Газовая плита Gorenje GI 52329 AX

Общие характеристики
Способ подключения	газовая
Варочная поверхность	газовая
Духовой шкаф	газовый
Вид гриля	газовый
Цвет	нержавеющая сталь
Крышка плиты	стеклянная
Решетки (для варочной поверхности)	чугунные
Высота, см	85
Ширина, см	50
Глубина, см	60
Вес с упаковкой, кг	46.9
Варочная поверхность
Материал панели конфорок	нержавеющая сталь
Конфорки	газовые
Количество конфорок	4
Левая дальняя, мм	69
Левая дальняя, Вт	1900
Левая ближняя, мм	69
Левая ближняя, Вт	1900
Правая дальняя, мм	46
Правая дальняя, Вт	1000
Правая ближняя, мм	94
Правая ближняя, Вт	3000
Объем духовки, л	43
Дверца	Compact Door
Количество стекол дверцы духовки	2
Количество теплоотражающих слоев	1
Шарнир дверцы духовки	для плавного закрытия дверцы GentleClose
Внутреннее освещение	да
Очистка	паровая AquaClean
Внутреннее покрытие духовки	пиролитическая эмаль SilverMatte
Режимы и функции духового шкафа
Количество режимов нагрева	2
Нижний нагрев	да
Гриль	да
Комфорт и безопасность
Управление	механическое
Программатор	электронный
Элементы управления	поворотные
Дисплей	да
Таймер	звуковой сигнал (будильник) продолжительность приготовления
Электроподжиг	варочной поверхности духового шкафа
Газ-контроль	варочной поверхности духового шкафа
Форсунки	G30/30
Ящик для посуды	да
Направляющие	съемные
Мелкий противень	2
Глубокий противень	да
Технические характеристики
Класс энергопотребления	B
Присоединительная газовая мощность, кВт	11.3
Вид и давление газа	природный газ G20/13
Дополнительные характеристики
Гарантия, мес	12
Сервисное обслуживание по истечении срока гарантии, мес	12
Страна-производитель	Чехия
Артикул	323569

ᐅ Gorenje GI 52329 AX отзывы — 25 честных отзыва покупателей о кухонной плите Gorenje GI 52329 AX

Самые выгодные предложения по Gorenje GI 52329 AX

 
 

баталов александр, 02.03.2019

Достоинства:
Качественно собрана.очень хорошо работают как духовка так и конфорки,удобные ручки.Цвет-нержавейка с черным .

Недостатки:
Поджиг приходиться держать дольше чем хотелось бы .Цена немного завышена.

Комментарий:
Покупкой довольны .

Майкс, 13.06.2017

Достоинства
Одни чугунные решетки — уже вид производят.
После Бреста — как с жигулей на иномарку пересел. Готовить очень приятно.
Духовка отличная, хорошо держит температуру.
Градусника нет, но терморегулятор есть.
Регулируется по высоте ножками.
Недостатки
Мелкий (неглубокий ящик).
Маркая поверхность, не всегда просто отмывается.
Комментарий
Если ящик снять — под ним еще много места (больше чем в самом ящике).

Лановенко Алёна, 06.12.2016

Достоинства:
Современный дизайн, стальной цвет, крышка варочной поверхности стеклянная, варочная поверхность устойчива к повреждениям, крепкие, надежные чугунные решетки. Есть электронный таймер. Духовка работает исправно, пропекает хорошо, нужно только приноровиться к обозначениям на переключателем. Плита надежная, советую.

Богданова Рада, 05.09.2016

Достоинства:
-Высокое качество сборки и используемых материалов, интересный и стильный дизайн, чугунные решетки (сильные, не маркие, кастрюли по ним не скользят), просторный нижний ящик для посуды, несколько разных противней — глубокий, два плоских, решетка; часы, будильник, таймер. -Быстрый стабильный электроподжиг, удерживаю не более 2-3 секунд, газконтроль, разные размеры конфорок. -Многоуровневый духовой шкаф отличного качества, возможность регулирования температур, всё равномерно пропекается, не сушится, не горит или остается сырым.

Комментарий:
Однозначно рекомендую!

Bogdanova Olga, 20.08.2016

Достоинства:
Современный стильный дизайн, отличный духовой шкаф, разные размеры и мощность горелок, хорошая термоизоляция духовки, чугунная решетка, удобный таймер.

Недостатки:
Разве что цвет металлик, который загрязняется легче и быстрее, чем белый. Однако эту проблему легко решить — поверхность удобно моется. Многие ругают электроподжиг, так как во время утреннего недостатка времени хотелось бы, чтобы он включался быстрее, но я научилась использовать его правильно — поворачивать на нужный градус без нажима, нажимать, и через пару секунд отпускать.

Комментарий:
Когда я озаботилась покупкой газовой плиты, решающим для меня оказался совет работника газовой службы — безапелляционным тоном он сказал «Только Горенье!». Я последовала его совету и нисколько не жалею — пользуюсь этой плитой вот уже полтора года. Самое главное в кухонной плите для меня — качество и мощность духового шкафа, так как я часто использую его в приготовлении блюд. По сравнению со старой духовкой, которая ужасно сушила выпечку, с моделью Gorenje GI 52329 AX я могу не беспокоиться о том, что блюдо будет пересушено или неравномерно пропечётся — разная мощность розжига, разнообразие противней, удобный таймер позволяют контролировать процесс выпекания. Лучше всего печь на третьем уровне, блюдо не пересушится и не сгорит, а получится румяным с идеально пропеченной серединой.

Нина, 13.07.2016

Очень долго выбирала и наконец-то выбрала. Но в плите оказался брак . В маленькой конфорке не держится пламя. Мастер сказал, что это беда у них частая. Сдаю обратно в магазин. Обидно, что не смогли заменить на такую же.

Sovereignsl, 20.06.2016

Достоинства:
вроде все хорошо,вроде все есть

Недостатки:
1. непонятки с зажиганием. тосразу за пару сек загорится, то держать надо пол дня. это очень сильно раздражает бабушку, а ее злить нельзя))) 2. нет в коплекте вертела для гриля, хотя им никогда и не пользовался 3. маленький отсек для хранения посуды

Комментарий:
покупкой в общем то доволен

AntoNina, 29.01.2016

Где-то около трех месяцев назад приобрела газовую плиту, так как моя пришла в негодность. Готовить приходится много и каждый день. Эта плита имеет небольшие габариты и прекрасно поместилась на кухне вместо старой. Симпатичный дизайн хорошо подошел к интерьеру самой кухни. Четыре разные конфорки идеально подходят для готовки стразу нескольких блюд или соусов. Поджигаются конфорки при помощи электроподжига, все безопасно и легко. Теперь нет необходимости каждый раз пользоваться спичками. Духовка также газовая с электроподжигом, оснащена удобной и приятной подсветкой. У плиты есть кстати газ-контроль, как и у духовки. Теперь можно не волноваться, что забыла выключить газ или пламя потухло от попадания бульона или воды при выкипании.. Удобная и качественная газовая плита меня приятно удивила, и готовить на ней просто одно удовольствие)

Александр, 09.01.2016

Пользуемся плитой порядка двух лет. Как плита,она нас устраивает но есть у неё пара недостатков.ППервое-маленькая комфорка находится в заднем правом углу и второе-пласмаса на ручках и таймере времени не жаропрочная.Практически с первых дней стали плавится.Таймер времени сейчас не работает и найти его чтобы поменять не могу

Аноним, 07.01.2016

Достоинства:
сделана очень качественно и из качественных материалов, чугунная решетка, удобный таймер (оцените как начнете его использовать, к примеру, те же пельмени после их всплытия, таймер поставил на 5 минут и можно забыть, таймер надпомнит), отключение газа при затухании огня (очень полезная функция!), удобно делать кофе в турке на самой маленькой конфорке и на самом маленьком огне и т.д.

Недостатки:
самый большой недостаток, который есть в этой плите, это маленький ящик для хранения посуды, сковород и т.п.

Комментарий:
пользуемся ей уже год, жена очень довольна, так что — это отличная газовая плита — рекомендую

 

Надежда, 14.12.2015

пользуюсь неделю,отличная плита, стильная, удобная в использовании, в духовке все пропекается, можно выставить время и идти заниматься своими делами, духовка тебя предупредит звонком , три выбора звонка от тихого до громкого,3 протвиня, один из них глубокий,сборка видно что качественная,очень довольна покупкой.

, 05.10.2015

Достоинства:
Внешний вид,чугунные решётки

Недостатки:
Сложности с таймером,неудобный электроподжиг,хочется зажигать быстро,а получается прилагать усилия и ждать пока загорится,при включённой духовки нагревается плита вся, не только дверца,но и панель с таймером,на крышке разводы от воды,переключатель на духовку неудобный тем,что написаны цифры 1-8,а не градусы,нужно выучить какая цифра,сколько градусов означает

Комментарий:
Купила из-за таймера и электроподжига.За такие деньги для меня много минусов,а плюсы незначительные.

