32.

20. Zimmermann T., Dietrich H., Wisser K.H., Hoffmann H. The efficacy and tolerability of Valette: a postmarketing surveillance

study. Eur J Contracept Reprod Health Care. 1999; Vol. 4 (3): 155-64.

21. Moore C., Feichtinger W., Klinger G., et al. Clinical findings with the dienogest-containing oral contraceptive Valette®. Drugs Today. 1999; Vol. 35 (Suppl C): 53-68.

22. Golbs S., Domhardt R., Presl J., Ganev M., Wisser K.H., Zimmermann T. Clinical findings with the oral contraceptive combination ethinylestradiol/dienogest in the Czech Republic. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2002; Vol. 24 (10): 689-96.

23. Golbs S., Domhardt R., Radowicky S., Kaluzny Z., Wisser K.H., Zimmermann T. Clinical findings with the oral contraceptive combination ethinylestradiol/dienogest in Poland. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2002; Vol. 24 (9): 585-92.

24. Zouboulis C.C. Acne vulgaris. Hautarzt. 2014; Vol. 65 (8): 733-47.

25. Palombo-Kinne E., Schellschmidt I, Schumacher U, Graser T. Efficacy of a combined oral contraceptive containing 0.030 mg ethinylestradiol/2 mg dienogest for the treatment of papulopustular acne in comparison with placebo and 0.035 mg ethinylestradiol/2 mg cyproterone acetate. Contraception. 2009; Vol. 79 (4): 282-9.

26. Zimmermann T., Wisser K.H., Dietrich H. The effects of the dienogest-containing oral contraceptive Valette® on skin and hair. Results of a post-marketing surveillance study. Drugs Today. 1999; Vol. 35 (Suppl C): 97-104.

27. Klipping C., Duijkers I., Fortier M.P., Marr J., Trummer D., Elliesen J. Contraceptive efficacy and tolerability of ethinylestradiol 20 pg/drospirenone 3 mg in a flexible extended regimen: an open-label, multicentre, randomised, controlled study. J Fam Plann Reprod Health Care. 2012; Vol. 38: 73-83.

28. Maloney J.M., Dietze P.Jr., Watson D., et al. Treatment of acne using a 3-milligram drospirenone/20-microgram ethinyl estradiol oral contraceptive administered in a 24/4 regimen: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2008; Vol. 112 (4): 773-81.

29. Koltun W., Lucky A.W., Thiboutot D., Niknian M., Sampson-Landers C., Korner P., Marr J. Efficacy and safety of 3 mg drospirenone/20 mcg ethinylestradiol oral contraceptive administered in 24/4 regimen in the treatment of acne vulgaris: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Contraception. 2008; Vol. 77 (4): 249-56.

30. Wichianpitaya J., Taneepanichskul S. A comparative efficacy of low-dose combined oral contraceptives containing

desogestrel and drospirenone in premenstrual symptoms. Obstet Gynecol Int. 2013; Vol. 2013: 1-9.

31. Dougherty DM, Bjork JM, Moeller FG, Swann AC. The influence of menstrual-cycle phase on the relationship between testosterone and aggression. Physiol Behav. 1997; Vol. 62 (2): 431-5.

32. Rapkin A.J., Winer S.A. Drospirenone: a novel progestin. Expert Opin Pharmacother. 2007; Vol. 8 (7): 989-99.

33. Rezk M., Sayyed T., Ellakwa H., Zahran A., Gamal A. Metabolic changes in overweight and obese women above 35 years using Ethinylestradiol/drosperinone combined contraceptive pills: a 3-year case-control study. Gynecol Endocrinol. 2016; Vol. 5: 1-4. [Epub ahead of print]

34. Armani A., Cinti F., Marzolla V., Morgan J., Cranston G.A., Antelmi A., Carpinelli G., Canese R., Pagotto U., Quarta C., Mal-orni W., Matarrese P., Marconi M., Fabbri A., Rosano G., Cinti S., Young M.J., Caprio M. Mineralocorticoid receptor antagonism induces browning of white adipose tissue through impairment of autophagy and prevents adipocyte dysfunction in high-fat-diet-fed mice. FASEB J. 2014; Vol. 28 (8): 3745-57.

35. Lidegaard O., Nielsen L.H., Skovlund C.W., Skjeldestad F.E., Lokkegaard E. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001-9. BMJ. 2011; Vol. 343: d6423. doi: 10.1136/bmj.d6423.

36. Weill A., Dalichampt M., Raguideau F., Ricordeau P., Blo-tiere P.O., Rudant J., Alla F., Zureik M. Low dose oestrogen combined oral contraception and risk of pulmonary embolism, stroke, and myocardial infarction in five million French women: cohort study. BMJ. 2016; Vol. 353: i2002. doi: 10.1136/bmj. i2002.

37. Lopez L.M., Kaptein A.A., Helmerhorst F.M. Oral contraceptives containing drospirenone for premenstrual syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2009; Vol. 15 (2): CD006586. doi: 10.1002/14651858.CD006586.pub3.

38. Caruso S., Iraci Sareri M., Agnello C., Romano M., Lo Presti L., Malandrino C., Cianci A. Conventional vs. extended-cycle oral contraceptives on the quality of sexual life: comparison between two regimens containing 3 mg drospirenone and 20 pg ethinyl estradiol. J Sex Med. 2011; Vol. 8 (5): 1478-85.

39. Regidor P.A. Progesterone in peri- and postmenopause: A Review. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2014; Vol. 74 (11): 9951002.

40. Schindler A.E. Non-contraceptive benefits of hormonal contraceptives. Minerva Ginecol. 2010; Vol. 62 (4): 319-29.

Physiology and psychology of maturation

P.-A. Regidor1, A.E. Schindler2, E.V. Uvarova3

1 Exeltis Germany GmbH, Ismaning, Germany

2 Institut fur Medizinische Forschung, Essen, Germany

3 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia

For correspondence

Uvarova Elena V. — MD, Professor,Head of the 2nd gynecologicaldepartment (gynecology of childrenand adolescence) in V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, President Interregional Public Organization «Association of Children and Adolescent Gynecology» Address: 4, Str. Acad. Oparin, Moscow, Russia, 117997 Phone: (495) 438-85-09 E-mail: [email protected]

Health benefits of combined oral contraceptives containing dienogest and drospirenone

Received: 20.09.2016. Accepted: 14.10.2016.

Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2016; Vol. 5: 74-83.

Since starting intake of oral hormonal contraceptives as combined estrogen/ progestogen formulation in 1960, these drugs have experienced a steady change in utilized progestogens having different patterns of partial effects in addition to its basic effects [1-3]. These aspects of progestogen actions have proven to be useful in incorporating by and by non-contraceptive use of these hormonal contraceptives into the list

of indications creating a wide range of beneficial effects besides the primary aims. Also, some changes have been implemented in estrogen component [1]. Besides, data on unintended pregnancies all over the world among young women aged 15-19 emphasize the need of an effective contraception [4, 5].

Awareness to non-contraceptive benefits of hormonal contraceptives also has to be enforced, because these hormonal contracep-

tives besides their undoubtedly high contraceptive efficacy have been shown to be also highly effective in their non-contraceptive benefits (table 1). In addition to high therapeutic value in different medical indications, there are very favorable cost/benefit ratio and high level of toleration for these drugs compared to other indicated medications. Recently, it was stated that non-contraceptive health benefits were recognized as an important aspect of overall impacts of oral hormonal contraceptives [2, 3].

Historical development of progestogens

Using the Birch reduction, Carl Djerassi and his coworker Luis Miramontes succeeded 1951 in converting 3-methoxy-estradiol into a

19-nortestosterone derivative that was subsequently transformed by means of several reactions into 17a-ethinyl-19-nortestosterone (norethisterone) [6]. The progestogenic activity of norethisterone was about 20-fold higher than that of ethisterone. In the same year, George Rosenkranz and Carl Djerassi also synthesized 19-norprogesterone using the Birch reduction, which was orally inactive, but a potent progestogen after parenteral administration [6]. It is, however, the basic compound of a series of 19-nor progesterone derivatives that have been used in the past (e.g., gestonorone caproate) or are used in new preparations for contraception and hormone therapy (e.g., trimegestone, nomegestrol acetate, nesto-rone).

Table 1. Partial activities of different progestogens (from [39])

Progestogen Anti- gonado- trop Anti-estrogen Estrogen Androgen Antiandrogen Glucocorticoid Anti- mineralo- corticoid Pro Coagula-tory

Progesterone + + + — — +/- + + —

Dydrogesterone + — + — — +/- — +/- —

Medrogestone + + + — — +/- — —

17a-Hydroxy-Progesteron Derivates

Chlormadinonе acetate + + + — — + + — —

Cyproteronе acetate + + + — — ++ + — —

Megestrol acetate + + + — +/- + + — +

Medroxyprogesteronе acetate + + + — +/- — + —

19-Nor-Progesteron-Derivates

Nomegestrol acetate + + + — — +/- — — —

Promegeston + + + — — — — — —

Trimegeston + + + — — +/- — +/- —

19-Nortestosteron-Derivates

Norethisteron + + + + + — — — +

Lynestrenol + + + + + — — — —

Norethinodrel +/- + + + + — — — —

Levonorgestrel + + + — + — — — —

Norgestimat + + + — + — — — —

Desogestrel + + + — + — — — —

Gestoden + + + — + — + —

Dienogest + + +/- +/- — + — — —

Spirolonacton Derivate

Drospirenone + + + — — + — + —

In 1951, norethisterone acetate was synthesized by Junkmann and Schenk at Schering, and norethynodrel by Frank D. Colton at Searle. Dimethisterone that was developed in 1957 in England, was a relatively weak progestogen and was used in the first sequential oral contraceptives [7].

Like other progestins used in oral contraceptives during the first years after the introduction of the pill, dimethisterone disappeared from the market lynestrenol and ethynodiol acetatte that are norethisterone-prodrugs like norethynodrel, and D,L-norgestrel were developed in the 1960s.

The first progesterone derivatives were 17a-acetoxyprogesterone (1954 by Karl Junkmann at Schering), medroxyprogesterone acetate

(1957 at Syntex), megestrol acetate (1959 at Syntex), and chlormadinone acetate (1959 at Syntex) [7].

The retroprogesterone derivative dydroges-terone was synthesized in 1959 at Philips-Duphar, and cyproterone acetate in 1961 by Rudolf Wiechert at Schering. Desogestrel was synthesized in 1972 at Organon, dienogest in 1978 by Hubner and Ponsold at Jenapharm [7].

Wiechert and collaborators synthesized in 1976 drospirenone at Schering AG. However, it took about 25 years, until its pharmacological potential was detected and the drug brought into the market in the year 2000 [8]. Table 2 depicts the different progestogen groups in relation to their chemical structure and year of development.

Table 2. Structural groups of progestogens and the year of development

Structure! Groups Group Progestogen Year of syntetisation and/ or market introduction

Progesterone Progesterone 1933/1997

Retroprogesterone Dydrogesterone 1959

Progesterone Derivate Medrogestone 1964

17a-Hydroxyprogesterone Derivates Pregnanes(C21) Medroxyprogesterone acetate 1957

Megestrol 1959

Chlormadinone acetate 1959

Cyproterone acetate 1961

17a-Hydroxynorprogesterone Derivates Norpregnanes (C20) Nomegestrol acetate 1986

Gestonoron caproate 1973

19-Norprogesterone Derivates Norpregnanes (C19) Demegestone 1974

Promegestone 1983

Nestorone 2001

Trimegestone 2001

19-Nortestosterone Derivates Estranes (C18) Norethindrone 1951

Norethisterone acetate 1951

Lynestrenol 1961

Norethinodrel 1957

Ethynodiol acetate 1967

19-Nortestosterone Derivates Gonanes(C17) Norgestrel 1966

Levonorgestrel 1966

Desogestrel 1981

Etonogestrel 1998

Gestoden 1986

Norgestimate 1986

Dienogest 1978

Spirolonactone Derivate Drospirenone 1976

Structure, activity and metabolism of dienogest (DNG) and drospirenon (DRSP)

Dienogest

The structure and hormonal pattern of DNG (Fig. 1) differs from that of other nortestoster-one derivatives in so far as it contains at C17a no ethinyl group but a cyanomethyl group (see Fig. 1). The lack of an ethinyl group is associated with a lack of an irreversible inhibition of CYP enzymes which is caused by ethinylated steroids through the oxidatively activated ethinyl group [9]. As CYP enzymes are involved both in the ovarian steroid synthesis and the inactivation of steroid hormones, ethinylated progestins — as well as EE — may directly impair follicular activity and inhibit their own degradation. This may explain the relatively low dose of the other nortestosterone derivatives as compared to DNG.

DNG is the only nortestosterone derivative which exerts no androgenic, but an antiandro-genic activity which is about 30% of that of CPA. Despite the relatively low binding affinity to the PR, DNG shows a strong progesto-genic effect on the endometrium. The transformation dose of 6.3 mg per cycle is similar to that of LNG. This is probably due to the high serum levels of DNG after administration and, hence, high intracellular concentrations, because the proportion of non-protein-bound DNG in the circulation is 10% due to the lacking binding affinity to SHBG or CBG. DNG has also no estrogenic, glucocorticoid or antimineralocorticoid activity, and does not antagonize the estrogen-induced alterations of certain hepatic serum proteins [9].

Orally administered DNG is rapidly absorbed and the bioavailability is about 95%, but the elimination half-life is relatively short (tV2p 9.1 h). After a single oral administration of 2 mg DNG and 30 |jg EE, a peak level of DNG of 53 ng/ml is reached within 2 h. This is followed by a rapid decline to 7 ng/ml after 24 h [9]. The main metabolic steps are the reduction of the A4-3-keto group, hydroxylation reactions and the elimination of the cyano group.

Figure 1. Chemical structure of the progestogen dienogest

Figure 2. Chemical structure of the progestogen drospirenone

Drospirenone

The chemical structure of DRSP that is a derivative of 17a-spirolactone, is similar to that of the aldosterone antagonist spironolactone (Fig. 2). It has a moderate binding affinity to the PR, a high binding affinity to the mineralocorticoid receptor, but a low binding affinity to the androgen receptor [10]. The progestogenic activity of DRSP in the endometrium corresponds to 10% of that of LNG. Therefore, daily doses of 3 mg DRSP are used in HRT preparations. Owing to the strong antimineralocorticoid effect of DRSP, treatment of fertile women with 2 mg alone during the follicular phase caused an increase in sodium excretion, but this was compensated for by a rise in the plasma renin activity by 100% and the aldosterone serum levels by 65% [11]. The antiandrogenic activity of DRSP is about 30% of that of CPA. It has no estrogenic and no appreciable glucocorticoid activity [12].

DRSP has an oral bioavailability between 76% and 85%. It has no binding affinity to SHBG and CBG and the majority of the cir-

culating compounds is bound to albumin; in the blood about 3-5% are non-protein-bound, free DRSP.