Зорин Андрей, 18.09.2015

Отличная модель. Увидели у знакомых, хозяйка расхваливала, решили приобрести, не пожалели ни разу, используем более полугода. Варочная поверхность оборудована прочными чугунными решетками, есть газконтроль. Духовка с газовым грилем, прекрасно все готовит. Есть электронный таймер, цвет нержавейка. Современная, удобная, а главное качественная плита.

Аноним, 13.08.2015

Достоинства:
Хорошее качество сборки. Качественные материалы, мойка мыльной губкой практически не оставляет разводов. Удобный набор противеней — решетка, обычный и глубокий. Удобный поджиг — все горелки, в т.ч. в духовке, зажигаются электроподжигом. Полный газконтроль. Легкая. Удобный эл. дисплей. Удобные ручки — и для включения, и для мойки (нет щелей, куда могла бы забиться грязь)

Недостатки:
Подсветка духовки расположена не по центру — одна боковинка освещается хуже другой. Сравнительно долгое (30 сек) время «схватывания» электроподжига

Комментарий:
Очень довольна. Смело рекомендую. Сама все время читаю отзывы на Маркете, поэтому всегда стараюсь отписаться.

Игорь, 23.05.2015

пользуемся плитой уже более недели, активно печем, никаких минусов не обнаружено! поджиг работает идеально, газконтроль тоже, газовая духовка — просто супер! все мифы о преимуществе электрических духовок развеяны! температура нагрева, газовый гриль, термоизоляция, самоочистка, множество уровней для противней — все на самом высшем уровне! удобно, функционально, надежно и красиво, что тоже очень важно 🙂

Аноним, 07.12.2014

Достоинства:
Красивая, стильная и удобная плита. Легко моется губкой или просто тряпочкой, не оставляет разводов. Хорошее качество нержавейки. Чугунные решетки — посуда не катается, а стоит как влитая, не сдвинешь. Удобный электроподжиг, у меня проблем с ним нет, приловчилась в первый же день эксплуатации. Легко моется духовка после приготовления. Хорошо печет духовка.

Недостатки:
Практически нет. Мне единственное не нравится матовая тонировка крышки, на которой остаются разводы.

Комментарий:
Мы долго выбирали плиту. Честно сказать очень боялась нержавейку брать из-за проблем с чисткой. Но не разочаровалась, очень нравится. Нержавейка качественная, сравнивала с Indezit у подруги, качество моей на порядок выше.

Александр, 29.07.2014

Пользуемся уже 1.5 года,все хорошо выпекается,жариться работает прекрасно,но отмывается ужасно,особенно протвиня,посудомойка через раз отмывает,чем они их покрывают(в нутри тоже самое,такое чувство что ей уже лет 5)))сильно пригорает жир,скорее всего из-за газа,качество зборки на высоте,горенье марку конкретно в этой печке выдержало.если не хотите мыть так много покупайте электро)а так советую!!!

Пивченко Людмила, 26.03.2014

Достоинства:
Красивая, стильная плита, чугунные решетки, газ-контроль, часы и таймер, нержавейка выглядит солидно.

Недостатки:
Маловат ящик для посуды.Пока не могу приловчиться к быстрому включению духовки,при включённой духовки нагревается вся плита, на крышке остаются разводы от воды и я согласна с отзывом ღஐღஐВераஐღ ஐღ на счет переключателя на духовку ,нужно выучить какая цифра,сколько градусов означает.Очень маркая,каждая капля видна.Завышена цена.

Комментарий:
Не смотря на все недостатки покупкой очень довольна.Я очень долго выбирала плиту именно стального цвета и в конечном итоге остановились на этой.Если вы не боитесь лишний раз вымыть плиту,то я её рекомендую!!!!!

spokinoki, 11.01.2014

Достоинства:
Приятный внешний вид, печет хорошо.

Недостатки:
Плохого качества варочная панель. В первые дни после протирки появились царапины. Сколы диаметром до 1 сантиметра после месяца стали появляться по всей варочной поверхности.

Комментарий:
Ухудшилось качество бытовой техники Gorenje. Варочная панель покрыта лаком, неустойчивым к царапинам. Предыдущая газовая плита прослужила 20 лет. Купили за 30 000 р., а качество аналогов за 10 000 р. Отказали в гарантии.

Крекотун Мария, 02.09.2013

Достоинства:
Красивая, газ контроль

Недостатки:
долгий поджиг, шумный газ

Комментарий:
Хорошая стильная плита, немного не понравилось, что поджиг не постоянный, а дискретный, из-за этого долго получается, по сравнению с прежней плитой. Газ тоже горит шумней, чем на предыдущей. Куча противней это прикольно для выпечки, но для хранения кастрюль не особо хорошо, придется им новый домик искать, и штуке которая ручки при гриле защищает

Татьяна, 14.04.2013

Печет отлично. Рекомендую.

Панько Дмитрий, 25.02.2013

Достоинства:
Чугунная решётка на варочной повехности Направляющие в духовке. Духовка печет очень равномерно, я очень ей доволен. Для газовой плиты духовка это сама большая головная боль в силу объективных причин. В этой плите духовка идеальна. По качесву работы сравнима с электической с конвекцией

Недостатки:
Маловат ящик для посуды, но это плата за газовый тен. Второй минус — скорее придирка: нет возможности менять горелки местами. Иногда очень хочется.

Комментарий:
Полностью согласен с vastamant. Первоначально были проблемы с электроподжигом. При поджиге ручку надо нажать до упора секунды на 3 после появления пламени.

Kos vera, 04.11.2012

Достоинства:
пользуюсь плитой почти полтора месяца. очень нравится дизайн. легко моется. подсветка в духовке. очень помогает таймер Пользовалась духовкой — отлично. плита проста в использовании

Недостатки:
немного трудно включается газ — надо привыкнуть

Комментарий:
качество соответствует цене

Васькова Тамара, 01.09.2012

Достоинства:
Плита сделана довольно качественно -ничего не болтается, нет зазоров ,в которые может попадать пыль и грязь. Нет острых углов и граней (за исключением подносов — задняя кромка островата) Покрытие- сталь, соответствено достаточно легко моется и нет опасения поцарапать эмаль. Часы и таймер — изначально думала, что это не особо полезная функция, но на деле оказалось очень удобно, особенно для выпечки и варки яиц. Чугунные решетки на которых посуда держится как влитая — не скользит и не падает. Подсветка духовки Варочная панель не особо сильно нагревается при готовке — меньше обжигаешь руки Удобно расположены конфорки — спереди большая и средняя(обычная). Три противня и решетка, один из них глубокий — удобно для запекания мяса Поджиг в одно действие. Чуть подробнее в комментарии.

Недостатки:
Это не совсем недостаток, но его стоит учитывать — при использовании духовки стекло сильно нагревается, можно обжечься. Не подпускайте детей к ней, во время выпечки и особенно при открытии. Выпечка немного пересушивается, но, возможно, я пока не приноровилась Цена все же высокая довольно.

Комментарий:
Мы очень долго выбирали плиту и в конечном итоге остановились на этой. Она действительно качественная и удобна в использовании. Минусы не особо критичные как видите. Хочу посоветовать хитрость при поджиге Штука в том, чтобы сильно нажать на ручку при поджиге. Быстро зажечь плиту можно двумя способами. Либо повернуть ручку (не нажимая) в нужное положение, например, средний огонь, а потом вдавить ручку и подержать несколько секунд. Либо повернуть ручку на нужное положение одновременно сильно! нажимая на нее и чуть-чуть подержать. Я пользуюсь чаще первым способом ,уходит около 3-4 секунд. Повторюсь, важно именно хорошо нажать на ручку. Первое время тоже не получалось, а потом сообразила) Для духовки чуть подольше приходится держать секунд 5-7, наверное

Sakirkin Sergey, 13.07.2012

Достоинства:
Горелки с разной мощностью Чугунная решетка В духовке хорошая эмаль — легко чистится. Нержавеющая варочная поверхность 3 противни + решетка Гриль Приятный дизайн. Нет проблем с очисткой.

Недостатки:
Отсутствие термометра в духовке (до этого была плита 1980г с термометром, видимо технология потеряна) На регуляторе духовки стоят цифры от 1-8 (чего??? градусов Кельвина что ли, а нет открывай инструкцию и ищи соответствие что 4 =160 (причем не понять в какой области стоит термостат) Часы/таймер с красными цифрами (Первое время заставляло нервничать красный = цвет опасности) Маленький отсек для посуды (Туда помещаются только родные 3 противни + решетка. И все место кончилось. Хотя можно было сделать ящик глубже см на 6-10) Электрический шнур подключения к сети 1,5 метра

Комментарий:
В целом не плохая модель, но не без недостатков. При покупке приходилось дополнительно прикупить: удлинитель и термометр для духовки.

Gorenje GI 52329 AX отзывы покупателей и специалистов на отзовик

Плита Gorenje GI 52329 AX

Краткие характеристики:

газовые конфорки

газовая духовка

панель из нержавейки

ШхГхВ: 50x60x85 см

гриль газовый

электронное управление

дисплей

Пользователям нравится:

газовые конфорки

газовая духовка

панель из нержавейки

Общая оценка: 

Плита Gorenje GI 52329 AX отзывы

Ухудшилось качество бытовой техники Gorenje. Варочная панель покрыта лаком, неустойчивым к царапинам. Предыдущая газовая плита прослужила 20 лет. Купили за 30 000 р., а качество аналогов за 10 000 р. Отказали в гарантии.

Приятный внешний вид, печет хорошо.

Недостатки:

Плохого качества варочная панель. В первые дни после протирки появились царапины. Сколы диаметром до 1 сантиметра после месяца стали появляться по всей варочной поверхности.

13.06.2017 05:34

Хруслов Максим

Отличная модель. Увидели у знакомых, хозяйка расхваливала, решили приобрести, не пожалели ни разу, используем более полугода. Варочная поверхность оборудована прочными чугунными решетками, есть газконтроль. Духовка с газовым грилем, прекрасно все готовит. Есть электронный таймер, цвет нержавейка. Современная, удобная, а главное качественная плита.

Современный дизайн, стальной цвет, крышка варочной поверхности стеклянная, варочная поверхность устойчива к повреждениям, крепкие, надежные чугунные решетки. Есть электронный таймер. Духовка работает исправно, пропекает хорошо, нужно только приноровиться к обозначениям на переключателем. Плита надежная, советую.

Недостатки:

немного трудно включается газ — надо привыкнуть

06.12.2016 23:52

Зорин Андрей

качество соответствует цене

пользуюсь плитой почти полтора месяца. очень нравится дизайн. легко моется. подсветка в духовке. очень помогает таймер Пользовалась духовкой — отлично. плита проста в использовании

Недостатки:

долгий поджиг, шумный газ

13.07.2016 04:25

Лановенко Алёна

Хорошая стильная плита, немного не понравилось, что поджиг не постоянный, а дискретный, из-за этого долго получается, по сравнению с прежней плитой. Газ тоже горит шумней, чем на предыдущей.
Куча противней это прикольно для выпечки, но для хранения кастрюль не особо хорошо, придется им новый домик искать, и штуке которая ручки при гриле защищает

Красивая, газ контроль

Недостатки:

Разве что цвет металлик, который загрязняется легче и быстрее, чем белый. Однако эту проблему легко решить — поверхность удобно моется. Многие ругают электроподжиг, так как во время утреннего недостатка времени хотелось бы, чтобы он включался быстрее, но я научилась использовать его правильно — поворачивать на нужный градус без нажима, нажимать, и через пару секунд отпускать.

15.12.2015 02:52

Kos vera

Однозначно рекомендую!

-Высокое качество сборки и используемых материалов, интересный и стильный дизайн, чугунные решетки (сильные, не маркие, кастрюли по ним не скользят), просторный нижний ящик для посуды, несколько разных противней — глубокий, два плоских, решетка; часы, будильник, таймер.-Быстрый стабильный электроподжиг, удерживаю не более 2-3 секунд, газконтроль, разные размеры конфорок.-Многоуровневый духовой шкаф отличного качества, возможность регулирования температур, всё равномерно пропекается, не сушится, не горит или остается сырым.

Недостатки:

Отсутствие термометра в духовке (до этого была плита 1980г с термометром, видимо технология потеряна) На регуляторе духовки стоят цифры от 1-8 (чего??? градусов Кельвина что ли, а нет открывай инструкцию и ищи соответствие что 4 =160 (причем не понять в какой области стоит термостат) Часы/таймер с красными цифрами (Первое время заставляло нервничать красный = цвет опасности) Маленький отсек для посуды (Туда помещаются только родные 3 противни + решетка. И все место кончилось. Хотя можно было сделать ящик глубже см на 6-10)Электрический шнур подключения к сети 1,5 метра

05.10.2015 05:36

Крекотун Мария

Когда я озаботилась покупкой газовой плиты, решающим для меня оказался совет работника газовой службы — безапелляционным тоном он сказал «Только Горенье!». Я последовала его совету и нисколько не жалею — пользуюсь этой плитой вот уже полтора года. Самое главное в кухонной плите для меня — качество и мощность духового шкафа, так как я часто использую его в приготовлении блюд. По сравнению со старой духовкой, которая ужасно сушила выпечку, с моделью Gorenje GI 52329 AX я могу не беспокоиться о том, что блюдо будет пересушено или неравномерно пропечётся — разная мощность розжига, разнообразие противней, удобный таймер позволяют контролировать процесс выпекания. Лучше всего печь на третьем уровне, блюдо не пересушится и не сгорит, а получится румяным с идеально пропеченной серединой.

Современный стильный дизайн, отличный духовой шкаф, разные размеры и мощность горелок, хорошая термоизоляция духовки, чугунная решетка, удобный таймер.

Недостатки:

самый большой недостаток, который есть в этой плите, это маленький ящик для хранения посуды, сковород и т. п.

18.09.2015 03:44

Богданова Рада

В целом не плохая модель, но не без недостатков.
При покупке приходилось дополнительно прикупить: удлинитель и термометр для духовки.

Горелки с разной мощностьюЧугунная решетка В духовке хорошая эмаль — легко чистится.Нержавеющая варочная поверхность 3 противни + решеткаГрильПриятный дизайн.Нет проблем с очисткой.

Недостатки:

Практически нет. Мне единственное не нравится матовая тонировка крышки, на которой остаются разводы.

13.08.2015 09:36

Bogdanova Olga

пользуемся ей уже год, жена очень довольна, так что — это отличная газовая плита — рекомендую

сделана очень качественно и из качественных материалов, чугунная решетка, удобный таймер (оцените как начнете его использовать, к примеру, те же пельмени после их всплытия, таймер поставил на 5 минут и можно забыть, таймер надпомнит), отключение газа при затухании огня (очень полезная функция!), удобно делать кофе в турке на самой маленькой конфорке и на самом маленьком огне и т. д.

Недостатки:

Маловат ящик для посуды. Пока не могу приловчиться к быстрому включению духовки, при включённой духовки нагревается вся плита, на крышке остаются разводы от воды и я согласна с отзывом ღஐღஐВераஐღ ஐღ на счет переключателя на духовку, нужно выучить какая цифра, сколько градусов означает. Очень маркая, каждая капля видна. Завышена цена.

23.05.2015 18:10

Sakirkin Sergey

Мы долго выбирали плиту. Честно сказать очень боялась нержавейку брать из-за проблем с чисткой. Но не разочаровалась, очень нравится. Нержавейка качественная, сравнивала с Indezit у подруги, качество моей на порядок выше.

Красивая, стильная и удобная плита. Легко моется губкой или просто тряпочкой, не оставляет разводов. Хорошее качество нержавейки. Чугунные решетки — посуда не катается, а стоит как влитая, не сдвинешь.Удобный электроподжиг, у меня проблем с ним нет, приловчилась в первый же день эксплуатации.Легко моется духовка после приготовления.Хорошо печет духовка.

Недостатки:

Сложности с таймером, неудобный электроподжиг, хочется зажигать быстро, а получается прилагать усилия и ждать пока загорится, при включённой духовки нагревается плита вся, не только дверца, но и панель с таймером, на крышке разводы от воды, переключатель на духовку неудобный тем, что написаны цифры 1-8, а не градусы, нужно выучить какая цифра, сколько градусов означает

07.12.2014 12:15

Гость

Не смотря на все недостатки покупкой очень довольна. Я очень долго выбирала плиту именно стального цвета и в конечном итоге остановились на этой. Если вы не боитесь лишний раз вымыть плиту, то я её рекомендую!!!!!

Красивая, стильная плита, чугунные решетки, газ-контроль, часы и таймер, нержавейка выглядит солидно.

Недостатки:

1. непонятки с зажиганием. тосразу за пару сек загорится, то держать надо пол дня. это очень сильно раздражает бабушку, а ее злить нельзя)))2. нет в коплекте вертела для гриля, хотя им никогда и не пользовался3. маленький отсек для хранения посуды

29.07.2014 13:53

Гость

Оставьте свой отзыв на Gorenje GI 52329 AX

Оставить отзыв

Спасибо за отзыв. 