After a single administration of 3 mg DRSP a peak serum level of 35 ng/ml is reached within 1-2 h. Thereafter, the levels decline, but after 24 h DRSP concentrations of 20-25 ng/ml can still be measured. Consequently, DRSP accumulates in blood during multiple dosing, and treatment with DRSP in combination with a potent estrogen leads to a peak serum concentration of 60 ng/ml after 7-10 days. The half-lives are 1.6 h (t1/2a) and 27 h (t1/2p). The main metabolic pathways are the opening of the lactone ring leading to an acid group, and the reduction of the A4-double bond (12). Continuous combined treatment of women with 1 mg estradiol and 1, 2 or 3 mg DRSP was shown to protect efficiently the endome-trium, to improve complaints and to increase bone mineral density. The use of these formulations caused amenorrhea in 80% of the patients within one year of continuous use [13]. Owing to the lack of androgenic activity, the estrogen-induced changes in lipid metabolism were not counteracted. The slight blood pressure lowering effect of es-tradiol/DRSP combinations is similar to that of other preparations containing estradiol and progestogens [14].

Clinical entities in which treatment, prevention, and risk reduction by combined hormonal contraceptives containing dieno-gest (=DNG) due to its antiproliferative and antiandrogenic properties have been described.

Efficacy

The overall pearl index of the combined ethinylestradiol/dienogest contraceptive is 0,21 [15].

The most important physiological effect of progestogens on the endometrium is to perform a secretory transformation after the estrogen-stimulated proliferation.

With the decreasing hormone secretion in the wake of the corpus luteum regression, at

the end of the ovarian cycle it comes to menstrual bleeding in the sense of a withdrawal bleeding.

The long-term use of progestogens, however, cause an atrophy of the endometrium.

The most important reason for the use of dienogest in all of its clinical applications and especially in the treatment of endometriosis is its extremely strong progestogenic effect on the endometrium.

The safety of dienogest on the endome-trium has been documented in various experimental investigations [15] and clinical studies [16, 17].

The determination of the relationship between ovulation inhibiting dose (mg/day) to the endometrial transformation dose (mg/cycle) in the Kaufmann test resulted in the extremely high value of dienogest [15, 17].

The endocrinological pharmacodynamics of dienogest is therefore characterised by its peripheral effect especially on the endometrium. This effect is quite similar to the changes after the action of progesterone.

Individual trials [18, 19] could demonstrate that the frequency of dysmenorrhoea when using a coc with ethinylestradiol/dienogest was 28.8% prior to application, 12.9% in the 1st application cycle and close to zero after the 6th cycle of treatment.

A good cycle control was also reported in a post-marketing surveillance. Spottings and breakthrough bleedings occurred during the first cycle of application in 5.0% and 3.4% of the women, respectively. «Silent menstruations» occurred in 2.0% of the cycles or throughout the entire application in 5.9% of women [20].

This corresponds to the frequencies of withdrawal bleedings in the phase III study of Moore et al. (ethinylestradiol/dienogest) (3% of cycles) [21] and in the data collected by Golbs [22, 23] (4.8% and 3.7% during the cycle, in the other cycles about 3%).

Dienogest and acne

Acne is a multifactorial, inflammatory disease of the sebaceous follicles.

Androgens play a pathogenetically important role due to its stimulating effects on the sebaceous gland activity and epithelial proliferation in the area of the sebaceous gland duct and the acroinfundibulum of the follicles.

Acne can represent a severe impairment in the quality of life for those affected, coupled with fear of social exclusion and till the development of depression [24].

Ethinylestradiol/dienogest has a demonstrable favorable impact on an existing moderate acne due to its antiandrogenic effect of dienogest in women. This combination is approved in some countries with an indication in the treatment of acne.

In a multinational, multicenter, randomized double-blind study 1338 women with a light women to moderate acne papulopustulosa of the face (16-45 years old) were treated with different combined oral contraceptives. N=525 with 6 cycles with ethinylestradiol/dienogest, ethinylestradiol/cyproterone acetate was used in n=537,264 women received a placebo [25].

With ethinylestradiol/dienogest the symptoms improved significantly compared to the placebo group, based on the number of inflammatory lesions (papules, pustules and nodules) and the total number of lesions.

In its efficacy, the combination of ethinyl-estradiol/dienogest was equal to the comparison drug with contained cyproterone acetate and ethinylestradiol.

A definitive improvement of face acne — evaluated on the basis of the 6-step scale of IGA (investigator global assessment) — was observed with ethinylestradiol/dienogest in 91.9% of the women and in group with ethinylestradiol/cyp-roterone acetate in 90.2% of the cases and in the placebo group in 76.2% of the women [25].

A further investigation of 6004 women who had acne vulgaris revealed that in the course of a treatment with ethinylestradiol/dienogest for the duration of 6 cycles in 29% of cases a cure of acne was described. In 61% of the women an improvement of acne was seen. Even women with a severe form of acne experienced a benefit in more than 90% of the cases [26].

Others:

Many other beneficial effects beyond the above mentioned have been described. They are listened in table 2.

Clinical entities in which treatment, prevention, and risk reduction by combined hormonal contraceptives containing dro-spirenone (=DRSP) due to its antiandro-genic and antimineralocorticoid properties have been described.

Efficacy

The overall pearl index of the combined ethinylestradiol/drospirenone contraceptive is 0,64 even when used in flexible cycles [27].

Drospirenone (DRSP) and acne

In two multicenter, double blind, randomized, placebo-controlled studies, 889 subjects, ages 14 to 45 years, with moderate acne received a combination of ethinylestradiol/drospirenone or placebo for six 28 day cycles. The primary efficacy endpoints were the percent change in inflammatory lesions, non-inflammatory lesions, total lesions, and the percentage of subjects with a «clear» or «almost clear» rating on the Investigator’s Static Global Assessment (ISGA) scale on day 15 of cycle 6. Maloney et al. [28] could show an improvement in 21% in ISGA success, a 46 % reduction of total lesions, a 51% reduction of inflammatory lesions and a 42% reduction of noninflammatory lesions in the drospirenone group of patients. In the Koltun et al. [29] study the values were 15%, 42%, 48% and 39% respectively.

Premenstrual syndrome (PMS)

The premenstrual symptoms has been considered as an individual persistent problem among general childbearing-aged women. These cyclic symptoms have repeatedly affected their physical, emotional, and psychological well being resulting in a negative impact on the quality of life, or even, the surrounding people. Several studies have been performed to accomplish the discovery of medications that can improve these symptoms. Wichi-anpitaya et al. [30] could show a significant

improvement in the mean Womenrs Health Assessment Questionnaire (WHAQ) scores. This score included water retention, impaired concentration, increased appetite, feeling of wellbeing, undesirable hair changes, negative effects and a total score and it was measured at three times during the menstrual cycle (premenstrual, menstrual and postmenstrual). All the parameters improved significantly after 6 months of treatment with a combination of ethinylestradiol/drosperinone for all the parameters and in at times of the menstrual cycle.

This is due to the fact that DRSP is pharmacologically similar to endogenous progesterone. Progesterone is known to exert direct sedative effect on the central nervous system, as reflected in the slowing of electroencephalogram in humans and the alteration of arousal threshold stimuli in the hypothalamus of various animals. Deficiency of progesterone would increase nervous excitability, irritability, tension, anxiety, and aggression [13]. Therefore, the possible reason of the benefits of the negative effect of DRSP may be due to the chemical structure similarity of DRSP to progesterone in these effects rather than other progestogens [31]. Some investigators have demonstrated abnormally elevated plasma testosterone in women with premenstrual symptoms and aggression [32]. Therefore, it was possible that the improvement of the negative effect in women who were receiving DRSP compared to those receiving other progestogens was related to the antiandrogenic property of DRSP. Given that DRSP does not bind to sex hormone binding globulin (SHBG), it may not allow the rising of serum-free testosterone that might be accounted to aggravation of premenstrual symptoms and aggression. Importantly, the effect of EE effect on the increasing of SHBG was not negatively influenced by DRSP [13].

Drospirenone and fat tissue

Experimental data could show the positive effects of drospirenone of the remodeling of fat tissue. These data support the neutral effect

of drospirenone on the body weight of female users and the utility in overweight patients with a PCOS.

Rezk et al. [33] could show in a prospective, case-control study over 3 years recruiting 202 overweight and obese women above the age of 35 years, who received ethinylestradiol/dro-spirenone for 36 cycles or whom a intrauterine device was inserted following results. No significant change was observed in body weight, waist circumference, blood pressure and fasting blood glucose between the two groups (p>0.05).There was a significant reduction in triglycerides, total and LDL cholesterol with elevation in HDL cholesterol in the ethynilestra-diol/drospirenone group after 24 and 36 cycles of use (p<0.05).

The basis of these findings can be seen in the influence of drospirenone on the meiner-alocorticoideal receptor. The group of Armani et al. [34] could show that the mineralocor-ticoid receptor (MR) controls the adipocyte function.

They investigated responses to the MR antagonists spironolactone (spiro; 20 mg/kg/d) and drospirenone (DRSP; 6 mg/kg/d) in C57BL/6 mice fed a high-fat (HF) diet for 90 d. DRSP and spiro curbed HF diet-induced impairment in glucose tolerance, and prevented body weight gain and white fat expansion. Notably, either MR antagonist induced up-regulation of brown adipocyte-specific transcripts and markedly increased protein levels of uncoupling protein 1 (UCP1) in visceral and inguinal fat depots when compared with the HF diet group.

Hence, they could show a rationale for the use of MR antagonists to prevent the adverse metabolic consequences of adipocyte dysfunction. Mineralocorticoid receptor antagonism induces browning of white adipose tissue through impairment of autophagy and prevented adipo-cyte dysfunction in high-fat-diet-fed mice.

21,24 day or continuous intake of DRSP containing COC

As the pearl index between all three day intake formulations in combined oral contra-

ceptives is almost similar, COC with the lowest ethinyl estradiol dosage and the lowest amount of drug day intake should be used to achieve the lowest side effect profile; especially the thromboembolic risks [35, 36]. For those women with pms and/or pms better non contraceptive results will be obtained with the 24 day regime [37] and also for those with very prolonged menstrual cycles with late ovulations (after day 20 or more) before starting the use of COC to improve the contraceptive efficacy. Here continuous cycles should also be considered [38].

Others:

Non hormonal benefits of combined hormonal contraceptives with the progestogens dienogest and drospirenone have been described. They are listened in table 3.

Conclusions

The new progestogens drospirenone (DRSP) and dienogest (DNG) offer in different combinations with 20 or 30 pg ethinylestra-diol a splendid opportunity for the individual needs of adolescents especially in regard to the high antiandrogenic and antimineralocorticoid effects not only for contraception but also for different non contraceptive benefits.

Table 3. Non hormonal benefits of combined hormonal contraceptives with the progestogens dienogest and drospirenone (modified from [40])

Menstrual bleeding disorders

Dysmenorrhea

Premenstrual syndrome/premenstrual dysphoric disorders

Signs of androgenisation Ovarian cysts

Pelvic inflammatory diseases (PID) Rheumatoid arthritis Preservation of bone density Endometriosis/adenomyosis Uterine myoma Benign breast diseases Ovarian cancer Endometrial cancer Colon cancer

The primary need of a good and effective contraception with pearl indices lower than 0,65 enhances the approach to individualized contraception going away from contraceptives with androgenetic partial effects moving towards progestogens with anti-androgenetic and/or antimineralocorticoid partial activities.

References

1. Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R., Huber J., Pasqualini J.R., Schweppe K.W., Thijssen J.H. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2008; Vol. 61 (1-2): 171-80.

2. Schindler A.E. Non-contraceptive benefits of oral hormonal contraceptives. Int J Endocrinol Metab. 2013; Vol. 11: 41-7.

3. Fraser IS. Non-contraceptive health benefits of intrauterine hormonal systems. Contraception. 2010; Vol. 82 (5): 396-403.

4. Trussell J., Card J.J., Hogue C. Adolescent Sexual Behavior, Pregnancy, and Childbearing,»» in R. A. Hatcher, etal. Contraceptive technology: Seventeenth Revised Edition, Irvington Publishers. New York, 1998, in press; The Alan Guttmacher Institute (AGI), Sex and America’s Teenagers, New York, 1994.

5. AGI, 1994, op. cit. Brown S.S., Eisenberg L., eds. The Best intentions: unintended pregnancy and the well-being of

children and families. National Academy Press, Washington, DC, 1995.

7. Djerassi C. Steroid research at Syntex: «the pill» and cortisone.

Steroids. 1992; Vol. 57: 631-41.

8. Kuhl H. Pharmacology of progestogens. J Reproduktionsmed Endokrinol. 2011; Vol. 8: 157-76.

9. Wiechert R., Bittler D., Krebs U., Casals-Stenzel J., Losert W., Deutsches Patent Nr. 2652761 (Priorität: 1976).

10. Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs. 1996; Vol. 51: 188-215.

11. Norman P., Castaner J., Castaner R.M. Drospirenone. Drug Future. 2000; Vol. 25: 1247-56.

13. Krattenmacher R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of a unique progestogen. Contraception. 2000; Vol. 62: 29-38.

14. Rubig A. Drospirenone: a new cardiovascular-active progestin with antialdosterone and antiandrogenic properties. Climacteric. 2003; Vol. 6 (Suppl 3): 49-54.

15. Oettel M., Graser T., Hoffmann H., et al. The preclinical and clinical profile of dienogest. A short overview. Drugs Today. 1999; Vol. 35 (Suppl C): 3-12.

17. Graser T., Muller A., Mellinger U., Muck A.O., Lippert T.H., Oettel M. Continuous-combined treatment of the menopause with combinations of oestradiol valerate and dienogest — a dose-ranging study. Maturitas. 2000; Vol. 35 (3): 253-61.

18. Romer T. Endometrial effects of estradiol-dienogest combinations. Gynaecol Forum. 2009; Vol. 14: 13-6.

19. Bitzer J., Parke S., Roemer T., Serrani M. Endometrial safety of an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest. Int J Womens Health. 2011; Vol. 3: 127-32.

20. Zimmermann T., Dietrich H., Wisser K.H., Hoffmann H. The efficacy and tolerability of Valette: a postmarketing surveillance study. Eur J Contracept Reprod Health Care. 1999; Vol. 4 (3): 155-64.

21. Moore C., Feichtinger W., Klinger G., et al. Clinical findings with the dienogest-containing oral contraceptive Valette®. Drugs Today. 1999; Vol. 35 (Suppl C): 53-68.

24. Zouboulis C.C. Acne vulgaris. Hautarzt. 2014; Vol. 65 (8): 733-47.

30. Wichianpitaya J., Taneepanichskul S. A comparative efficacy of low-dose combined oral contraceptives containing desogestrel and drospirenone in premenstrual symptoms. Obstet Gynecol Int. 2013; Vol. 2013: 1-9.

31. Dougherty DM, Bjork JM, Moeller FG, Swann AC. The influence of menstrual-cycle phase on the relationship between testosterone and aggression. Physiol Behav. 1997; Vol. 62 (2): 431-5.

32. Rapkin A.J., Winer S.A. Drospirenone: a novel progestin. Expert Opin Pharmacother. 2007; Vol. 8 (7): 989-99.

34. Armani A., Cinti F., Marzolla V., Morgan J., Cranston G.A., Antelmi A., Carpinelli G., Canese R., Pagotto U., Quarta C., Malorni W., Matarrese P., Marconi M., Fabbri A., Rosano G., Cinti S., Young M.J., Caprio M. Mineralocorticoid receptor antagonism induces browning of white adipose tissue through impairment of autophagy and prevents adipocyte dysfunction in high-fat-diet-fed mice. FASEB J. 2014; Vol. 28 (8): 3745-57.

37. Lopez L.M., Kaptein A.A., Helmerhorst F.M. Oral contraceptives containing drospirenone for premenstrual syndrome.

Cochrane Database Syst Rev. 2009; Vol. 15 (2): CD006586. doi: 10.1002/14651858.CD006586.pub3.

39. Regidor P.A. Progesterone in peri- and postmenopause: A Review. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2014; Vol. 74 (11): 9951002.

40. Schindler A.E. Non-contraceptive benefits of hormonal contraceptives. Minerva Ginecol. 2010; Vol. 62 (4): 319-29.

Комбинированная гормональная пероральная контрацепция и риск венозного тромбоэмболизма (ВТ)

ВОЗ выпускает серию основанных на фактических данных руководящих принципов по планированию семьи, адресованных лицам, формулирующим национальную политику, и руководителям программ, которые призваны способствовать доступу клиентов к услугам в области планирования семьи и качеству этих услуг. «Медицинские критерии приемлемости использования методов контрацепции» (МКП) содержат руководящие указания относительно того, кто может безопасно использовать контрацептивные методы, а «Свод практических рекомендаций по применению средств контрацепции» содержит руководящие указания о том, как безопасно и эффективно использовать различные методы. Эти два документа содержат основанные на фактических данных руководящие указания относительно выбора и использования контрацептивных методов. В настоящее время ВОЗ осуществляет обновление этих документов, намереваясь завершить эту работу в 2014 году.

Со времени выхода последних изданий этих документов в 2008 г. различные группы, включая Управление по контролю за продуктами и лекарствами Соединенных Штатов Америки (УКПЛ США) и Европейское агентство по лекарственным средствам провели обзоры ряда исследований с целью анализа риск венозного тромбоэмболизма (ВТ) среди женщин, пользующихся комбинированными гормональными контрацептивами, содержащими прогестерон различных типов. В результате этих обзоров неизменно делался вывод о том, что хотя между средствами, содержащими различные прогестероны, могут существовать различия в плане рискa венозного тромбоэмболизма, абсолютные риски крайне малы.

В августе 2012 году УКПЛ США выпустило уведомление о безопасности, в котором говорится, что «противозачаточные таблетки, содержащие дроспиренон, могут ассоциироваться с более высоким риском образования тромбов, чем другие препараты с прогестином», однако подчеркнуло, что имеющиеся эпидемиологические исследования дают противоречивые результаты и что, возможно, различия объясняются другими факторами; ясность в отношении причинно-следственной связи отсутствует. УКПЛ также подчеркнуло, что «риск образования тромбов выше при использовании противозачаточных таблеток, чем без их использования, но ниже, чем риск образования тромбов во время беременности и после родов».

В феврале 2013 года Европейское агентство по лекарственным средствам приступило к новому обзору всех имеющихся данных о риске ВТ и артериального тромбоэмболизма при использовании нескольких комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих следующие прогестероны: хлормадинон, дезогестрел, диеногест, дроспиренон, этоногестрел, гестодин, номегэстрол, норэлгестромин и норгестимат.

Отдельно Европейское агентство по лекарственным средствам провело обзор использования Диане-35 (ципротерона ацетат 2 мг, этинилэстрадиол 35 микрограмм) и генериков этого препарата. Агентство напомнило лицам, выписывающим рецепты, что эти препараты следует использовать только для лечения от умеренной до сильно выраженной угревой сыпи, связанной с чувствительностью к андрогенам или гирсутизмом у женщин репродуктивного возраста. Хотя эти препараты также предотвращают зачатие, это не является их главным назначением. Важно, чтобы Диане-35 и генерики этого препарата не использовались наряду с гормональной контрацепцией.

Как и в случае всех лицензированных лекарств, комбинированные гормональные противозачаточные средства подвергаются постоянному мониторингу со стороны лицензирующих органов, прилагающих усилия к тому, чтобы медработники и женщины обладали доступом к наилучшей возможной информации о рисках и преимуществах этих препаратов, позволяющей им сделать наилучший выбор в отношении используемых ими контрацептивов. Выбирая какой-либо конкретный метод контрацепции, следует учитывать такие факторы, как параметры потенциального пользователя, фоновый риск заболевания, безопасность и характеристики побочных последствий, стоимость, доступность и предпочтения пациентов.

ВОЗ провела 13 и 16 мая 2013 г. ряд технических консультативных совещаний по планированию обновления «Медицинских критериев приемлемости использования методов контрацепции» и «Свода практических рекомендаций по применению средств контрацепции». В рамках процесса обновления этих руководящих принципов, ВОЗ рассмотрит фактические данные относительно риска венозного тромбоэмболизма, связанного с противозачаточными препаратами, содержащими прогестероны различных видов. По завершении этого процесса ВОЗ сможет представить глобальные руководящие указания по этой проблематике.

Однако в настоящее время нет необходимости менять существующую практику, и заключения органов по регулированию лекарственных средств могут использоваться медработниками и их клиентами при осуществлении информированного выбора между альтернативными вариантами контрацепции.

Библиография

World Health Organization. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 4th ed. Geneva: WHO; 2008.
World Health Organization. Selected Practice Recommendations for Contraceptive Use, 3rd ed. Geneva: WHO; 2008.
United States Food and Drug Administration. (2012). Updated information about the risk of blood clots in women taking birth control pills containing drospirenone [Safety communication] Retrieved from http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm299305.htm
European Medicines Agency. (2013). Benefits of Diane and generics outweigh risks in specific patient group, PRAC recommends measures to minimize risks of thromboembolism [Press release] Retrieved from http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/05/news_detail_001790.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

Контрацептивы с дроспиреноном: препараты и правила приема

Вещество, именуемое дроспиренон это химическое соединение, относящееся к прогестагенам, используемым для создания гормональных противозачаточных препаратов. Данное химическое соединение может быть использовано только в комбинации с эстрогенамими, и не может быть назначено в чистом виде с противозачаточной целью.

Кроме противозачаточной активности, дроспиренон в контрацептивах оказывает терапевтический эффект при таких заболеваниях, как себорея и акне.

Свойства и отличие от других гормонов

Отличительные свойства гормона дроспиренона заключаются в том, что данное химическое соединение оказывает терапевтический эффект при так называемых андрогензависимых болезнях. К таким заболеваниям относят жирную себорею и угревую сыпь. Кроме того, данное вещество способствует выведению лишней межтканевой жидкости из организма, тем самым устраняет отеки, нормализует показатели артериального давления, снижает массу тела и купирует болезненные ощущения в молочных железах.

О каждом из перечисленных симптомов не понаслышке знают женщины с выраженным предменструальным синдромом. Также, на всём протяжении заместительной гормональной терапии, таблетки с дроспиреноном снижают в женском организме уровень липопротеидов низкой плотности и увеличивают содержание триглицеридов.

Важно! Оральные контрацептивы на основе дроспиренона, в период менопаузы, значительно уменьшают вероятность развития рака и гиперплазии эндометрия, а также онкологии толстой кишки у женщин.

Дроспиренон или гестоден

Оба химических соединения относятся к синтетическим гормонам последнего поколения. Гестоден и дроспиренон отличается высоким уровнем эффективности и минимальным риском возникновения побочных реакций. Если говорить об отличиях гормона дроспиренона от гормона гестодена, то препараты на основе гестодена чаще назначаются пациенткам с выраженными признаками дисменореи с целью восстановления регулярности менструального цикла. Препараты на основе дроспиренона целесообразно назначать с целью защиты от наступления нежелательной беременности, а также для уменьшения выраженности предменструального синдрома. Важно помнить, что терапия препаратами дроспиренона может вызывать гиперкалиемию и тромбоэмболические осложнения.

Дроспиренон или диеногест

Эти биологически-активные соединения, относятся к категории прогестинов, входящих в состав комбинированных оральных контрацептивов. Ключевое отличие гормона дроспиренона и диеногеста, заключается в том, что диеногест комбинирует в себе не только действие прогестерона, но и влияние тестостерона. Также, диеногест является единственным аналогом прогестерона, способным подавлять эффект 17-бета-эстрадиола на периферическом уровне, не оказывая существенного влияния на уровень фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов.

Дроспиренон или дезогестрел

Оба биологически-активных соединения, являются гормональными средствами контрацепции нового поколения. По аналогии с гестоденом, дезогестрел используется для устранения клинических признаков дисменореи.

Нельзя однозначно сказать о том, что лучше дроспиренон или гормон дезогестрел, так как оба вещества отличаются противозачаточной и терапевтической эффективностью.

Единственным отличием является то, что по сравнению с дроспиреноном, дезогестрел не увеличивает риск набора лишних килограммов.

Дозировка и правила приема гормона

Противозачаточные контрацептивы с дроспиреноном могут быть назначены для приёма по различным схемам, которые подбираются лечащим врачом в индивидуальном порядке. Как правило, стандартная схема приема таких препаратов, обязывает употреблять контрацептив по 1 таблетке, 1 раз в сутки, в строго обозначенное время. Независимо от наименования, препараты на основе дроспиренона отпускаются в аптеках только по врачебным рецептам.

Лекарственное взаимодействие

Противозачаточные средства на основе дроспиренона, существенно угнетают воздействие утеротоников и анаболических стероидов.

Также, дроспиренон негативно отражается на уровне эффективности таких лекарственных препаратов, как Примидон, Оскарбазепин, Карбамазепин, производные барбитуратов, Рифампицин, Фелбамат.

Контрацептивы с дроспиреноном

Все контрацептивные препараты с дроспиреноном объединены в общий перечень, включающий такие наименования:

Симициа.
Ярина Плюс.
Джес Плюс.
Видора.
Модэлль Про.
Джес.
Зентива.
Мидиана.
Модэлль Тренд.

Каждый из вышеперечисленных препаратов, содержит комбинацию из дроспиренона и этинилэстрадиола. Препараты Джес Плюс и Ярина Плюс, помимо указанных компонентов включают левомефоликат кальция.

Показания

Учитывая антиминералокортикоидные, антигонадотропные, антиандрогенные и гестагенные свойства дроспиренона, данный вид контрацепции может быть назначен при наличии таких показаний:

Дефицит фолатов.
Жирная себорея и угревая сыпь.
В составе комплексной терапии постменопаузального остеопороза.
Тяжёлые проявления предменструального синдрома.
Хронический застой жидкости в организме.
Выраженные проявления менопаузы.
Для защиты от наступления нежелательной беременности.

Противопоказания

Гормональные контрацептивы, в которых содержится дроспиренон, не могут быть использованы при наличии таких противопоказаний:

Порфирия.
Период беременности и грудного вскармливания.
Тромбофлебит.
Онкология молочных желез или органов репродуктивной системы.
Кровянистые выделения из половых путей невыясненной этиологии.
Почечная и печеночная недостаточность.
Индивидуальная непереносимость дроспиренона.

Побочные действия контрацептивов с дроспиреноном

Принимая контрацептив, состоящий из дроспиренона и эстрадиола, можно столкнуться с перечнем таких побочных реакций со стороны организма:

Головная боль и головокружение.
Кожные и системные аллергические реакции.
Кровянистые выделения из половых путей в межменструальном периоде.
Хлоазма.
Алопеция.
Варикозное расширение вен нижних конечностей.
Увеличение или снижение массы тела.
Бессонница, сонливость, депрессивные расстройства и апатия.
Образование камней в желчном пузыре.
Тошнота и рвота.
Снижение остроты зрения.
Галакторея.

При нарушении режима дозирования контрацептива, могут возникать такие осложнения, как маточное кровотечение, рвота и тошнота.

Важные замечания

Перед началом курса терапии противозачаточными таблетками, содержащими дроспиренон, необходимо обратить внимание на такие рекомендации:

Прибегать к использованию данного варианта контрацепции, необходимо только с согласия лечащего врача гинеколога, и только после прохождения комплексного медицинского обследования.
При наличии заболеваний почек, в процессе гормональной терапии, необходимо регулярно контролировать уровень ионов калия в системном кровотоке.
Контрацептивы с дроспиреноном категорически запрещено комбинировать с алкоголем.
Женщины, страдающие сахарным диабетом, могут принимать данный вид контрацепции под регулярным контролем лечащего врача.
Приём контрацептива на основе дроспиренона, может провоцировать у женщины снижение реакции, а также сонливость. Именно поэтому, на протяжении курса гормональной терапии, рекомендовано воздержаться от вождения автомобиля и работы, требующей повышенной концентрации внимания.
Если у пациентки имеется наследственная предрасположенность к тромбообразованию, то ей необходимо регулярно посещать лечащего врача с целью контроля общего состояния.

Кроме того, фармакологический эффект двухфазных гормональных КОК на основе дроспиренона значительно уменьшается при взаимодействии с антибактериальными препаратами пенициллинового и тетрациклинового ряда.

Для того чтобы избежать развития серьезных осложнений, выбор наименований противозачаточных средств и их дозировок, должен выполнять лечащий врач гинеколог в индивидуальном порядке.

Спасибо за статью5Нужно доработать

Эволюция гормональной контрацепции » Медвестник

Первые попытки оказались неудачными

Первой попыткой гормонального воздействия на овуляторный цикл с целью контрацепции у женщин было пероральное применение натурального прогестерона животного происхождения (Ludwig Haberlandt, 1920-е гг.). Однако реальные предпосылки применения гормонов для предотвращения нежелательной беременности сформировались к 50-м годам прошлого века.

В то же время необходимость приема больших дозировок прогестерона до 200—300 мг для подавления овуляции при пероральном пути введения и его быстрая инактивация в желудочно-кишечном тракте, непродолжительное контрацептивное действие, выраженные побочные реакции, проявлявшиеся в виде ациклических кровянистых выделений из влагалища, депрессии, диспептические расстройства и, наконец, прямая зависимость от источников получения биологического материала потребовали иных подходов к решению задачи.

Открытие способа получения прогестерона из растений (Russel Marker, 1930-е гг.) стало важным этапом в расширении сферы применения гормональных препаратов, однако принципиально не повлияло на эволюцию гормональной контрацепции. Потребовались дополнительные изыскания и разработки, которые в конечном итоге привели к появлению многочисленных на сегодняшний день синтетических аналогов прогестерона (синонимы: прогестагены, гестагены, прогестины), в полной мере отвечающих современным критериям эффективности и безопасности лекарственных средств, применяемых с целью контрацепции.