Он будет опубликован после проверки модератором!

Характеристики Gorenje GI 52329 AX

Варочная панель	газовая
Духовка	газовая
Управление	электронное, переключатели: поворотные, дисплей, электроподжиг автоматический, таймер звуковой
Часы	есть
Размеры (ШхГхВ)	50x60x85 см
Духовка
Объем духовки	56 л
Дверца	откидная
Гриль	есть, газовый
Конвекция	нет
Газ-контроль духовки	есть
Количество стекол дверцы духовки	два
Очистка	традиционная
Особенности духовки	подсветка
Варочная панель
Рабочая поверхность	нерж. сталь
Количество конфорок	газовых: 4
Газ-контроль конфорок	есть
Защитное отключение	нет
Блокировка панели управления	нет
Особенности
Цвет	серебристый
Ящик для посуды	есть

Перед покупкой уточняйте технические характеристики и комплектацию у продавца*

Все отзывы взяты из открытых источников, либо оставлены посетителями сайта. Администрация сайта otzovik-top ответственности за отзывы не несет.

Инструкция Плиты Gorenje GI 52329 AX

Отключение при нагреве одного или нескольких нагревательных элементов		вопрос
Газовая горелка плиты не зажигается или выключается		вопрос
Газовая горелка плиты гаснет во время готовки		вопрос
Не работает электроподжиг (не щелкает, нет искры)		вопрос
Слабо горит газ (горелка может не включиться)		вопрос
Плохо горят горелки плиты (коптит)		вопрос
Краны регулировки подачи газа проворачиваются с трудом		вопрос
Краны регулировки подачи газа проворачиваются с трудомДуховка газовой плиты не зажигается и не включается		вопрос
Запах газа		вопрос
Отключается горелка после отпускания ручки		вопрос
Не работает конфорка		вопрос
Не работает духовка (духовой шкаф)		вопрос
Не греет тэн в духовке		вопрос
Не вращается гриль при включении	При проверке	вопрос
кран комфорки не закрывает подачу газа	кран комфорки при выключенном состоянии не рекрывает подачу газа на комфорку	вопрос
Коптит	При готовки	вопрос
блок индекации	не горит индекация	вопрос
Кран регулировки мощности	При включении крана в любое положение комфорка начинает работать на максимум	вопрос
ARDO C 640 EB	Не работает термостат на электродуховке	вопрос
ARDO C 640 EB	Не работает термостат на электродуховке	вопрос
ARDO C 640 EB	Не работает термостат на электродуховке	вопрос
не работает переключатель	работает только на 3и4	вопрос
эл духовка не работает	не включается и не греет и свет не загорается	вопрос
всё время идет щелчок	при выключенной плите всё время идет щелчок как при включении, при прикосновении — конфорка бьёт током	вопрос
как крепится терморегулятор ЗВИ 430	в каком месте как крепится терморегулятор ЗВИ 430	вопрос
зви 412 неработает подсветка в духовке	замена лампочки	вопрос
бьет током сама плита		вопрос
Шумы	После включения в сеть,сзади появился какой-то шум,прерывистый гул.Что бы это значило?	вопрос
Beko FG552	Кок ключить духовку	вопрос
bosch hsf132d	не закрывается духовка, как буд-то что-то ее блокирует	вопрос
нет шкалы температуры на кране	кран белый	вопрос
	недостаточная мощность электроконфорок	вопрос
хорошо не закрывается духовка		вопрос
Mora MGN 52160 FW	В самой духовке газ включается и нормально горит, а при включении гриля — газ зажигается и гаснет! подскажите, пожалуйста, что можно сделать!	вопрос
E7		вопрос
Не отключается лампа индикатора температуры при выключении.	При выключении рожка температуры — индикаторная лампа продолжает гореть. При повторном включении — иногда гаснет. Иногда продолжает гореть.	вопрос
Когда духовка греется кран туго крутится или вообще не крутится	1100-04	вопрос
Когда духовка греется кран туго крутится или вообще не крутится	1100-04	вопрос
Bompani BO 583 KA 290	Электродуховка включается сразу на максимум. При попытке убавить мощность сразу отключается	вопрос
Endever 28	Ошибка е07 сгорел транзистор силовоц	вопрос
горят все лампочки на температурной панели,на панели меню кнопки		вопрос
Duxovka	Pri vkliucenii duxovki proisxodit zamikanie v kontaktnoi grupe	вопрос

Газовая плита Gorenje GI 52329 AX — отзывы, цены

Тип управления — Механическое, Часы — Есть, Тип варочной панели — Газовая, Тип духовки — Газовая, Таймер — Звуковой, Количество газовых конфорок — 4, Дисплей — Есть, Материал рабочей поверхности — Эмаль, Духовка — Есть, Очистка духового шкафа — Традиционная, Полезный объем духового шкафа — 56, Электроподжиг — Автоматический, Термостат — Есть, Газ-контроль конфорок — Есть, Подсветка духовки — Есть, Гриль — Есть, Глубина — 60, Дальняя левая конфорка — 1900, Дверца — Откидная, Ближняя правая конфорка — 3000, Телескопические направляющие — Есть, Вес — 44, Газ-контроль духовки — Есть, Количество стекол дверцы духовки — 2, Тип гриля — Газовый, Ящик для посуды — Есть, Цвет — Серебристый, Решетки в комплекте — 1 шт., Дальняя правая конфорка — 1000, Ближняя левая конфорка — 1900, Высота — 85, Дополнительная духовка — Нет, Ширина — 50, Противни в комплекте — 3 шт., Решетки для посуды — Чугунные, Дисплей — есть, Габариты (ВxШxГ) — 85x50x60 см, Автоподжиг конфорок — есть, Внутреннее покрытие — EcoClean, Таймер — есть, Тип плиты — газовая, Число конфорок — 4 шт., Дальняя, правая конфорка — 1000 Вт, Ближняя, левая конфорка — 1900 Вт, Тип расположения — отдельностоящая, Экспресс-конфорок — 1 шт., Ближняя, правая конфорка — 3000 Вт, Макс. температура духовки — 280 гр., Покрытие — нержавеющая сталь, Автоподжиг духовки — есть, Мощность — 3200 Вт, Переключатели — поворотные, Гриль — есть, Количество стекол дверцы — 2 шт., Уровни установки противней — 5, Дальняя, левая конфорка — 1900 Вт, Материал решетки — чугунная, Часы — есть, Тип духовки — газовая, Объем духовки — 48 л, Страна производитель — Словения, Тип гриля — газовый, Подсветка духовки — есть, Газ-контроль духовки — есть, Место для хранения посуды — есть, Вес — 44,20 кг, Поставка инструкции — есть, Термостат — есть, Панель управления — механическая, Тип очистки духовки — AquaClean, Материал крышки — металл, Регулируемые ножки — есть, Высота — 850 мм, Ширина — 500 мм, Цвет — серебристый, Срок гарантии — 12 месяцев, Газ-контроль конфорок — есть, Глубина — 600 мм, Поставка инструкции — есть, Цвет — серебристый, Тип расположения — отдельностоящая, Глубина — 600 мм, Термостат — есть, Срок гарантии — 12 месяцев, Дисплей — есть, Ширина — 500 мм, Высота — 850 мм, Материал крышки — металл, Число конфорок — 4 шт., Гриль — есть, Газ-контроль духовки — есть, Мощность — 3200 Вт, Дальняя, левая конфорка — 1900 Вт, Ближняя, правая конфорка — 3000 Вт, Внутреннее покрытие — EcoClean, Уровни установки противней — 5 шт., Подсветка духовки — есть, Тип гриля — газовый, Дальняя, правая конфорка — 1000 Вт, Макс. температура духовки — 280 гр., Тип очистки духовки — AquaClean, Экспресс-конфорок — 1 шт., Тип духовки — газовая, Покрытие — нержавеющая сталь, Вес — 44,20 кг, Таймер — есть, Автоподжиг духовки — есть, Количество стекол дверцы — 2 шт., Материал решетки — чугунная, Регулируемые ножки — есть, Часы — есть, Панель управления — механическая, Габариты (ВxШxГ) — 85x50x60 см, Тип плиты — газовая, Ближняя, левая конфорка — 1900 Вт, Переключатели — поворотные, Автоподжиг конфорок — есть, Страна производитель — Словения, Газ-контроль конфорок — есть, Место для хранения посуды — есть, Объем духовки — 48 л

Средняя оценка:0

Функционал
Дизайн
Качество

Gorenje GI52329 AX, GI53339 AW, GI52339 RW, G51103AW1, GI 52329 AW, G51103AW, G51103AX, Retro GI 52339 RW, GI 53378 AW, GI 52320 AW, GI 53339 AX User Manual

должен быть установлен и подключен в соответствии с

действующими предписаниями по подключению. Во время

работы прибора в помещении образуются тепло, влага и продукты сгорания. При работе прибора требуется более

интенсивное проветривание помещения или использование

механической вытяжки.