Нобелевский лауреат Григорий Пинкус

В целом исследования проводились по двум основным направлениям.

С одной стороны, в начале 60-х годов ХХ века были синтезированы прогестагены, сходные по своей структуре с прогестероном, обладающие при этом значительно более приемлемыми фармакокинетическими параметрами и получившие название прегнанов или, точнее, ацетилированных прегнановых производных. Относящиеся к ним ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат и медроксипрогестерона ацетат на протяжении четырех десятилетий вплоть до сегодняшних дней успешно применяются в составе комбинированных пероральных контрацептивов и, кроме собственно контрацепции, могут быть использованы для коррекции андрогензависимых нарушений кожи (акне, себорея) легкой и средней степени выраженности у женщин, нуждающихся в контрацепции.

С другой стороны, еще раньше (Carl Djerassi, 1951 г.) впервые были получены синтетические прогестагены, сходные по своей структуре с тестостероном и относящиеся к его эстрановым производным: норэтиндрон (норэтистерон), норэтинодрел, линестринол, норэтиндрона ацетат, этинодиола диацетат и др.

Более ранний синтез эстранов по сравнению с прегнанами был обусловлен более простой и удобной для проведения исследований структурой молекулы тестостерона по сравнению с таковой у прогестерона. Именно норэтиндрон (норэтистерон) стал первым гестагеном, включенным в состав первого, зарегистрированного в 1960 г., FDA (Food and Drug Administration, США), комбинированного перорального контрацептива (КОК) под названием Enovid, после проведения первого клинического исследования в 1956 году американским ученым российского происхождения Gregory Pincus, получившим впоследствии Нобелевскую премию за исследования в области гормональной контрацепции.

Гестагены с крайне малой андрогенной активностью

Следует отметить, что прогестагенная активность синтезированных эстранов значительно превышала таковую у прогестерона. Однако их концентрация, необходимая для подавления овуляции, по-прежнему оставалась высокой и измерялась в миллиграммах (до 10 мг), что отражалось на побочных эффектах их применения: большей вероятности появления симптомов андрогенизации, нарушении углеводного и жирового обменов, изменении настроения и пр. В то же время выраженные гестагенные свойства эстранов в сочетании с умеренным андрогенным и антиэстрогенным эффектами способствовали их применению для лечения гиперпластических процессов эндометрия на протяжении нескольких десятилетий.

В России зарегистрированы как оригинальные, так и генерические препараты. По своим фармакологическим характеристикам, приемлемости и эффективности они не отличаются. Эффект КОК реализуется благодаря блокирующему влиянию входящих в состав препарата гестагенного и эстрогенного компонентов на регулирующую нормальный менструальный цикл гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, торможению синтеза фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза и предотвращению овуляции.

Поиск и разработка еще более активных аналогов прогестерона привели к получению в 1963 г. левоноргестрела, первого полностью синтетического перорального гестагена, относящегося уже к гонановым производным тестостерона (гонанам). Появление левоноргестрела позволило снизить суточную дозировку гестагена до 150 мкг, а затем и до 100 мкг.

Прошло еще более 20 лет, прежде чем в клиническую практику в 80-х гг. прошлого столетия были внедрены новые синтетические этинилированные гонановые производные тестостерона — гестагены с крайне малой андрогенной активностью. Наибольшее применение нашли дезогестрел, гестоден и норгестимат. При этом дозировка гестагена в некоторых современных пероральных контрацептивах была уменьшена до 75 мкг, что позволило использовать этинилированные гонаны, в т.ч. и для коррекции кожных проявлений андрогенизации легкой и средней степени выраженности у женщин, нуждающихся в контрацепции.

Принципиально новые прогестагены

Наконец, на рубеже веков появились два принципиально новых прогестагена: диеногест (1990-е гг.) и дроспиренон (2000е гг).

Характерным свойством так называемого гибридного прогестагена диеногеста, неэтинилированного производного тестостерона, явилась высокая приемлемость вследствие сочетания выраженной селективности к рецепторам прогестерона?— подобно натуральному прогестерону и метаболической устойчивости, свойственной синтетическим 19-норгестагенам (гонанам).

Диеногест не накапливается в организме при ежедневном приеме и не влияет на основные виды обмена — белковый, липидный и углеводный. Кроме того, он обладает выраженными антиандрогенными свойствами, нейтрализуя воздействие повышенных концентраций мужских половых гормонов, вырабатываемых в организме женщины, препятствуя образованию акне, повышенной жирности кожи и избыточному росту волос.

Новый прогестаген дроспиренон является производным спиронолактона и поэтому наделен целым рядом новых фармакологических свойств. Обладая выраженной антиминералокортикоидной активностью, он способствует нейтрализации негативных эффектов альдостерона и препятствует накоплению в организме лишней жидкости, при этом фармакологический профиль связывания дроспиренона с рецепторами очень напоминает таковой у эндогенного прогестерона, но дроспиренон практически не проявляет глюкокортикоидной, антиглюкокортикоидной и эстрогенной активности.

У последующих поколений меньше подобных эффектов

Таким образом, за полувековой период применения пероральных гормональных контрацептивов синтезировано несколько поколений прогестагенов, входящих в их состав. Каждое новое поколение имело меньше побочных эффектов, чем предыдущее, сохраняя или даже усиливая контрацептивные и другие сопутствующие терапевтические свойства. В арсенале современного врача имеются различные гестагены: производные прогестерона, тестостерона, спиронолактона.

Принято выделять 3 поколения гестагенов, производных тестостерона:

первое— норэтинодрел, норэтистерон, этинадиола ацетат, линэстринол
второе — норгестрел, левоноргестрел
третье — гестоден, дезогестрел, норгестимат.

Некоторые авторы выделяют четвертое поколение, к которому относится так называемый гибридный гестаген диеногест.

Биологические эффекты прогестагенов определяются их взаимодействием как с прогестероновыми рецепторами (гестагенный эффект), так и с андрогенными (остаточный андрогенный или, наоборот, антиандрогенный эффект), глюкокортикоидными, минералокортикоидными, иногда эстрогенными и другими рецепторами. В целом все синтетические прогестагены более активны и менее селективны (избирательны) по сравнению с натуральным прогестероном.

Синтетический этинилэстрадиол наиболее действенный

С целью повышения приемлемости гормональной контрацепции наряду с так называемыми чисто гестагенными контрацептивами, содержащими в качестве активного вещества только производное прогестерона или тестостерона (в России, в частности, зарегистрированы гормональные контрацептивы, содержащие в качестве единственного активного вещества левоноргестрел, линэстринол, дезогестрел, медроксипрогестерон), в состав гормональных препаратов к прогестагену добавлен эстрогенный компонент. Наиболее же эффективным при пероральном приеме эстрогеном оказался синтетический этинилэстрадиол, который сегодня входит в состав подавляющего большинства комбинированных пероральных гормональных контрацептивов (КОК).

Практически не влияя на эффективность контрацепции, этинилэстрадиол (ЭЭ) способствует профилактике ациклических кровотечений, поддерживая адекватную трофику эндометрия. В то же время хорошо известно, что большие концентрации эстрогенов усиливают свертываемость крови и способствуют тромбофилии. При анализе результатов клинических исследований установлено, что при снижении дозы этинилэстрадиола в комбинированных пероральных контрацептивах (КОК) частота осложнений снижается, в то время как приемлемость остается достаточно высокой. Именно по содержанию ЭЭ комбинированные гормональные контрацептивы классифицируются как высокодозированные (больше 35 мкг ЭЭ), низкодозированные (больше 20 мкг ЭЭ, но меньше 35 мкг ЭЭ), микродозированные (20 мкг ЭЭ), ультрамикродозированные (15 мкг ЭЭ).

Контрацептивы моно-, двух- и трехфазные

Кроме значительного уменьшения вероятности ациклических кровянистых выделений, эстрогены усиливают секрецию апокриновых и парауретральных желез, предотвращая дискомфорт во влагалище; участвуют в уменьшении секреции сальных желез, способствуя тем самым позитивному косметическому эффекту; способствуют утилизации кальция костной тканью, устраняя остеопороз и активируя функцию остеообразования.

Помимо того, эстрогены снижают уровень атерогенных фракций липидов в крови, благотворно влияют на функцию мозга и подкорковых структур, снимая вегетососудистые и психоэмоциональные расстройства.

В настоящее время зарегистрирован КОК, в котором вместо этинилэстрадиола содержится эстрадиол валериат, основным метаболитом которого является эстрадиол, аналогичный натуральному эстрогену, что, с одной стороны, снижает риск появления эстрогензависимых побочных действий, с другой — требует сочетания с высокоселективным прогестагеном с целью уменьшения вероятности появления ациклических кровянистых выделений/кровотечений.

Исходя из соотношения концентрации активных субстанций (прогестагена и эстрогена) в каждой таблетке/драже, КОК подразделяются на моно-, двух-, трехфазные. Возможно и большее сочетание комбинаций эстрогена и прогестагена в одном КОК — рядом исследователей считается, что такая комбинации более физиологична для женского организма, правда, другие ученые отдают приоритет монофазным гормональным контрацептивам, когда в каждой активной таблетке содержится одно и то же соотношение эстрогена и прогестагена.

Современные препараты стали более безопасны

Таким образом, при практически 100% эффективности современных контрацептивов при правильном применении их выбор, прежде всего, определяется приемлемостью и безопасностью, что в значительной степени зависит от состава прогестагена и эстрогена и их концентрации.

Становится понятным, почему монофазные гормональные препараты, кроме надежной контрацепции, рекомендуются женщинам с нарушениями менструального цикла (олиго-, поли-, дисменорее, предменструальном синдроме), гиперпластических процессах эндометрия, фиброзно-кистозной мастопатии, а также при различных дисадаптационных и стрессовых ситуациях, способствующих перенапряжению нейроэндокринной системы, в том числе после аборта и родов, когда в силу различных обстоятельств женщина не может кормить грудью.

В связи с уменьшением дозы эстрогенов (до 5—7 раз) и гестагенов (до 100—120 раз!) по сравнению со своими предшественниками 60—70-х годов прошлого века современные комбинированные пероральные гормональные контрацептивы стали более безопасны: их можно использовать как у начинающих половую жизнь молодых нерожавших женщин, так и у женщин старшего репродуктивного возраста. Разумеется, в любом случае следует помнить и о возможных противопоказаниях к применению гормональной контрацепции, поэтому выбор метода, продолжительность и режим его использования необходимо обсудить с врачом акушером-гинекологом. Уместно напомнить, что пероральные гормональные контрацептивы являются рецептурными лекарственными сред-ствами.

Максимальная концентрация — в течение двух часов

Наряду с указанным механизмом контрацептивный эффект также обусловлен повышением вязкости цервикальной слизи, что препятствует продвижению сперматозоидов.

Касаясь некоторых принципиальных особенностей современных гестагенов, важно отметить, что антиандрогенное действие КОК (уменьшение жирности кожи и волос, уменьшение acne vulgaris) обусловлено тем, что гестагены подавляют выработку лютеинезирующего гормона, стимулирующего синтез андрогенов в яичниках, в то время как ЭЭ стимулирует синтез в печени глобулинов, связывающих половые стероиды (ГСПС). Это приводит к уменьшению свободной фракции андрогенов в крови.

По разным данным, КОК, содержащие 20—30 мкг ЕЕ, вызывают увеличение содержания ГСПС в крови примерно в 1,5—3 раза. Определенный подбор концентраций эстрогенного и гестагенного компонентов позволяет оказывать либо минимальное влияние на обменные процессы, либо, напротив, помимо обеспечения противозачаточного эффекта, компенсировать имеющиеся нарушения метаболизма в организме женщины. В подавляющем большинстве клинических испытаний показана высокая приемлемость современных КОК, которая в том числе характеризуется и низкой частотой — «мажущих» и «прорывных» ациклических кровянистых выделений при их использовании.

При приеме внутрь всасывание компонентов КОК происходит в верхних отделах тонкого кишечника. Максимальная концентрация в плазме крови, как правило, наблюдается в течение первых 2-х ч. В дальнейшем происходит 2-фазное ее снижение с периодом полувыведения 0,5—1 ч и 18—24 ч для прогестагена и 1—3 и 24 ч для ЭЭ. Ежедневное применение препарата не сопровождается заметной кумуляцией активных веществ и их метаболитов. После поступления в кровь основная часть прогестагена и ЭЭ связывается с альбумином и глобулином плазмы, что обусловливает их длительный эффект. В дальнейшем прогестаген полностью метаболизируется в печени с образованием практически неактивных метаболитов, которые выводятся главным образом почками и в малой степени через кишечник. ЭЭ выделяется через почки и через кишечник в соотношении 2/3.

Как принимать контрацептивы

Существуют различные способы приема монофазных КОК — стандартный 28-дневный (21 активная таблетка + 7 таблеток плацебо или 7 дней, свободных от приема препарата, во время которых наступает менструальноподобное кровотечение) и пролонгированный (extended) режим, когда менструальноподобное кровотечение наступает 1 раз в 2—3 месяца (63 активные таблетки + 7 таблеток плацебо или 7 дней, свободных от приема препарата, во время которых наступает менструальноподобное кровотечение).

Прием препарата начинают в первый день цикла (1-й день менструации), используя таблетки из ячейки, промаркированной соответствующим днем недели. Таблетки принимают, не разжевывая, и запивают небольшим количеством воды. Время приема не играет роли, но последующий прием следует производить в один и тот же выбранный час. В течение 21(63) дней принимают по 1 таблетке ежедневно, затем делают перерыв на 7 дней, во время которого наступает менструальноподобное кровотечение. Прием следующей упаковки препарата начинают на 8-й день.

Поиск новых путей введения продолжается

С целью повышения приемлемости гормональных контрацептивов продолжается поиск новых путей их введения. Большой интерес, в частности, представляет использование трансдермальных контрацептивных систем (ТКС) в виде накожных пластырей, представляющих собой гладкий тонкий пластырь бежевого цвета общей площадью 20 см2, наклеиваемый на кожу 1 раз в неделю, что обеспечивает стабильное трансдермальное поступление гормонов в течение 7 дней. Перспективным является и вагинальный путь введения контрацептивных гормонов. Зарегистрированный в РФ контрацептивный лекарственный препарат для интравагинального введения представляет собой гибкое эластичное кольцо диаметром 54 мм, выполненное из гипоаллергенного полимерного материала, которое вводится во влагалище самой женщиной на 3 нед и содержит активные ингредиенты: ЭЭ и этоногестрел, являющийся производным 19-нортестостерона. Также с целью контрацепции на протяжении многих лет применяется внутримышечное введение медроксипрогестерона и внутриматочное введение левоноргестрелсодержащей ВМС.