•Прибор относится к классу 2/1. Прибор можно устанавливать вплотную между кухонными шкафами. С одной стороны на расстоянии не менее 100 мм может находиться кухонный шкаф, превышающий высоту прибора, или стена. С другой стороны может находиться кухонный шкаф только одинаковой высоты. Кухонные

шкафчики над плитой не должны создавать помех при

приготовлении пищи, минимальное расстояние составляет

650 мм.

•Расстояние между плитой и вытяжкой должно быть не меньше, чем указано в инструкции по монтажу вытяжки.

•Прибор устанавливается непосредственно на пол, без использования дополнительных подставок.

Горячее масло и жир

•Перегретый жир может воспламениться, поэтому блюда с использованием большого количества жира или масла готовьте под постоянным контролем. Опасность ожога и возгорания!

•Если масло загорелось, не тушите пламя водой. Накройте посуду крышкой или тарелкой. Выключите конфорку. Оставьте посуду остывать на конфорке.

Горячие конфорки и духовка

•Прибор предназначен исключительно для приготовления

пищи. Запрещается использовать прибор в других целях,

например, для обогрева помещения. Не ставьте пустую

посуду на работающие конфорки.

•Следите, чтобы все детали горелки были правильно установлены.

•Во время работы духовка внутри сильно нагревается.

Не прикасайтесь к внутренним поверхностям духовки и

нагревательным элементам. Опасность ожога!

•Следите, чтобы кабели соседних электроприборов не

оказались зажаты горячей дверцей духовки. Опасность короткого замыкания!

•Во время работы духовки дверца сильно нагревается. Для дополнительной защиты дверца оборудована третьим стеклом, которое снижает температуру поверхности внешнего стекла дверцы (в некоторых моделях).

•Не храните в ящике плиты горючие, взрывоопасные и нетермостойкие предметы (например, бумагу, тряпки,

Ремонт электроплиты Gorenje GI 52329 AW в Томске на дому

Выездная мастерская РемРада предлагает ремонт электроплиты Gorenje GI 52329 AW во всех районах Томска. На все работы предоставляется гарантия. Диагностика и ремонт электроплиты Gorenje GI 52329 AW производятся с выездом мастера на дом. Цены на работы специалиста рассчитываются исходя из сложности выполняемой работы и стоимости запчастей. Все запчасти в наличии.

Основные неисправности Gorenje GI 52329 AW

Не работает

Причин может быть достаточно много: от неисправности автомата питания, до повреждения сетевого шнура. Потребуется профессиональная диагностика для выявления источника проблемы.

Не включается

Если не горят индикаторы, нет нагрева конфорок, вероятная проблема – отсутствие подвода электричества. Необходимо по очереди проверить наличие напряжения в розетке, вилке, целостность питающей электропроводки.

Одна или две конфорки не работают

Скорее всего, сломался нагревательный элемент конфорки. Неисправные детали не ремонтируются, подлежат замене. Также может быть окисление контактов или выход из строя переключателя.

Конфорка не греет

Если лампочка горит, а нагрева нет, причина одна – поломка нагревательного элемента. Полноценная диагностика предусматривает проверку надежности контактов, целостность ПВХ оплетки.

ТЭН не греет

При рабочем нагревательном элементе ТЭН не нагревается. Причину следует искать в неработающем переключателе. Не следует пытаться разобрать и отремонтировать эту деталь, простое решение – установить новый переключатель.

Варочная панель не включается

Если духовка исправна, но не включаются конфорки варочной панели, возможно, нарушено соединение питающих проводов с центральной платой, а также блоком управления.

Варочная панель плохо греет

Питание на конфорки приходит, но они плохо греют – просто замените нагревательный элемент. У индукционной плиты следует проверить сетевой выключатель или специальный предохранитель. Проверьте контакты между платой и блоком управления.

Сенсор варочной панели не работает

Убедитесь, что защита от детей выключена. Если проблема не решена – причиной может быть загрязнение внешней или внутри стеклянной поверхности в месте установки сенсоров.

Не снимается блокировка

Возможен однократный сбой. Следует перезагрузить панель, для чего на 2-3 минуты выключается питание. Если не помогло, вероятно нужна замена блока управления сенсорами.

Духовой шкаф не работает

При полном отсутствии световой индикации и нагрева ТЭНов духовки рекомендуется проверить электропитание, затем прозвонить подводящий провод и убедиться в исправности (пары вилка/розетка|розетки и вилки}. Поможет тестер.

Духовка не нагревается

Если лампочки работают, отсутствие нагрева духовки указывает на поломку ТЭНа или отсутствие контакта с подаваемым электричеством. Если нагревательный элемент сгорел, его следует заменить.

Не работают режимы духовки

Вероятная причина в неисправном переключателе. Деталь не подлежит ремонту, надо заменить ее целиком. Прежде чем снимать элемент с плиты или устанавливать новую запчасть на штатное место, выключите электропитание.

Вентилятор духовки не включается

Проверьте надежность контактов, исправность соединительных проводов. Если на изоляции видны следы пригара, необходимо удалить поврежденный участок, зачистить медный провод и надежно зафиксировать место соединения.

Вентилятор духовки работает постоянно

Первая причина кроется в неисправности датчика, который неверно определяет температуру. Возможно, сломался переключатель вентилятора, и теперь он всегда под напряжением.

Таймер не работает

Требуется оценить состояние соединительных проводов. Если замечаний нет, неисправность кроется в блоке управления или в самом таймере. Детали не ремонтируют, меняют на новые.

Программные ошибки

Вероятно, сломался управляющий блок электроники. Первый этап – диагностика, второй – замена ЭБУ. Работу на дому сделают сервисные инженеры.

Поломка модуля управления

При перегорании какой-либо платы, входящей в состав модуля управления, электроплита начинает работать некорректно, сбивается подача команд. Решить проблему поможет замена неисправного модуля.

Дисплей работает неправильно

Неисправность может крыться в сломавшемся электронном блоке управления. Возможно, нарушена плотность контакта соединительного шлейфа. Восстановление следует доверить мастеру.

Перегорел предохранитель

Простая замена сгоревшей детали недостаточна. Важно установить причины. Для этого следует провести диагностику системы питания, проверить все контакты, от розетки до конфорок и ТЭНа духового шкафа.

Конфорка керамической плиты

Сначала надо отключить плиту от сети. Ослабляются крепления конфорки, отсоединяются питающие провода (важно запомнить порядок их подключения). Установку новой детали и подключение питания проводится в обратной последовательности.

Конфорка на стеклокерамике

Следует правильно выбрать новую деталь, соответствующую по техническим характеристикам исходному образцу. Замена производится на обесточенном оборудовании. При установке проверьте, что диаметры конфорок совпадают.

Стекло панели

Если стекло разбито или треснуло, ремонт не поможет. Необходима замена панели целиком. Установку новой следует доверять только профессионалам. Самостоятельно такую работу не выполнить.

Чугунная конфорка

Если сгорел нагревательный элемент, можно произвести его замену. Для этого демонтируется конфорка и разбирается. Из корпуса достается неисправная деталь, делается замена. Сборку проводить в обратной последовательности.

Реле

Рабочее реле обеспечивает правильное функционирование плиты. Для замены потребуется отключить питание, снять крепление и извлечь поврежденное реле. После замены важно проверить надежность контактов.

Терморегулятор

Монтаж предусматривает присутствие трех контактов. Вначале требуется определить, какие из них являются замкнутыми. Далее монтаж проводят в соответствии со схемой подключения.

Ручки терморегулятора

Простая механическая поломка может создать определенные неудобства. Для замены ручки необходимо удалить стопорное кольцо, затем открутить винтовой крепеж. При сборке сохраняем последовательность подключения проводов.

Термодатчик

Ремонту деталь не подлежит, только заменяется. Следует зафиксировать расположение проводов, затем отключать датчик. После замены термодатчика сборку делать в обратном порядке.

Регулятор мощности конфорки (РЭМ)

Поломку регулятора мощности можно определить при внешнем осмотре печатной платы. Вздувшиеся, перегоревшие детали подлежат замене. Перед установкой регулятора на штатное место, прозвоните деталь, чтобы убедиться в отсутствии КЗ.

Нагревательные элементы

Деталь не ремонтируется, нужна замена. Сначала надо выключить питание. Убедиться в неисправности нагревательного элемента можно при помощи тестера. Затем демонтируется верхняя панель, потом отсоединяются провода и фиксирующие винты.

ТЭН духовки

ТЭН не ремонтируют, его меняют целиком. Необходимо использовать аналогичную по мощности и размерам деталь. Плита должна быть отключена от питания, электрический автомат выключен. Убедиться в перегорании ТЭНа поможет контрольный тестер.

Переключатель режимов

Ремонт переключателя заключается в проверке плотности контактов. Если плита сенсорная – вероятно потребуется замена электронного блока управления.

Плата сенсорного управления

Замена платы сенсорного управления делается на отключенном, обесточенном приборе. Снимается верхняя панель, снимается плата и выполняется ее осмотр. Замена и установка новой платы осуществляется в обратном порядке.

Электронный модуль

Отремонтировать электронный модуль в домашних условиях невозможно. Деталь меняется целиком. Перед установкой необходимо изучить принципиальную схему работы узла.

Клеммная коробка

Вышедшая из строя клеммная коробка не должна эксплуатироваться, так как резко повышается риск удара электрическим током. Демонтаж делается после отключения электричества. Треснувший корпус заменяется. Новый узел необходимо надежно зафиксировать в корпусе.

Электропроводка

Визуальный осмотр может определить обгоревшие участки проводов. Если проводка скрытая – используйте мегаомметр. Прибор без проблем выявит место утечки тока или повреждения изоляции.

Таймер духовки

Сломанный таймер меняется полностью, деталь самостоятельному ремонту в домашних условиях не подлежит. Порядок действий: отключаем питание, снимаем неисправную деталь, монтируем новую.

Вентилятор духовки

Отремонтировать вентилятор реально. Частые причины неисправности – отсутствие контакта, обгорание или внешнее повреждение питающих проводов. Установить место обрыва поможет визуальный осмотр или прозвон цепи тестером.

Лампочка подсветки духовки

Если лампочка перегорела, ее надо заменить. Если периодически мигает – вероятен плохой контакт. При выключенном питании проверяем соединения проводом, а также убеждаемся в целостности электроизоляции.

Сетевой шнур

Необходимо заменить поврежденный сетевой шнур на новый. Чаще всего нарушается целостность изоляции, возможны механические повреждения или перегрузка в электрической сети. Все работы проводят при выключенном электропитании.

Gorenje GI 92293 AX Характеристики кухонной плиты, фото

	Gorenje GI 92293 AX Фото Пожалуйста, помогите проекту! Пожалуйста, поделитесь! Спасибо! Gorenje GI 92293 AX Кухонная плита Характеристики: производитель Gorenje электрозажигание плита, духовка тип электрозажигания авто часы нет цвет серебро розыгрыш буфет да Управление: управляющая плита механическая переключатели поворотный таймер доступности да дисплей доступности нет Размеры: глубина (см) 60.00 высота (см) 85,00 ширина (см) 90,00 объем (л) 118,00 Безопасность: Духовка: Варочная панель: тип духового шкафа газовый наличие гриля да тип гриля газовый тип духовки складной конвекционный нет характеристики подсветка Дополнительная духовка нет очистка духовки традиционная количество стекол духовки 2 газовый контроль да тип варочной поверхности газовая газовая панель управления да автоматическое кипячение нет материал поверхности нержавеющая сталь 0 индикатор остаточного тепла блокировка панели управления нет решетка чугунная да фритюрница нет плита для жарки нет газовые горелки быстрый прогрев 1 triple crown 1 hob coup de feu no Купить кухонную плиту Gorenje GI 92293 AX можно в интернет-магазинах Каталог: Кухонная плита 449 долларов.10 GE JBS30RKSS, 30 дюймов, отдельно стоящая электрическая плита с 4 элементами катушки, 5 куб. футов. Вместимость основной печи, нержавеющая сталь Больше Counter Space Black (с ногами) $ 1749.00 Thor Kitchen HRG-3080U Отдельностоящая HRG3080U 30-дюймовая отдельно стоящая газовая плита в профессиональном стиле с 4,2 кубическими футами, 4 конфорками, конвекционным вентилятором, чугунными решетками и внутренней фарфоровой печью из нержавеющей стали, из нержавеющей стали, 36 дюймов, 10 долларов.99 Кухонная силиконовая крышка для зазора кухонной плиты, легко чистится, термостойкий заполнитель с широким и длинным зазором, герметизирует разливы между стойкой, плитой, духовкой, стиральной машиной и сушилкой, набор из 2 (25 дюймов, черный) $ 54.00 Koblenz PFK-400 Victoria 4-х конфорочная газовая плита, бронза 19,99 долл. США 2 пакета стандартной 25-дюймовой крышки зазора для кухонной плиты — силиконовая защита от утечек премиум-класса для плиты, духовки, стиральной машины, сушилки, стиральной машины и многого другого, матовый черный, от ITEMporia — Используйте форму ниже, чтобы выбрать:
2020-2021

Купить Кухонная плита Gorenje G 61123 AX онлайн / Фото, характеристики / capabel.орг

capabel.org
поисковая система по товарам найди свой товар!

	Фото Кухонная плита Gorenje G 61123 AX Пожалуйста, помогите проекту! Пожалуйста, поделитесь! Спасибо! Характеристики производитель: Gorenje электрозажигание: варочная поверхность тип электроподжига: механическое часы: нет цвет: серебристый комод: есть Control управление плитой: механическое таймер доступности: нет отображение доступности: нет переключатели: поворотные Размеры ширина (см): 60.00 высота (см): 85.00 глубина (см): 60.00 Варочная панель тип варочной поверхности: газовая материал поверхности: эмаль газовая панель управления: нет быстрый разогрев: 1 газовые конфорки: 4 варочная панель coup de feu: no фритюрница: нет конфорка жарочная поверхность: нет чугунная решетка: есть индикатор остаточного тепла: нет заблокировать панель управления: нет автоматическое кипячение: нет Духовка тип духовки: газовая газовая регулировка: есть особенности духовки: подсветка объем (л): 55.00 наличие гриля: нет чистка духовки: традиционная конвекция: нет максимальная температура духовки (C): 275 количество стекол духовки: 2 тип духовки: складной Дальнейшая печь: № Безопасность Купить Кухонную плиту Gorenje G 61123 AX можно в интернет-магазинах Каталог: Кухонная плита Пожалуйста, включите JavaScript, чтобы просматривать комментарии от Disqus. 129 долларов.99 деревенская верхняя крышка печи, деревянный поднос для плиты, персонализированная крышка печи, декоративный поднос кухонного подноса $ 1,749.00 ThorKitchen Professional 30 дюймов HRG3080U 4,2 куб. Фут. Газовая плита с 4 конфорками $ 631,25 Avanti CK3016 30-дюймовая полностью укомплектованная компактная кухня с холодильником 2,2 куб. Фута в белом цвете $ 14,99 Крышка зазора кухонной плиты, Силиконовая крышка зазора кухонной плиты Madoats 24 дюйма Easy Clean Заполнитель зазора кухни для бытовой техники, плит, стиральных машин, духовки, стиральной машины, сушилки (02) 14 долларов.99 Силиконовые крышки для зазоров кухонной плиты, термостойкие зазоры в кухонной плите, антистатические нелипкие уплотнения наполнителя, разливы между прилавком, плитой, духовкой, стиральной машиной, набор из 2 (21 дюйм, белый) от Gosmol $ 147,34 Broan 413004 Вытяжка под шкафом без воздуховодов ADA, 30 дюймов, нержавеющая сталь — Используйте форму ниже, чтобы выбрать:
2020-2021

Прокладывая путь к гепатоцеллюлярной карциноме

World J Gastroenterol. 2020 21 января; 26 (3): 279–290.

Matthias Ocker

Отделение гастроэнтерологии (CBF), Медицинский университет Шарите, Берлин, Берлин 10117, Германия. [email protected]

Маттиас Окер, отделение гастроэнтерологии (CBF), Медицинский университет Шарите, Берлин, Берлин 10117, Германия. [email protected]; Вклад авторов: Ocker M является единственным автором данной публикации.

Автор, ответственный за переписку: Маттиас Оккер, доктор медицины, профессор отделения гастроэнтерологии (CBF), Медицинский университет Шарите, Берлин, Берлин 10117, Германия. [email protected]

Поступило 15.10.2019; Пересмотрено 17 декабря 2019 г .; Принято 1 января 2020 г.

Copyright © Автор (ы) 2020. Опубликовано Baishideng Publishing Group Inc. Все права защищены.