Влияние перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол в сочетании с дроспиреноном по сравнению с дезогестрелом, на клинические и биохимические параметры у пациентов с синдромом поликистозных яичников

Фон: Было проведено проспективное рандомизированное исследование для сравнения эффективности комбинированных пероральных контрацептивов (КОК), содержащих дроспиренон, и дезогестрел-содержащих КОК у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), не желающих деторождения.

Дизайн исследования: Шестьдесят женщин были рандомизированы в основную группу [этинилэстрадиол (ЭЭ) 30 мкг + дроспиренон 3 мг] и контрольную группу (ЭЭ 30 мкг + дезогестрел 150 мкг), лечились в течение 6 месяцев и наблюдались через 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев, в течение лечения и через 3 и 6 месяцев после лечения. Сравнивались показатели акне и гирсутизма, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), артериальное давление (АД), ультразвуковые параметры, липидный профиль, гликемический профиль и гормональный профиль.

Полученные результаты: Во время лечения циклы были регулярными в обеих группах. Эффект регулярных циклов сохранялся у 44,83% (13/30) по сравнению с 17,24% (5/30) в исследуемой группе по сравнению с контрольной группой через 6 месяцев после лечения с уменьшением показателя гирсутизма на 33,3% в исследуемой группе (по сравнению с отсутствием изменений в контрольной группе). группа) даже через 6 месяцев после прекращения лечения. После лечения ИМТ снизился на 0,52 кг / м (2) в исследуемой группе; систолическое и диастолическое АД снизилось в исследуемой группе, в то время как в контрольной группе оно повысилось.Липопротеины низкой плотности значительно снизились, а липопротеины высокой плотности были повышены в исследуемой группе (p <0,05). В исследуемой группе наблюдалось значительное снижение уровня сахара в крови натощак / после приема пищи, инсулина и общего тестостерона по сравнению с повышением в контрольной группе.

Заключение: У женщин с СПКЯ КОК, содержащие дроспиренон, имеют лучший результат с точки зрения постоянных регулярных циклов, антиандрогенного действия, снижения ИМТ и АД, лучшего липидного профиля, благоприятного гликемического и гормонального профиля, чем содержащие дезогестрел КОК.

типов прогестина в комбинированных противозачаточных таблетках

Дроспиренон

Дроспиренон — единственный прогестин, производный от 17a-спиронолактона. Он помогает подавить секрецию гормонов, регулирующих уровень воды и электролитов в организме. Также он обладает низкой андрогенной активностью.

Дроспиренон и эстроген, по-видимому, уменьшают симптомы, связанные с умеренным ПМС (повышенный аппетит, плохое настроение и задержка воды).Дроспиренон может вызывать повышение уровня калия, поэтому женщинам с заболеваниями почек, печени или надпочечников не следует его использовать.

У брендов YAZ и Beyaz есть 24 дня активных таблеток и четыре дня плацебо. Эта комбинация может вызвать меньшие колебания гормонов, чем обычные упаковки с таблетками.

YAZ также был одобрен FDA для лечения предменструального дисфорического расстройства. В нескольких исследованиях дроспиренон был связан с повышенным риском образования тромбов.

В обзоре 2017 года были рассмотрены 17 исследований, в которых было обнаружено, что риск образования тромбов колеблется от нуля до трех.В 3 раза выше риск образования тромбов по сравнению с левоноргестрелом (считается, что противозачаточные таблетки имеют самый низкий риск). Был сделан вывод, что на основании лучших исследований риск лишь незначительно увеличивается.

Однако с другой стороны, в другом исследовании 2017 года некоторые из тех же исследователей изучали риск образования тромбов у лиц, впервые употребляющих и повторно принимавших оральные контрацептивы, у более чем 55000 женщин. Они обнаружили, что риск образования тромбов при приеме дроспиренона был в 3,19 раза выше, чем при приеме левоноргестрела для тех, кто впервые употреблял, и 1.В 96 раз больше в рестартерах.

Женщины, у которых есть другие факторы риска образования тромбов, могут пожелать рассмотреть противозачаточные таблетки, отличные от дроспиренона или дезогестрела, или вообще другую форму противозачаточных средств.

Преимущества : Может помочь уменьшить симптомы ПМС (ПМДР) и прыщи

Недостатки : Повышенный риск образования тромбов; Повышенный уровень калия в сыворотке

Примеры : YAZ и Beyaz; Ясмин; Зара; Лорина; Сайеда; Джанви; Оцелла; Вестура; Никки

Сравнительное исследование дроспиренона и дезогестрела: обзор преимуществ и побочных эффектов

Авторы

Памамита Бхаттачарья Калькуттский медицинский колледж и больница, Калькутта
Нандини Капур Калькуттский медицинский колледж и больница, Калькутта
Амит Кьял Калькуттский медицинский колледж и больница, Калькутта
Парта Мукхопадхьяй Калькуттский медицинский колледж и больница, Калькутта

Ключевые слова:

Комбинированные пероральные контрацептивы, дроспиренон, дезогестрел

Абстрактные

Цели: Изучить антиандрогенную и антиминералокортикоидную активность дроспиренона, нового гестагена, используемого в качестве компонента комбинированных пероральных контрацептивов (КОК), и сравнить его клинические и биохимические эффекты с дезогестрелом, наиболее часто используемым прогестагенным компонентом КОК. .

Методы

Дизайн исследования: проспективное аналитическое исследование.

Население и условия: исследование проводилось в нашем отделении с июля 2008 года по июнь 2010 года. Двести женщин были случайным образом разделены на две группы. Первая группа получала комбинацию 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола (DRSP / EE), а другая группа получала КОК, содержащий 150 мкг дезогестрела и 30 мкг этинилэстрадиола (другая группа ОКР).

Результаты: Группа DRSP / EE не показала значительного снижения массы тела, показателя Ферримана Галлвея (FG), систолического и диастолического артериального давления.Никаких доказательств задержки натрия ни у одного пациента не наблюдалось. У 86% женщин уровень натрия в сыворотке крови снизился по сравнению с исходным уровнем. Наблюдалось значительное увеличение уровня холестерина ЛПВП на 7,52% и не было значительного снижения уровня холестерина ЛПНП. В другой группе ОКР у 52 субъектов наблюдалось увеличение массы тела, у 30% наблюдалось увеличение показателя FG и ни у одного не наблюдалось снижения артериального давления. 62% женщин имели чистый прирост уровня натрия в сыворотке. Уровни триглицеридов в сыворотке, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП были повышены.

Заключение: комбинация DRSP / EE хорошо переносится, демонстрируя хороший контроль цикла и положительное влияние на состояние кожи.Он проявляет значительную антиандрогенную активность и эффективен в улучшении гирсутизма. Он также положительно влияет на электролитный состав сыворотки и липидный профиль.

Ключевые слова: Комбинированные оральные контрацептивы, дроспиренон, дезогестрел

DOI: http://dx.doi.org/10.3126/njog.v6i1.5247

NJOG 2011; 6 (1): 17-21

Загрузки

Данные для скачивания пока недоступны.

Как цитировать

Бхаттачарья, П., Капур Н., Кьял А. и Мухопадхьяй П. (2011). Сравнительное исследование дроспиренона и дезогестрела: обзор преимуществ и побочных эффектов. Непальский журнал акушерства и гинекологии , 6 (1), 17–21. Получено с https://www.nepjol.info/index.php/NJOG/article/view/5247

Проблема

Раздел

Оригинальные статьи

Лицензия

Авторские права на любую исследовательскую статью в Непальском журнале акушерства и гинекологии принадлежат авторам.

Авторы предоставляют Непальскому журналу акушерства и гинекологии лицензию на публикацию статьи и идентифицируют себя как первоначального издателя.

Статьи в Непальском журнале акушерства и гинекологии — это статьи в открытом доступе, опубликованные под лицензией Creative Commons CC BY-NC (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/).

Эта лицензия разрешает использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа правильно процитирована и не используется в коммерческих целях.

Обзор преимуществ и побочных эффектов

показал любое снижение артериального давления. Однако

46 (46%) субъектов показали повышение систолического

кровяного давления и 34 (34%) показали повышение диастолического

кровяного давления.

В начале исследования исходный уровень натрия в сыворотке

находился в диапазоне 136–140 ммоль / л (47%), а уровень калия в сыворотке

находился в диапазоне 3,5–4 ммоль /

л.В группе DRSP / EE 86 субъектов показали снижение уровня натрия в сыворотке на

, а у остальных 14 субъектов

не изменились. Все значения до и после оставались

в пределах нормы. В группе, которым вводили другие

низких доз ХОП, 38 субъектов не показали изменений в уровнях натрия в сыворотке

от исходного уровня, а у остальных 62 субъектов

было выявлено чистое увеличение уровня натрия в сыворотке

(таблица 2). Обе группы показали повышение среднего уровня калия в сыворотке

после 6 циклов, но средний уровень

оставался в пределах нормы.Все эти изменения имели

несущественных p-значений.

После 6 циклов, в группе DRSP / EE сывороточный HDL-

Уровень холестерина увеличился на 7,52% и составил

статистически значимо. Уровень триглицеридов в сыворотке увеличился на

на 3,97%, а уровень холестерина ЛПНП снизился на

5,88%, что не является статистически значимым. Таким образом,

изменения липидного профиля были благоприятными. Женщины

в другой группе ОКР показали увеличение всех трех значений липидов сыворотки

.Среднее значение триглицеридов в сыворотке увеличивает

на 4,16%, холестерин ЛПВП в сыворотке на 7,09% и

холестерин ЛПНП в сыворотке на 4,22%. Только изменение

сывороточного холестерина ЛПВП было клинически значимым

(таблица 3, 4).

Обсуждение

В нашем исследовании наблюдалось снижение средней массы тела

на 1,25% в группе DRSP / EE и увеличение средней массы тела

на 0,69% от исходного уровня в другой группе

OCP. Аналогичные результаты были получены в исследовании

Oelkers W et al, хотя результаты обоих исследований

не были статистически значимыми (6).Мы также обнаружили, что

статистически незначимое снижение показателя FG

у 32% женщин в группе DRSP / EE и повышение на

ни у одной из них. Никаких доказательств снижения показателя FG

не наблюдалось ни в одном из случаев в другой группе, тогда как

30% субъектов показали повышенное значение.

Аналогичное, но статистически значимое снижение показателя FG

было также очевидно при использовании дроспиренона в исследованиях

Пехливанов Б. и др., Гвидо М и др. И Батукан С. и

др. 7, 8, 9 на 6-м цикле и далее поддерживается на 12-м цикле

.В нескольких предыдущих исследованиях, а также в нашем исследовании

была продемонстрирована общая тенденция к снижению как систолического, так и

диастолического артериального давления в группе DRSP / EE

, хотя эти изменения не были

клинически значимыми. в 6 месяцев 6,10.

Это исследование показало, что субъекты, получавшие DRSP /

EE, либо не имели изменений в их значениях натрия в сыворотке

, либо имели статистически незначительное снижение значений.

Это можно объяснить действием дроспиренона

на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, таким образом,

предотвращает задержку жидкости и натрия в организме.

В другой группе ОКР было либо повышение, либо

отсутствие изменений уровня натрия в сыворотке. Вероятно, потому что

дезогестрол не противодействует задержке натрия и воды

, вызванной этинилэстрадиолом. В исследовании, проведенном

Oelker 6 и соавторами, не произошло значительных изменений уровня натрия в сыворотке или

калия из-за дроспиренона / этинил

эстрадиола или этинилэстрадиола / левоноргестерина.Хотя

более заметное увеличение альдостерона в группе DRSP /

EE отражало компенсаторное натрийуретическое действие.

В этом исследовании уровень триглицеридов в сыворотке показал небольшое и на

незначительное увеличение в обеих группах, отражая действие эстрогена на

. Сывороточный холестерин ЛПВП показал значительное увеличение на

в обеих группах, что является известным метаболическим эффектом

как эстрогена, так и прогестагена11.

В группе DRSP / EE наблюдалось незначительное

снижение сывороточного холестерина ЛПНП, таким образом,

оказало благоприятное влияние на соотношение холестерина ЛПВП / ЛПНП-

, а также на сердечно-сосудистую систему.

С другой стороны, в другой группе ОСР, холестерин ЛПНП-

показал небольшое, но незначительное повышение на

от исходного уровня после 6 циклов из-за андрогенного эффекта

дезогестрола. В открытом многоцентровом исследовании

326 женщин, получавших DRSP (3 мг) / EE (30 мкг)

в течение 12 циклов, общий холестерин, триглицериды, ЛПВП и

соотношение ЛПВП / ЛПНП показало аналогичное, но значительное увеличение

от исходного уровня 12.

Заключение

Новый прогестин дроспиренон имеет другое фармакологическое свойство

и приводит к улучшенным противозачаточным свойствам, отличным от

, и снижению побочных эффектов.

Его антиминералокортикоидная активность предотвращает задержку жидкости

, увеличение веса, вздутие живота, повышение артериального давления

и болезненность груди, наблюдаемую у некоторых восприимчивых женщин

при использовании ОКП. Исследования также показали, что

может вызвать падение как систолического, так и диастолического

давления крови. Дроспиренон оказывает антиандрогенное действие на

рецепторном и ферментативном уровнях, приводя к уменьшению

внешнего вида или ухудшению гирсутизма, жирности кожи

и появлению угрей.Этот эффект, наблюдаемый при использовании

других андрогенных прогестинов, очень неприятен для

женщин, особенно если они молодые, и заставляет их

прекратить прием таблеток.

Эстроген благоприятно влияет на профиль липидов

. Андрогенный прогестин ослабляет этот эффект.

Дроспиренон является антиандрогенным, он снижает уровень холестерина ЛПНП-

, увеличивает соотношение ЛПВП-холестерин и соотношение ЛПВП / ЛПНП

, что снижает атерогенность крови.

Парнамита Бхаттачарья, Нандини Капур, Амит Кьял, Партха Мукхопадхьяй

Этинилэстрадиол / дроспиренон (Ясмин): новый пероральный контрацептив — STEPS

MELISSA A. SOMMA CD Family Practice, PHARM. , Фармацевтическая школа Питтсбургского университета, Питтсбург, Пенсильвания

Am Fam Physician. 2004 15 мая; 69 (10): 2425-2426.

Синопсис: Этинилэстрадиол / дроспиренон (Ясмин) представляет собой монофазный пероральный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг уникального прогестина, дроспиренона, аналога спиронолактона с антиминералокортикоидной активностью.