Эта статья является статьей открытого доступа, которая была выбрана штатным редактором и полностью рецензирована внешними рецензентами. Он распространяется в соответствии с некоммерческой лицензией Creative Commons Attribution (CC BY-NC 4.0) лицензия, которая позволяет другим распространять, ремикшировать, адаптировать, развивать эту работу в некоммерческих целях и лицензировать свои производные работы на других условиях, при условии, что оригинальная работа правильно процитирована и использование не является коммерческим.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Нарушения обмена веществ все чаще приводят к неалкогольной жировой болезни печени, последующему стеатогепатиту, циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме. Факторы роста фибробластов и их рецепторы играют важную роль в поддержании метаболического гомеостаза также в печени, и было выявлено, что нарушения передачи сигналов вносят вклад в те патофизиологические состояния, ведущие к накоплению липидов в печени и хроническому воспалению.Хотя специфические и хорошо переносимые ингибиторы активности рецепторов фактора роста фибробластов в настоящее время разрабатываются для терапии рака (кроме печени), лечение неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита все еще ограничено. Подходы, имитирующие или восстанавливающие фактор роста фибробластов, недавно стали новым терапевтическим вариантом, и здесь рассматривается влияние таких взаимодействий с сигнальной сетью рецепторов фактора роста фибробластов во время развития неалкогольной жировой болезни печени / неалкогольного стеатогепатита.

Ключевые слова: Фактор роста фибробластов, Рецептор фактора роста фибробластов, Неалкогольная жировая болезнь печени, Неалкогольный стеатогепатит, Фиброз, Цирроз, Гепатоцеллюлярная карцинома

Основной наконечник: Неалкогольная жировая болезнь печени и безалкогольная Заболеваемость стеатогепатитом растет во всем мире, и ожидается, что он станет основной причиной фиброза печени, цирроза, рака печени и терминальной стадии заболевания печени, требующей трансплантации. Метаболизм печени, среди других факторов, регулируется факторами роста фибробластов и их рецепторами.В этом обзоре подчеркивается роль этих сигнальных путей в контексте неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита, а также обсуждаются новые варианты лечения этих заболеваний, которые иначе трудно поддаются лечению.

ВВЕДЕНИЕ

Первичный рак печени, гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — одна из наиболее частых смертей, связанных с раком, среди мужчин и женщин. ГЦК обычно развивается на фоне различных хронических заболеваний печени и часто называется «заболеванием внутри болезни».Помимо хронических вирусных инфекций и несмотря на успех кампаний вакцинации, заболеваемость им постоянно высока и даже растет, в том числе из-за резкого роста метаболических заболеваний печени во всем мире, ведущих к неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и впоследствии неалкогольному стеатогепатиту. (НАСГ), фиброз, цирроз и образование рака [1,2]. При глобальной распространенности около 25% НАЖБП и НАСГ являются серьезным бременем для здоровья и связаны с увеличением числа пациентов с терминальной стадией заболевания печени и необходимостью трансплантации.Ожидается дальнейший рост из-за растущей распространенности ожирения и метаболического синдрома [3].

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе этих процессов, до сих пор полностью не ясны. Тем не менее, факторы роста, такие как семейство факторов роста фибробластов (FGF) и рецепторы факторов роста фибробластов (FGFR), могут вносить вклад и управлять некоторыми из этих изменений, и было ясно показано, что они обладают онкогенным потенциалом в некоторых обстоятельствах [4,5]. В печени, особенно Было показано, что FGF19, FGF21 и FGF23 физиологически обладают эндокринными функциями по регулированию, e.g ., гомеостаз желчных кислот и глюкозы, а также регулирующий реакцию натощак, метаболизм липидов и другие состояния [6-10]. Поскольку нарушение регуляции этих метаболических путей считается ключевым признаком хронических заболеваний печени, ведущих к ожирению, метаболическому синдрому, НАЖБП, НАСГ, фиброзу и, наконец, ГЦК, FGF и FGFR могут быть интересными новыми целями для диагностики, наблюдения и лечения этих состояний.

ФИЗИОЛОГИЯ FGFRS И FGFS В ПЕЧЕНИ

Все четыре FGFR являются трансмембранными рецепторами тирозинкиназы с однопроходным трансмембранным доменом, внутриклеточным доменом киназы и тремя внеклеточными иммуноглобулиноподобными доменами, которые подвергаются альтернативному сплайсингу и, таким образом, специфично опосредуют лигирование. .Связывание FGF приводит к димеризации рецептора и активации нижестоящего сигнального каскада, который опосредует процессы, связанные с выживанием клеток, внеклеточным матриксом и передачей сигналов молекул адгезии, а также метаболические процессы, например, ., через путь PI3K / AKT [11,12 ]. Хотя экспрессия FGFR1 (преимущественно мезенхимальных тканей) и FGFR2 (преимущественно мезенхимальных и эпителиальных) является широкой, FGFR3 в основном обнаруживается в центральной нервной системе, костях, коже и, в меньшей степени, в желудочно-кишечном тракте, почках и репродуктивных тканях мужчин и женщин. .FGFR4 обнаруживается в энтодермальных тканях и соматическом миотоме, включая эндокринную систему, костный мозг, поджелудочную железу, легкие, печень и ткани желчного пузыря [5,13]. Таким образом, все FGFR экспрессируются в печени с более высокими уровнями FGFR3 и FGFR4 [14].

У человека к настоящему времени описано 22 FGF. Их можно подразделить на четыре внутрикринных (FGF11-14), пятнадцать паракринных (FGF1-10, 16-18, 20, 22) и три эндокринных (FGF19, 21, 23) подсемейства. Они состоят из 150-300 аминокислот и обладают примерно 30-60% гомологией последовательностей с различными N- и C-концевыми частями, опосредующими рецепторную специфичность.Эндокринным FGF необходимы корецепторы семейства Klotho для связывания с любым из четырех FGFR. В отличие от паракринных FGF, они лишены способности связывать гепарансульфат и поэтому могут проникать в кровоток и действовать как гормоны [4,15-17]. Общие метаболические функции эндокринных FGFs рассмотрены в другом месте [4,18], и здесь мы сосредоточимся на их роли в физиологии и патофизиологии печени.

FGF1 экспрессируется в печени и других тканях, включая жировую ткань, где он активируется при диете с высоким содержанием жиров [19].Он может связываться со всеми FGFR и взаимодействовать с интегринами, которые также являются медиаторами фиброгенеза [20,21]. FGF1 и FGF2 активируются при хроническом заболевании печени, фиброгенезе и при ГЦК, где эти лиганды усиливают ангиогенез и инвазивность [22,23]. Кроме того, FGF1 и FGF2 опосредуют фиброгенез путем активации звездчатых клеток печени, которые связывают модуляцию внеклеточного матрикса и канцерогенез с НАЖБП / НАСГ [22,24]. Было показано, что паракринные FGF8 и FGF10 играют важную роль во время эмбрионального развития печени и во время регенерации печени [25,26].Esp. Было показано, что FGF10 регулирует функцию гепатобластов, которая связывает процессы развития и репарации [27]. При повреждении гепатоцитов FGF7 вызывает пролиферацию клеток-предшественников в печени [28]. Активация звездчатых клеток печени в ответ на повреждение была связана с FGF9, который также индуцирует пролиферацию гепатоцитов в моделях острого повреждения печени [29]. Важно отметить, что активация звездчатых клеток печени, а также индукция пролиферации гепатоцитов и рекрутирование клеток-предшественников являются ключевыми особенностями острого и хронического повреждения печени, ведущего к фиброзу, циррозу и образованию рака, что указывает на центральную роль FGF в этом процессе.При ГЦК человека повышенная регуляция членов семейства FGF8 (FGF8, FGF17 и FGF18) была связана с ангиогенезом и повышением выживаемости раковых клеток в 59% исследованных образцов ткани. Интересно, что также были активированы различные FGFR, и в целом 82% случаев показали изменения по крайней мере одного FGFR и / или FGF [30].

Эндокринные FGFs, как было показано, контролируют несколько метаболических путей в печени посредством совместной передачи сигналов β-Klotho. FGF19 (также называемый FGF15 / 19 из-за его мышиного гомолога FGF15, который не существует у людей) является ключевым регулятором метаболизма желчных кислот и связывает передачу сигналов от кишечника к печени.Ядерный рецептор желчных кислот FXR индуцирует экспрессию FGF19 в подвздошной кишке, что, в свою очередь, снижает экспрессию CYP7A1, фермента, ограничивающего скорость синтеза желчных кислот в гепатоцитах [31]. Было также показано, что FGF19 контролирует объем желчного пузыря [32]. Кроме того, FGF19 стимулирует синтез белка и гликогена в гепатоцитах независимо от инсулина и, таким образом, также участвует в гомеостазе глюкозы [33].