Просмотр / печать таблицы

Имя	Начальная доза	Дозовая форма	Приблизительная ежемесячная стоимость *
Этинилэстрадиол / дроспиренон (Ясмин)	каждый день в день начала приема таблетки менструальный цикл или первое воскресенье после начала менструального цикла	21 активная желтая таблетка: 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона и 7 белых таблеток плацебо	$ 33

Имя

Начальная доза

Дозовая форма

Приблизительная ежемесячная стоимость *

Этинилэстрадиол / дроспиренон (Ясмин)

каждый день в день начала приема таблетки менструальный цикл или первое воскресенье после начала менструального цикла

21 активная желтая таблетка: 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона и 7 белых таблеток плацебо

$ 33

Имя

Начальная доза	Дозовая форма	Приблизительная ежемесячная стоимость *
Этинилэстрадиол / дроспиренон (Ясмин)	каждый день в день начала приема таблетки менструальный цикл или первое воскресенье после начала менструального цикла	21 активная желтая таблетка: 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона и 7 белых таблеток плацебо	$ 33

Начальная доза

Дозовая форма

Приблизительная ежемесячная стоимость *

Этинилэстрадиол / дроспиренон (Ясмин)

21 активная желтая таблетка: 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона и 7 белых таблеток плацебо

$ 33

Безопасность: этинил эстрадиол / дроспиренон имеет те же проблемы безопасности при тромбозах, эмболиях, заболеваниях желчного пузыря, гипертонии и заболеваниях печени, как и другие оральные контрацептивы.Дроспиренон, аналог спиронолактона, теоретически может повышать уровень калия. Однако в восьмимесячном исследовании с участием 80 женщин, принимавших этинилэстрадиол / дроспиренон, не было отмечено изменений уровня калия в сыворотке крови.1 Производитель рекомендует проводить тест на уровень калия во время первого цикла лечения для пациентов, принимающих любой другой препарат, способный повышения уровня калия в сыворотке с помощью этинилэстрадиола / дроспиренона.2 Как и другие пероральные контрацептивы, этот продукт противопоказан женщинам с почечной или печеночной недостаточностью.Уникальность препарата этинилэстрадиол / дроспиренон состоит в том, что он противопоказан пациентам с надпочечниковой недостаточностью.

Переносимость: частота ожидаемых побочных эффектов в виде головной боли, боли в груди, тошноты, боли в животе и мигрени аналогична для этинилэстрадиола / дроспиренона, как и для традиционных оральных контрацептивов. По сравнению с этинилэстрадиолом / дезогестрелом у обоих продуктов была одинаковая низкая частота мажущих и прорывных кровотечений, которые постепенно уменьшались с продолжительностью использования продукта.3 Из-за компонента дроспиренона может произойти потеря веса, вызванная диурезом (0,46 кг по сравнению с 0,19 кг с дезогестрелом) 3

Эффективность: в годовом исследовании с участием 326 женщин (3201 цикл) произошла одна беременность, 4 для сравнения с эффективностью других оральных контрацептивов в клинических исследованиях. Долгосрочных исследований для определения эффективности этого орального контрацептива при типичном использовании не проводилось, хотя он должен быть аналогичен другим продуктам.

В рандомизированном исследовании, сравнивающем этинилэстрадиол / дроспиренон с 30 мкг этинилэстрадиола / 0.15 мг дезогестрела, оба продукта привели к сопоставимому снижению частоты и тяжести угрей. 2,3 Этинилэстрадиол / дроспиренон в настоящее время не маркирован для лечения угрей.

В оригинальном исследовании диапазона доз, сравнивающем этинилэстрадиол / дроспиренон с 30 мкг этинилэстрадиола / 0,15 мкг левоноргестрела, систолическое и диастолическое артериальное давление снизилось в диапазоне от 1 до 4 мм рт. Ст. При увеличении на 1-2 мм рт. Ст. В контроле. группа.1 Разница в артериальном давлении могла быть связана с дроспиреноновым компонентом продукта.Необходимы дополнительные клинические испытания для подтверждения теоретической пользы дроспиренона при лечении вздутия живота, увеличения веса и снижения артериального давления.

Цена: Пакет на один цикл (месячный запас) этинилэстрадиола / дроспиренона стоит 33 доллара. Диапазон цен на монофазные оральные контрацептивы других марок и генерические препараты составляет от 24 до 49 долларов, что делает этинилэстрадиол / дроспиренон вариантом по умеренной цене. Для пациентов, которые имеют рецепт на пероральные контрацептивы, этинилэстрадиол / дроспиренон часто покрывается страховкой.

Простота: Этинилэстрадиол / дроспиренон доступен в 28-дневной упаковке, содержащей 21 активную желтую таблетку, состоящую из 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, и 7 белых таблеток плацебо.

Итог: эффективный пероральный контрацептив, этинилэстрадиол / дроспиренон, может повышать уровень калия при приеме в сочетании с другими агентами, повышающими уровень калия, и не имеет преимуществ перед традиционными пероральными контрацептивами.

Все гормональные контрацептивы действуют преимущественно как прогестерон

«Прогестаген» означает «действующий как прогестерон».Все используемые комбинации гестагенов и эстрогенов оральных контрацептивов действуют преимущественно как прогестерон, чтобы избежать гиперплазии эндометрия.1 Прогестагены также могут обладать некоторой андрогенной, эстрогенной или глюкокортикоидной активностью. Прогестины были микронизированы, чтобы лучше усваиваться, быть более мощными и предотвращать беременность при более низких дозах. Однако микронизированный прогестерон недостаточно эффективен для эффективной контрацепции, и его назначают во время кормления грудью или в виде ЗГТ.

Прогестагены первого поколения включают «чистые» прогестагены, такие как медроксипрогестерона ацетат, андрогенные прогестагены, такие как норгестрел, и эстрогенные прогестагены, такие как ацетат норэтистерона.Прогестагены второго поколения включают левоноргестрел, активный изомер норгестрела. Дезогестрел и гестоден третьего поколения являются более мощными замещенными производными норгестрела и поэтому используются в более низких дозах. Этоноргестрел — активный метаболит дезогестрела. Норгестимат превращается в организме в норгестрел.

В 2011 году Лидегаард и др. Подтвердили, что ОК, содержащие новые прогестины (дезогестрел, гестоден или дроспиренон), вызывают как минимум вдвое больший риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ), чем более старые прогестины.2 Thomson et al. Обнаружили, что дезогестрел 150 мкг и дроспиренон 3 мг увеличивают эндотелий-зависимую вазодилатацию в больших и малых периферических микрососудах, что дополнительно подтверждает вазодилатацию в этиологии тромбоза, индуцированного ОК. вызывающий андрогенный левоноргестрел. В 2015 году Виноградова и др. Собрали 10 500 случаев ВТЭ и 42 000 подобранных контролей в базах данных общей практики Великобритании. 68% случаев и 57% контролей были проанализированы после исключения, в основном из-за беременности или гистерэктомии.Любое текущее использование комбинированных ОК увеличивало риск идиопатической венозной тромбоэмболии в 3 раза по сравнению с отсутствием применения в прошлом году. Новые прогестины третьего поколения увеличивают риск вдвое по сравнению с более старыми прогестинами. Риски для дезогестрела (x4,28), гестодена (x4,27), дроспиренона (4,12) и ципротерона (4,27) сравнивали с левоноргестрелом (2,38), норэтистероном (2,56) и норгестиматом (2,53) 4

Также резко возросло количество аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка (СКВ) и более распространенный антифосфолипидный синдром или синдром Хьюза с повышенным риском тромбоза на протяжении всей жизни.СКВ может обостриться во время беременности или в послеродовой период. Заболеваемость СКВ увеличилась с 1,51 до 124,0 на 100000 в период с 1950 по 1979 год при соотношении полов девять женщин на одного мужчину.5

Использование прогестинов с более высокой активностью также привело к еще большей депрессии и ожирению. В шведском исследовании миллиона женщин, принимающих только прогестин, во всех возрастных группах был повышен риск употребления антидепрессантов с самым высоким риском в возрасте от 16 до 19 лет. Комбинированные гормональные контрацептивы также увеличили использование антидепрессантов в возрасте от 16 до 19 лет.6 В 2013 г. в США было проведено исследование 30 пользователей имплантатов на основе этоноргестрела (ENG), 130 пользователей внутриматочной системы левоноргестрела (LNG-IUS), 67 пользователей депо медроксипрогестерона ацетата (DMPA) и 100 пользователей внутриматочных спиралей (IUD), среднее изменение веса (в килограмм) за 12 месяцев составил 2,1 для пользователей имплантатов ENG; 1.0 для пользователей 7LNG-IUS; 2,2 для пользователей DMPA и 0,2 для пользователей ВМС с медью.7 ВМС с левоноргестрелом длительного действия используется для предотвращения досрочного прекращения приема и увеличения средней продолжительности использования в первый год с 6 до 9 месяцев у подростков.8

Прогестерон и прогестины увеличивают активность фактора роста эндотелия сосудов РНК и тканевого фактора, что увеличивает распространение метастатического рака молочной железы.9,10 Прогестерон может увеличивать популяцию чувствительных к трансформации стволовых клеток молочной железы, что может предрасполагать молочную железу к канцерогенезу и ускорять образование опухоли.11 Наибольший рост заболеваемости раком груди наблюдался у более длительных пользователей — возрастные группы, принимавшие ОК, за которыми следовала ГТ.

За последние 55 лет не произошло никаких изменений в основных действиях противозачаточных или менопаузальных прогестагенов и эстрогенов или улучшений в предотвращении общего вреда от их использования.Прогестерон активирует тысячи генов и регулирует повышенную и понижающую регуляцию гораздо большего числа генов, чем эстрогены.12 Биохимические нарушения из-за использования прогестагенов, с эстрогенами или без них, приводят к иммуносупрессии и учащению многих заболеваний.13

1 Грантовая ЭКГ. Гормональный баланс пероральных контрацептивов. BJOG 1967; 74: 908-18.
2 Lidegaard O, Nielson LH, Skovlund CW, Skjeldestad FE, Lokkegaard E. Риск венозной тромбоэмболии при использовании оральных контрацептивов, содержащих различные прогестагены и дозы эстрогенов: датское когортное исследование 2001–2009 гг.BMJ2011; 343: d6423.
3 Томсон А.К., Прземска А., Василупоу Д., Ньюенс К.Дж., Уильямс СМ. Комбинированные оральные противозачаточные таблетки, содержащие дезогестрел или дроспиренон, усиливают вазодилатацию крупных сосудов и микрососудов у здоровых женщин в пременопаузе. Микроциркуляция. 2011 7 марта. Doi: 10.1111 / j.1549-
4 Винрадова Виноградова Ю., Coupland C, Hippisley-Cox J. Использование комбинированных оральных контрацептивов и риск венозной тромбоэмболии: вложенные исследования случай-контроль с использованием баз данных QResearch и CPRD.BMJ 2015; 350: h3135.
5 Грантовая ЭКГ, красная волчанка. Lancet 2001; 358: 586
6 Wiréhn AB, Foldemo A, Josefsson A, Lindberg M. Использование гормональных контрацептивов в связи с терапией антидепрессантами: общенациональное популяционное исследование. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010; 15: 41-7.
7 Викери З., Мэдден Т., Чжао К., Секура Дж. Э., Олсуорт Дж. Э., Пайпер Дж. Ф. Изменение веса через 12 месяцев у пользователей трех методов контрацепции, содержащих только прогестин. Contraception 2013. pii: S0010-7824 (13) 00090-5.
8 Harel Z, Biro FM, Kollar LM, Rauh JL.Причины и опыт подростков после прекращения приема противозачаточных средств длительного действия Депо-Провера и Норплант. J Здоровье подростков. 1996; 19: 118–23.
9 Като С., Пинто М., Карвахаль А., Эспиноза Н., Монсо С., Садарангани А., Виллалон М., Бросенс Дж. Дж., Уайт Дж. О., Ричер Дж. К., Хорвиц К. Б., Оуэн Г. И. Прогестерон увеличивает экспрессию гена тканевого фактора, прокоагулянтную активность и инвазию в клеточной линии рака молочной железы ZR-75-1. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90 (2): 1181-8.
10 Миркин С., Вонг BC, Арчер Д.Ф.Влияние 17 бета-эстрадиола, прогестерона, синтетических прогестинов, тиболона и метаболитов тиболона на мРНК фактора роста эндотелия сосудов в клетках рака молочной железы. Fertil Steril. 2005; 84 (2): 485-91.
11 Graham JD, Mote PA, Salagame U, van Dijk JH, Balleine RL, Huschtscha LI, Reddel RR, Clarke CL. Лицензирование репликации ДНК и количество предшественников увеличиваются прогестероном в нормальной груди человека. Эндокринология. 2009 июл; 150 (7): 3318-26.
12 Kao LC. Глобальное профилирование генов в эндометрии человека в период имплантации.Эндокринология 2002: 143: 2119-38.
13 Грантовая ЭКГ. Таблетки, заместительная гормональная терапия, повышенная реактивность сосудов и настроения, а также минеральный дисбаланс. J Nutr Environ Med 1998: 8: 789-91. DOI: 10.1080 / 13590849862131

Профиль кровотечений у женщин, принимавших таблетки только дроспиренона 4 мг в течение девяти циклов по сравнению с дезогестрелом 0,075 мг

Абстрактные

Фон

Таблетки, содержащие только прогестин, вызывают нерегулярные кровотечения, включая аменорею.Дезогестрел 75 мкг, даже будучи таблеткой, подавляющей овуляцию, показывает плохой контроль цикла, что ограничивает его более частое применение. Для улучшения профиля кровотечения были разработаны таблетки, содержащие только дроспиренон (DRSP).

Методы

Исследование III фазы с участием здоровых женщин в возрасте от 18 до 45 лет было проведено для сравнения профиля кровотечений и безопасности женщин, принимающих только таблетки DRSP в течение 24 дней с 4 мг таблеток DRSP с последующими 4 днями плацебо по сравнению с дезогестрелом 0,075 мг в день непрерывно в течение 9 циклов.Всего было проанализировано 858 женщин с 6691 дроспиреноном и 332 женщины с 2487 циклами лечения дезогестрелом. Первичной конечной точкой была доля женщин с днями кровотечения / мажущих кровянистых выделений в каждом цикле от 2 до 9 и кумулятивная в циклах 2–4 и 7–9, включая и исключая женщин с аменореей.

Выводы

В каждом цикле, вплоть до цикла 7, доля женщин с незапланированным кровотечением, в том числе без кровотечения, была статистически значимо ниже в группе DRSP, чем в группе DSG (p = 0.0001, критерий хи-квадрат). Среднее [SD] количество дней незапланированных кровотечений и мажущих кровянистых выделений во время циклов 2–9 было статистически значимо ниже в группе DRSP, чем в группе DSG (21,5 [22,86] дней против 34,7 [33,73] дней, p = 0,0003, Wilcoxon- ранг-сумма-тест). За исключением женщин с аменореей, были получены следующие результаты: В циклах 2–6 доля женщин с незапланированным кровотечением была статистически значимо ниже в группе DRSP, чем в группе DSG (p = 0,0001, критерий хи-квадрат).Среднее [SD] количество дней кровотечения составило 8,6 [8,52] дней по сравнению с 12,9 [16,47] дней, p = 0,0233.

Выводы

В этом отчете описывается улучшение профиля кровотечений у женщин, использующих новый пероральный контрацептив DRSP, по сравнению с DSG, обеспечивающий лучшее качество жизни и соблюдение метода контрацепции.

Регистрационный номер EudraCT: 2011-002396-42.

Образец цитирования: Palacios S, Colli E, Regidor PA (2020) Профиль кровотечений у женщин, принимавших таблетку только дроспиренона 4 мг в течение девяти циклов по сравнению с дезогестрелом 0.075 мг. PLoS ONE 15 (6): e0231856. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0231856

Редактор: Стивен Л. Аткин, Weill Cornell Medical College, Катар, Катар

Поступила: 25 мая 2019 г .; Дата принятия: 29 марта 2020 г .; Опубликовано: 29 июня 2020 г.

Авторские права: © 2020 Palacios et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в документе и его файлах с вспомогательной информацией.

Финансирование: Энрико Колли и Педро Антонио Регидор — сотрудники Exeltis. Финансирующая организация не принимала участия в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи, а только предоставляла финансовую поддержку в виде заработной платы авторов и / или материалов исследования. Спонсор предоставил поддержку в виде заработной платы авторам Энрико Колли и Педро-Антонио Регидору, но не имел никакой дополнительной роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, решении о публикации или подготовке рукописи.Конкретные роли этих авторов сформулированы в разделе «Авторский вклад». Исследование финансировалось Insud Pharma, Испания.

Конкурирующие интересы: Сантьяго Паласиос — консультант Pfizer, Amgen, MSD, Gynea, Procare Health, Bayer, Sérélys Shinogi, Exeltis, Abbott и Gedeon Richter. Энрико Колли и Педро Антонио Регидор — сотрудники Exeltis. Это не влияет на нашу приверженность политике PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами. Исследование финансировалось Insud Pharma, Испания.Это не влияет на нашу приверженность политике PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами.

Введение

Оральные контрацептивы являются одними из самых популярных форм контрацепции. Они делятся на таблетки с комбинированными пероральными контрацептивами (КОП) и таблетки, содержащие только прогестагены (СОЗ).

По сравнению с COCP, POP имеют несколько преимуществ. Наиболее важными из них являются: снижение риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) [1, 2] и меньшее количество метаболических изменений [3]. Это делает их подходящим вариантом для женщин с непереносимостью или противопоказанием к эстрогенам (из-за мигрени или сердечно-сосудистых факторов риска, таких как гипертония, гиперлипидемия, ожирение, диабет, курение и т. Д.) [4, 5].

СОЗ обеспечивают противозачаточное действие с помощью различных механизмов. В схемах первого и второго поколения обнаружено только неполное торможение овуляции. Однако из-за их дополнительного воздействия на цервикальную слизь и эндометрий эффективность близка к КОК. Эффективность повышается за счет полного подавления овуляции, но плохой контроль цикла остается частым побочным эффектом [6, 7].

Третье поколение СОЗ представило ингибиторы овуляции, увеличивая эффективность с помощью индекса перламутра, как у КОК [7].Тем не менее, проблемное кровотечение при использовании СОЗ является проблемой [8].

Во время нормального менструального цикла эндометрий подвергается воздействию циркулирующих половых стероидов. Именно последовательное воздействие на эндометрий естественных стероидов, эстрадиола и прогестерона приводит к характерному гистологическому признаку [8].

Воздействие эстрадиола во время фолликулярной фазы отвечает за пролиферацию эндометрия. Воздействие прогестерона в лютеиновой фазе приводит к секреторной дифференцировке.Прогестерон обладает антиэстрогенными свойствами и подавляет рост эндометрия и дифференцировку желез. Именно отмена эстрадиола и прогестерона при отсутствии беременности вызывает начало менструального кровотечения [9].

Экзогенное введение половых стероидов в форме гормональной контрацепции существенно влияет на гистологию эндометрия [9, 10].

Точные механизмы проблемного кровотечения, связанного с гормональной контрацепцией, в значительной степени необъяснимы. Имеющиеся на сегодняшний день данные указывают на хрупкость поверхностных кровеносных сосудов внутри эндометрия и местные изменения стероидного ответа эндометрия, структурную целостность, перфузию тканей и местные ангиогенные факторы как способствующие факторы [10].

Для многих женщин проблемное кровотечение будет связано с самим методом контрацепции: характер и продолжительность кровотечения, а также вероятность этого оседания будут разными. Женщины могут считать, что противозачаточные и неконтрацептивные преимущества этого метода перевешивают неудобства, связанные с непредсказуемым кровотечением. Тем не менее, эти нарушения менструального цикла являются наиболее частыми причинами прекращения приема у 25% пользователей. [11, 12].

В предыдущем исследовании был описан профиль безопасности и контроля цикла новой разработанной таблетки, содержащей только дроспиренон (DRSP) [2].Настоящее исследование было направлено на дальнейшую оценку улучшения профиля кровотечений у таблетки, содержащей только дроспиренон, содержащей 4 мг, в течение 9 циклов по сравнению с дезогестрелом 0,075 мг.

Материалы и методы

Это исследование III фазы представляло собой двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, в котором участвовали 73 центра первичной и вторичной гинекологической помощи, включая университетские больницы в Австрии, Чехии, Германии, Венгрии, Польше, Румынии, Словакии и Испании. Исследования проводились с 1 августа 2012 г. по 27 января 2014 г.Протокол был разработан и проводился в соответствии с существующими правовыми нормами и в соответствии с надлежащей клинической практикой проведения клинических испытаний и декларацией Хельсинки, включая рекомендации, содержащиеся в Руководстве CHMP Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) по клиническим исследованиям стероидных контрацептивов в Женщины. Для всех исследовательских центров было получено одобрение институционального наблюдательного совета.

Этическое разрешение

Все участники дали письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании после получения одобрения соответствующего этического комитета.

Для каждого исследовательского центра было получено этическое одобрение (см. Файл S4 со списком всех этических комитетов).

Общее одобрение исследования ведущим этическим комитетом было дано 13.07.2012 Landesamt für Gesundheit und Soziales Berlin, Geschäftstelle der Ethik Kommission des Landes Berlin, номер 11/0606 EK.

Исследуемое лекарство

Исследуемый препарат представлял собой DRSP, одну таблетку 4 мг немикронизированного DRSP в день, перорально, с последовательным введением 24 активных таблеток и 4 таблеток плацебо и без перерыва между двумя последовательными циклами.

Дезогестрел 0,075 мг (в схеме из 28 активных таблеток, продаваемых под торговыми наименованиями, такими как Cerazette® и Cerazet®) был выбран в качестве компаратора для обеспечения безопасности, поскольку он также подавляет овуляцию в качестве POP. Это также первая СОЗ с периодом пропуска приема таблеток продолжительностью 12 часов вместо 3 часов, разрешенных обычными СОЗ, и одна из ведущих СОЗ на европейском рынке.

Приверженность к лечению измерялась с помощью электронного дневника, в котором указывались время и час для приема каждой таблетки, что позволяло рассчитать количество приемов исследуемого лекарства с задержкой более чем на 12 часов, т.е.е., более чем через 36 часов после приема предыдущей таблетки.

Исследуемые группы

Всего было проанализировано 858 женщин, получавших 6691 дроспиренон, и 332 женщины, получившие 2487 циклов лечения дезогестрелом. На рис. 1 показаны рандомизация и процент отсева. Все женщины, включенные в это исследование, имели детородный потенциал, подвергались риску беременности, соглашались использовать только исследуемый препарат для контрацепции на протяжении всего курса лечения исследуемым препаратом, в возрасте от 18 до 45 лет, с систолическим артериальным давлением (САД) <140. мм рт. ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) <90 мм рт.Они могли либо начать прием исследуемого препарата с перерывом не менее одного дня после приема другого гормонального контрацептива («стартеры»), либо перейти непосредственно с другого гормонального контрацептива на исследуемое лекарство без перерыва в приеме («переключатели») (таблица 1 изображены клинические данные).

Кровотечение

Запланированное кровотечение или кровянистые выделения определялись как любое кровотечение или кровянистые выделения, которые происходили во время безгормональных интервалов (определяемых как дни 25–28 +/- 1).До 8 последовательных дней кровотечения / мажущих кровянистых выделений считались запланированными днями кровотечения. Дни незапланированного кровотечения или кровянистых выделений определялись как любые кровотечения / кровянистые выделения, возникшие при приеме активных гормонов (дни 2–23), за исключением дней, которые были классифицированы как дни запланированных кровотечений. Поскольку дезогестрел вводится без перерыва, запланированного кровотечения не ожидается. Женщины регистрировали любые вагинальные кровотечения или кровянистые выделения по интенсивности (легкие, умеренные, сильные) за каждый цикл приема лекарств в электронном дневнике.

Первичная конечная точка эффективности

Доля женщин с незапланированными кровотечениями / кровянистыми выделениями в каждом цикле от циклов 2 до 9 и кумулятивными в циклах 2–4 и циклах с 7 по 9, включая и исключая женщин с аменореей.

Вторичные конечные точки эффективности

Количество дней кровотечений / кровянистых выделений во время циклов 2–4, 7–9 и 2–9 и доля субъектов без кровотечений / кровянистых выделений, включая и исключая женщин с аменореей.

Безопасность

Нежелательные явления (НЯ), любые нежелательные медицинские явления у женщин, о которых сообщили женщины или наблюдаемые клиническим исследователем во время исследования, были зарегистрированы с использованием формы истории болезни (CRF), включая продолжительность, причинно-следственную связь, оцененную исследователем, серьезность, серьезность , частота, лечение, предпринятые действия и результат.Отклонения от нормальных диапазонов лабораторных показателей (функция щитовидной железы, гематология, анализ мочи, биохимия, тест на беременность) оценивались исследователем на предмет клинической значимости. Серьезные нежелательные явления (СНЯ) представляли собой НЯ с любым из следующих критериев; привели к смерти, были опасными для жизни, потребовали госпитализации, привели к значительной инвалидности или нетрудоспособности, врожденным аномалиям. Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии и гиперкалиемия рассматривались как НЯ, представляющие особый интерес, и должны были привести к прекращению лечения.Вагинальное кровотечение считалось НЯ, если оно требовало какого-либо дополнительного лечения, приводило к прекращению лечения или соответствовало критерию серьезности (Таблица 2 отображает НЯ, связанные с кровотечением). Аномальное маточное кровотечение наблюдалось у 27 (3,2%) женщин, принимавших дроспиренон, и у 49 (6,6%) женщин, принимавших дезогестрел.

Размер выборки

Для проверки не меньшей эффективности картины кровотечения между двумя группами лечения (предполагая, что доля контрольной группы составляет 24%, предел не меньшей эффективности 9%, односторонняя ошибка типа I. 2.5%, мощность 80% и коэффициент распределения лечения 2: 1) требовался размер выборки 531 в группе DRSP и 266 в группе дезогестрела. Чтобы доказать превосходство при тех же предположениях, потребовался размер выборки в 443 человека в группе DRSP и 222 человека в группе дезогестрела. Принимая во внимание вероятность выбывания из исследования в 20%, в исследование должны были быть включены 857 женщин, получавших DRSP, и 333 женщины, получавших дезогестрел. Было использовано соотношение 5: 2, так как результат этого исследования нужно было добавить к предыдущему исследованию. Для предполагаемого PI <1.0 количество циклов, необходимых для выполнения требований к точности при мощности 90%, составило 12.337. Таким образом, в исследовании необходимо было собрать 6,169 циклов, что потребовало 685 оцениваемых субъектов с продолжительностью лечения 9 циклов.

Рандомизация проводилась с использованием проверенной системы, которая автоматизирует случайное распределение групп лечения по номерам рандомизации. Схема рандомизации была завершена в соотношении 5: 2 с использованием методологии блокирования с использованием метода рандомизации на основе центра. Данные рандомизации хранились в строгой конфиденциальности и были доступны только до момента разблокировки.Группа только DRSP получала тестируемый продукт (DRSP 4,0 мг) в блистере а + контрольное плацебо в блистере b, а группа дезогестрела получала тестируемое плацебо в блистере а + эталонный продукт (дезогестрел 0,075 мг) в блистере b.

Записи об кровотечении

Оценка переносимости была основана на характере вагинального кровотечения. С 1-го дня цикла приема лекарств 1 (т.е. начала приема лекарств) до конца клинического испытания на 29-й день последнего цикла женщины должны были ежедневно регистрировать любые вагинальные кровотечения или кровянистые выделения в своем электронном дневнике, который включал следующие реквизиты:

Наличие вагинального кровотечения или кровянистых выделений (да, нет)
Интенсивность кровотечения (легкое, умеренное, сильное)

Статистика

Статистические данные о характере вагинальных кровотечений выполнялись с помощью FAS.Данные по кровотечению были суммированы по группам лечения с помощью сводной статистики по умолчанию. Гипотеза о том, что дроспиренон не уступает дезогестрелу в отношении доли субъектов с незапланированным кровотечением / мажущими кровянистыми выделениями во время циклов 2–6, была подтверждена с использованием критерия хи-квадрат. Количество и частота субъектов с различными типами кровотечений были представлены для каждого цикла и суммированы в циклах 2-4 и циклах 7-9. Для сравнения показателей в обеих группах лечения применялся критерий хи-квадрат.Количество дней кровотечений / кровянистых выделений и эпизодов кровотечений / кровянистых выделений было представлено для каждого цикла и для циклов 2-4, 7-9 и 2-9. Группы лечения сравнивали с использованием критерия суммы рангов Вилкоксона. Данные также были проверены на нормальность. Количество пропущенных таблеток или записей в электронных дневниках для субъектов с незапланированным кровотечением / кровянистыми выделениями было представлено по циклам лечения.

Результаты

Восемьсот пятьдесят восемь женщин лечились дроспиреноном только 4 мг в течение 9 циклов, а 332 женщины лечились дезогестрелом 0.075 мг.

Доля женщин с кровотечениями и кровянистыми выделениями снизилась с 69,7% в цикле 2 до 56,3% в цикле 9 в группе только DRSP и с 74,0% до 45,3% в группе дезогестрела; общее среднее количество дней кровотечения и мажущих кровянистых выделений снизилось с 10 дней (первый контрольный период: циклы 2-4) до 6 дней (последний контрольный период: циклы с 7 по 9) в группе DRSP и с 12 до 7 дней в группе DSG . Среди них преобладали дни пятнистости (см. Табл. 2).

Доля женщин с незапланированным кровотечением / кровянистыми выделениями во время циклов 2-6 была ниже в группе DRSP, чем в группе DSG (73.0% против 88,4%), с разницей (95% ДИ) -15,4% (-21,78%; -8,99%) между группами. Наибольшая доля женщин с незапланированным кровотечением или кровянистыми выделениями наблюдалась во втором цикле: 51,4% женщин из группы DRSP и 74,0% женщин из группы DSG. Частота незапланированных кровотечений со временем снизилась в обеих группах до 43,9% в группе DRSP и 45,3% в группе DSG у женщин в цикле 9. В каждом цикле, вплоть до цикла 7, доля женщин с незапланированным кровотечением была статистически значимо ниже. в группе DRSP, чем в группе DSG (p = 0.0001, критерий хи-квадрат) (Таблица 3).

Среднее [SD] количество дней незапланированных кровотечений и кровянистых выделений во время циклов 2–9 было статистически значимо ниже в группе DRSP, чем в группе DSG (21,5 [22,86] дней против 34,7 [33,73] дней, p = 0,0003, Wilcoxon). -ранг-тест). Среднее количество дней с незапланированным кровотечением и кровянистыми выделениями уменьшалось с течением времени и было ниже в группе DRSP, чем в группе DSG в каждый контрольный период, и разница была статистически значимой (таблица 4 и рисунок 2).

Среднее [SD] количество дней незапланированных кровотечений и кровянистых выделений во время циклов 2–6, за исключением женщин с аменореей, было статистически значимо ниже в группе DRSP, чем в группе DSG (18,8 [15,97] дней против 24,6 [22,68] дней. , p = 0,0365, критерий суммы рангов Вилкоксона). Среднее количество дней с незапланированным кровотечением и кровянистыми выделениями уменьшалось со временем и было ниже в группе DRSP, чем в группе DSG в каждый контрольный период, и разница была статистически значимой (таблица 5).

С течением времени наблюдалась тенденция к уменьшению количества дней кровотечений / мажущих кровянистых выделений. Среднее (SD) количество дней кровотечения или мажущих кровянистых выделений снизилось с 13,1 (13,05) дня во время циклов 2–4 до 9,7 (10,39) дня во время циклов 7-9 в группе дроспиренона и с 16,9 (16,93) до 10,8 (13,34) дня. в группе дезогестрела. Среднее количество дней кровотечения или мажущих кровянистых выделений снизилось с 10,0 до 6,0 дней в группе дроспиренона и с 12,0 до 7,0 дней в группе дезогестрела, соответственно.

Количество дней кровотечений / мажущих кровянистых выделений было ниже в группе дроспиренона, чем в группе дезогестрела, во все определенные периоды лечения.Однако разница между средним (SD) количеством дней кровотечения или мажущих кровянистых выделений была статистически значимой только в течение первого контрольного периода: 13,1 (13,05) дня в тесте по сравнению с 16,9 (16,93) дня в контрольной группе (p = 0,0149, Критерий суммы рангов Вилкоксона) (см. Таблицу 6).

Процент женщин с частыми кровотечениями постепенно снижался с 9,1% во время циклов 2–4 до 5,3% во время циклов 7–9 в группе DRSP и с 7,2% до 4,4% в группе DSG и был сопоставим между группами лечения. в каждый отчетный период.

Используя определение длительного кровотечения как эпизода продолжительностью более 10 дней, процент женщин, получавших дроспиренон, составил 18,1% (циклы 2–4), 11,6% (циклы 5–7) и 9,1% (циклы 7–9) по сравнению с 26,1% (циклы 2–4), 20,0% (циклы 5–7) и 16–7% (циклы 7–9) у женщин, получавших дезогестрел. Различия были статистически значимыми во всех базисных периодах, как показано в Таблице 1 ниже (Таблица 7).

Частота возникновения ПВЛНЯ, вызванного аномальным вагинальным (или маточным) кровотечением

Всего 46 (5.4%) из группы DRSP и 31 (9,3%) из группы DSG испытывали связанные с кровотечением ПВЛНЯ, большинство из которых считалось, по крайней мере, возможно связанным с исследуемыми продуктами. Большинство кровотечений ПВНЯО были легкой или средней степени тяжести, тогда как ПВНЯТ с тяжелой степенью интенсивности были зарегистрированы у четырех женщин из группы DRSP и трех женщин из группы DSG.

Число женщин, выбывших из исследования из-за побочных эффектов, связанных с кровотечением, составило 27 пациентов (3,3%) в группе дроспиренона и 22 пациента (6.6%) в группе дезогестрела (p <0,05).

Обсуждение

Уменьшение побочных эффектов и повышение удовлетворенности контрацепцией важно для того, чтобы помочь женщинам поверить в метод и продолжить его использование. Одной из наиболее частых причин прекращения использования противозачаточных средств являются проблемы с кровотечением [13]. Эти показатели отмены варьируются в зависимости от метода контроля рождаемости, при этом LARC дают наибольшее удовлетворение и наименьшую частоту отмены [13,14,15].

Это исследование доказало превосходство дроспиренона по сравнению с дезогестрелом, даже несмотря на то, что режим обоих противозачаточных средств, используемых в этом исследовании, был разным: дроспиренон вводили в течение 24 дней, а затем следовали 4-дневный интервал без гормонов, тогда как дезогестрел вводился в течение 28 дней без каких-либо ограничений. интервал. Таким образом, у субъектов, получавших дроспиренон, наблюдались как плановые, так и внеплановые кровотечения, тогда как у пациентов, принимавших дезогестрел, наблюдалось только незапланированное кровотечение. В целом результаты исследования подтверждают результаты Archer et al [2].

По сравнению с дезогестрелом картина кровотечения при применении дроспиренона показала меньшее количество кровотечений с точки зрения дней и эпизодов кровотечений / мажущих кровянистых выделений, а также влияния запланированных дней кровотечений (в отличие от дней мажущих кровянистых выделений) в них. Предыдущие исследования сообщают о сопоставимых различиях между ингибированием овуляции и гормональными показателями при использовании дроспиренона и дезогестрела [16, 17]. Группа дезогестрела характеризовалась относительно высокой долей переменных характера кровотечения аменореей, нечастым кровотечением, частым кровотечением и длительным кровотечением по сравнению с группой, принимавшей дроспиренон.Процент женщин, прекративших лечение из-за нерегулярного кровотечения, был выше в группе дезогестрела и даже ниже или подобных КОК, независимо от того, применялись они постоянно или нет [18]. Текущее исследование показало, что с увеличением продолжительности лечения аменорея и нечастые кровотечения, то есть меньшие кровотечения, стали более распространенными. Этот феномен также наблюдался в совместном исследовании дезогестрела [12].

Уменьшилось количество дней кровотечений / кровянистых выделений, а также количество эпизодов кровотечений / кровянистых выделений.В то же время доля женщин, у которых не было кровотечений или кровянистых выделений, увеличилась с 30,3% до 43,7% женщин в группе дроспиренона и с 26,0% до 54,7% в группе дезогестрела. В совокупности кровотечение становилось легче и короче в обеих группах, при этом все большее количество субъектов сообщали об отсутствии кровотечения.

Ограничение исследования можно увидеть в количестве пациентов с данными, доступными для анализа кровотечений и мажущих кровянистых выделений в течение 9 циклов лечения. Число уменьшилось с 90.От 5% в цикле 1 (данные о 692 от 765 пациентов) до 56,3% в цикле 9 (данные о 249 от 442 пациентов) в группе дроспиренона. Аналогичное снижение наблюдалось в группе дезогестрела (93,1% в цикле 1 и 45,3% в цикле 9). Еще одно ограничение заключается в том, что мы сравнили два разных режима дозирования (непрерывный против 24 +4), и это усложняет анализ некоторых параметров, таких как запланированные кровотечения.

Поскольку клиническая противозачаточная эффективность этой новой таблетки, содержащей только DRSP, аналогична эффективности КОК, содержащих DRSP, и / или POP, содержащего дезогестрел [19], а профиль кровотечения также близок к таковому у КОК, эта новая таблетка, содержащая только DRSP, повысит соблюдение режима лечения. расширение группы женщин, которые могут использовать этот метод контрацепции.

Заключение

Это первый сравнительный след между двумя СОЗ в отношении профиля кровотечения. Во всех группах лечения от начала лечения до последнего периода наблюдалось снижение количества женщин с общим кровотечением / кровянистыми выделениями и количества женщин с незапланированными кровотечениями / кровянистыми выделениями, а также количества дней общего и незапланированные кровотечения / кровянистые выделения. По сравнению с дезогестрелом, использование DRSP было связано со значительно меньшим количеством женщин с общими и внеплановыми кровотечениями / кровянистыми выделениями во время цикла 2-4, и со значительно меньшим количеством дней общего кровотечения / мажущих кровянистых выделений во время циклов 2-4 и 1. значительно меньшее количество дней незапланированных кровотечений / мажущих кровянистых выделений в течение всего 9-циклового сравнительного исследования.Раннее прекращение исследования, связанное с аномальным кровотечением, было зарегистрировано для 3,3% женщин с DRSP против 6,6% женщин с дезогестрелом . Следовательно, введение DRSP в качестве нового противозачаточного средства, не содержащего эстрогена, улучшает качество жизни, поскольку наблюдается улучшение картины кровотечений.

Благодарности

Авторы выражают благодарность SCOPE international ING за управление и статистический анализ исследований, а также исследователей исследовательских центров: Австрия: C. Egarter; Чехия: В.Дворак, О. Главацкова, В. Хорейси, Л. Хорчицка, И. Хувар, Б. Хынкова, Я. Йеничек, И. Калоусек, М. Розброй, А. Скриванек, А. Стара, М. Свец, М. Сыкорова, З. Тесар, Р. Ветесникова-Кубова; Германия: Х. Дж. Арендт, К. Бюлинг, К. Бюхау, К. Бургхардт, В. Гётткер-Шнетманн, К. Гревен, Л. Хоппе, Т. Кренцлин, П. Крессин, К. Маар, К. Петерс, С. Шениан. ; Венгрия :, Л. Харшани, Л. Эрнади, З. Лангмар, Л. Мольнар, З. Д. Новак, Б. Палмай, П. Подор, Г. Спаник, И. Секели, И. Сентпетери, Г. Сони, Л. Замбо; Польша: О.Адамчик Грушка, А. Хелмицки, А. Якимюк, П. Ящински, М. Енджейчик, С. Енджейчик, А. Ковальска, А. Навра-Баран, А. Пакальский, И. Полац, М. Радецка, В. Скшипулец-Плинта , Я. Томашевский, Э. Вишневска-Савицкая; Румыния: M. Dumitrascu, D.G Gogonea, O.C. Ротару, Д. Тутунару; Испания: Э. Балагер Мартинес, К. Бергос Соролья, СП. Гонсалес Родригес, Х. Грау Гальтес, С. Паласиос Хиль-Антунано, А. Пессарродона Изерн, Р. Санчес Боррего; Словакия: К. Бирингер, В. Купаник, Я. Данко, Я. Фатхова, А. Гатова, З.Петровицова, Р. Сладицекова, Я. Сутекова

Список литературы

1. Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Jensen A, Skovlund CW, Keiding N. Тромботический инсульт и инфаркт миокарда с гормональной контрацепцией. N Engl J Med. 2012; 366 (24): 2257–2266. pmid: 22693997
2. Archer DF, Ahrendt HJ, Drouin D. Оральный контрацептив, содержащий только дроспиренон: результаты многоцентрового несравнительного исследования эффективности, безопасности и переносимости. Контрацепция. 2015; Ноябрь; 92 (5): 439–44.pmid: 26232513
3. Regidor PA. Клиническая значимость прогестагенов в гормональной контрацепции: текущее состояние и будущие разработки. Oncotarget. 2 октября 2018 г .; 9 (77): 34628–34638. eCollection 2 октября 2018 г. pmid: 30349654
4. Медицинские критерии приемлемости для использования противозачаточных средств, 5-е изд. 2015. Всемирная организация здравоохранения. ISBN 978 92 4 154915 8.
5. Кили Дж. В., Шульман Л. П.. Эстрадиола валерат и диеногест: новый подход к оральной контрацепции.Международный журнал женского здоровья. 2011; 3: 281–286. Epub, 2011, 18 августа, pmid: 21892339
6. Макканн MF, Поттер LS. Контрацепция, содержащая только прогестин: всесторонний обзор. Контрацепция, 1994; 50, (Приложение 1): 9–21.
7. Rice C, Killick S, Hickling D, Coelingh Bennink H. Активность яичников и характер вагинальных кровотечений с препаратом, содержащим только дезогестрел, в трех различных дозах. Human Reproduction 1996; Том 11 №4: .737–740. pmid: 8671319
8.Нойес Р.В., Хертиг А.Т., Рок Дж. Датирование биопсии эндометрия. Fertil Steril 1950; 1: 3–25.
9. Джаббур Х.Н., Келли Р.В., Фрейзер Х.М., Кричли Х.О. Эндокринная регуляция менструации. Endocr Rev 2006; 27: 17–46. pmid: 16160098
10. Смит О.П., Кричли Х.О. Только прогестаген, контрацепция и прорывное кровотечение из эндометрия. Ангиогенез 2005; 8: 117–126. pmid: 16211361
11. Ковач Г. Таблетки, содержащие только прогестоген, и нарушения кровотечения.Hum Reprod. 1996 октябрь; 11 Дополнение 2: 20–3. pmid: 8982741
12. Совместная исследовательская группа. Двойное слепое исследование, сравнивающее противозачаточную эффективность, приемлемость и безопасность двух таблеток, содержащих только прогестаген, содержащих дезогестрел 75 мкг / день или левоноргестрел 30 мкг / день. Eur J Contracept Reprod Health Care. 1998; 3: 169–78. pmid: 10036599
13. Вильявисенсио Дж., Аллен Р.Х. Незапланированное кровотечение и выбор метода контрацепции: повышение уровня удовлетворенности и продолжения лечения.Журнал открытого доступа по контрацепции, 2016: 7 43–52. pmid: 29386936
14. Моро С., Клеланд К., Трассел Дж. Прекращение приема противозачаточных средств связано с неудовлетворенностью методом в Соединенных Штатах. Контрацепция. 2007. 76 (4): 267–272. pmid: 17
5
15. Трассел Дж. Противозачаточные средства в США. Контрацепция. 2011; 83 (5): 397–404. pmid: 21477680
16. Duijkers IJM, Heger-Mahn D, Drouin D, Colli E, Skouby S. Поддержание подавления овуляции с помощью новой таблетки, содержащей только прогестоген, содержащей дроспиренон, после запланированной 24-часовой задержки приема таблеток.Контрацепция. 2016 Апрель; 93 (4): 303–309. Epub 2015 17 декабря. Pmid: 26708301
17. Duijkers IJ, Heger-Mahn D, Drouin D, Skouby S. Рандомизированное исследование, сравнивающее влияние на активность яичников таблетки, содержащей только прогестоген (POP), содержащей дезогестрел, и новой POP, содержащей дроспиренон, в режиме 24/4. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2015; 20 (6): 419–27. Epub 2015 15 июня. Pmid: 26073333
18. Эдельман А., Микс Э., Галло М.Ф., Дженсен Дж. Т., Граймс Д.А. Непрерывный или расширенный цикл vs.циклическое использование комбинированных гормональных контрацептивов для контрацепции. Кокрановская база данных Syst Rev.2014, 29 июля; (7): CD004695. pmid: 25072731
19. Здравоохранение Bayer. Yaz Краткое описание характеристик продукта; 2015.