FGF21 контролирует множество метаболических путей в гепатоцитах, адипоцитах и ​​скелетных мышцах [34].Нутриционный стресс (, например, ., Кетогенные диеты с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров), а также другие способы поражения печени подтвердили, что FGF21 является геном стрессовой реакции в печени, , например, ., Индуцируя системные уровни глюкокортикоидов [35]. Интересно, что FGF21 также был идентифицирован как ключевой медиатор метаболических эффектов, опосредованных кишечной микробиотой. Несколько исследований недавно продемонстрировали защитный эффект пробиотической микробиоты, такой как виды Lactobacillus (особенно L.rhamnosus GG) на расход энергии, дислипидемию или стеатоз на различных моделях животных, которые, как было показано, зависят от передачи сигналов FGF21 и способны обращать вспять НАЖБП [36-39].

Хотя FGF23 связан с гомеостазом кальция и фосфата в костях и почках посредством совместной передачи сигналов α-Klotho и не считается играющим важную роль в патофизиологии печени [40], недавнее исследование показало, что сывороточный FGF23 коррелировал с НАЖБП у китайцев. пациенты с сахарным диабетом 2 типа [41]. Хотя точная роль FGF23 в патогенезе НАЖБП неясна, мРНК FGF23 была обнаружена в печени и увеличивается в условиях метаболического стресса и хронических заболеваний печени у мышей [42].Тем не менее, наблюдаемое увеличение также может быть связано с почечной патофизиологией этих состояний [43].

СИГНАЛ FGF ПРИ НАЖБП И ПОВРЕЖДЕНИИ ПЕЧЕНИ, СВЯЗАННЫХ С НАШОМ

Распространение материала внеклеточного матрикса, фиброз, является общей реакцией печени на хроническое повреждение с повреждением гепатоцитов — независимо от вызывающего агента (вирусного, токсического, метаболического). Хроническое повреждение гепатоцитов и гибель клеток приводят к стойкому воспалению и активации программ заживления ран и ремоделирования тканей, чтобы компенсировать потерю функциональных гепатоцитов и ограничить поврежденную область за счет активации звездчатых клеток печени (рисунок и таблица, для более подробной информации об общих механизмах фиброза. в печени см. [44-46]).

Таблица 1

Роль факторов роста фибробластов в неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольном стеатогепатите и гепатоцеллюлярной карциноме

903 90 603 Вызывается кетогенной диетой, снижает чувствительность к инсулину, медиатор метаболических эффектов кишечной микробиоты [35-39,54-56]

FGFs	NAFLD / NASH
FGF1	Повышенная регуляция в жировой ткани при диете с высоким содержанием жиров [19]	Активация HSC, фиброгенез, ангиогенез, инвазивность [20,21]
FGF2	Нет данных	Активация HSC, инвазивность, ангиогенез, фиброгенез [22-24]
Семейство FGF8	Нет данных	Пролиферация, ангиогенез, модуляция матрикса [30]
FGF19	Нарушен при НАЖБП и инсулинорезистентности, способствует нарушению баланса липидов и желчных кислот 74 -76]	Пролиферация, инвазия, метастазирование, ингибирование апоптоза [102-104]
FGF21	Дефицит способствует развитию ГЦК в условиях ожирения [21,61]

Роль передачи сигналов фактора роста фибробластов при неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольном стеатогепатите и прогрессировании гепатоцеллюлярной карциномы.Факторы роста фибробластов (FGF) опосредуют ключевые патогенетические процессы, связанные с развитием неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) (метаболические нарушения), неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) (хроническое воспаление) и гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) (хроническая регенерация) . FGF21 в основном участвует в опосредовании метаболических эффектов при прогрессировании НАЖБП и НАСГ, в то время как паракринные FGF (FGF7, 9, 10) активируют процессы пролиферации и регенерации гепатоцитов. FGF19 может ингибировать эти процессы на ранних стадиях, но может обладать протанкогенными свойствами на более поздних стадиях заболевания.FGF1, FGF2 и семейство FGF8 (FGF8, FGF17, FGF18) опосредуют образование HCC, поддерживая ангиогенез, модуляцию матрикса через активацию звездчатых клеток печени и увеличивая выживаемость опухолевых клеток. Остроконечные стрелки: активация; Закругленные наконечники стрелок: торможение. FGF: фактор роста фибробластов; НАЖБП: неалкогольная жировая болезнь печени; НАСГ: неалкогольный стеатогепатит; ГЦК: гепатоцеллюлярная карцинома; ТГ: триглицериды; FA: жирные кислоты; ER: эндоплазматический ретикулум; HSC: звездчатые клетки печени.

Были описаны различные факторы, способствующие развитию НАЖБП / НАСГ и фиброза, такие как продукция ROS или высвобождение воспалительных цитокинов из адипоцитов, а также нарушение метаболических путей в кишечнике и печени, таких как липогенез, передача сигналов холестерина и инсулина [47]. Факторы питания могут влиять на эти пути и особенно. Было показано, что высокий уровень холестерина, полиненасыщенных жирных кислот и фруктозы вызывает развитие НАЖБП / НАСГ [48,49]. В отсутствие инсулина фруктоза подвергается липонеогенезу и, таким образом, истощает гепатоцеллюлярный АТФ и способствует повреждению митохондрий, выработке АФК и накоплению липидов, о чем свидетельствуют пациенты с высоким потреблением фруктозы ( e.г ., безалкогольные напитки) [50,51].

Липидный обмен считается ключевым патогенетическим фактором прогрессирования НАЖБП и развития фиброза. Это зависит от липолиза, липонеогенеза и окисления триглицеридов, а перегрузка печени такими метаболитами может вызвать стресс ER и реакции аутофагии [52,53].

FGF21 играет здесь центральную роль. Он широко экспрессируется на низких уровнях в печени и может индуцироваться натощак [54] и, по-видимому, ингибирует липолиз в этом состоянии [34].Его экспрессия в печени может быть вызвана кетогенной диетой (с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов), а затем отрицательно влияет на чувствительность к инсулину в адипоцитах. Вызванная голоданием экспрессия FGF21 в печени увеличивает системные уровни глюкокортикоидов и снижает физическую активность, вероятно, за счет отдаленных эффектов в центральной нервной системе или в жировых тканях [55,56]. Печеночный FGF21 опосредует различные эффекты на энергетический обмен и чувствительность к инсулину в печени и скелетных мышцах через адипонектин [57,58].У мышей с дефицитом FGF21 также была описана роль в передаче сигналов глюкагона [59]. При повреждении печени FGF21 служит защитным регулятором реакции на стресс и, как было показано, улучшает различные гепатотоксические состояния (вирусный гепатит, алкоголь) [60].

Хотя считается, что высокие уровни FGF21 защищают от состояний метаболического стресса, несколько исследований на мышах и людях продемонстрировали также противоположные эффекты. Дефицит передачи сигналов FGF21 способствует росту HCC у мышей, находящихся на длительной диете с ожирением, а восстановление FGF21 улучшает стеатоз печени [61,62].У людей с ожирением было описано увеличение печеночного FGF21 [9], связанное с распространенностью и прогрессированием НАЖБП, что указывает на нарушение функции FGF21, как это наблюдалось при диабете типа II с инсулинорезистентностью [63,64]. Повышенная экспрессия FGF21 была также установлена ​​как клинический прогностический биомаркер стеатоза у детей с ожирением [65], а панель, состоящая из FGF21, ИМТ, γ-GT и триглицеридов, была предложена в качестве биомаркера для идентификации детей со стеатозом [66]. У взрослых пациентов с ВИЧ повышенный уровень FGF21 был подтвержден как фактор риска развития стеатоза [67], и в целом комбинированные панели биомаркеров, включающие FGF21, имеют более высокую прогностическую вероятность стеатоза также у пациентов без ожирения [68,69].Интересно, что отсутствуют данные об уровнях экспрессии основных рецепторов FGF21, FGFR1 и β-Klotho при НАЖБП и НАСГ.

Поддержание хронического воспаления необходимо для прогрессирования НАЖБП в НАСГ и для развития фиброза. Здесь макрофаги печени, так называемые клетки Купфера, играют центральную роль в поддержании активации звездчатых клеток печени. У мышей с дефицитом FGF5 диета с высоким содержанием жиров приводит к тяжелому стеатозу и фиброзу за счет активации макрофагов F4 / 80, которые были положительны по CD11b и CD68 и продуцировали TNFα и FasL [70,71].

FGF19 (и его мышиный гомолог FGF15) регулирует пролиферацию гепатоцитов. У мышей с нокаутом регенерация печени после частичной гепатэктомии нарушена, и токсические стимулы приводят к обширному некрозу и фиброзу, последний опосредован активацией передачи сигналов CTGF [72,73]. При НАЖБП человека печеночный ответ на FGF19 был значительно нарушен, особенно. в условиях инсулинорезистентности и может способствовать дисбалансу липидов и желчных кислот у этих пациентов [74–76]. Уровни FGF19 в сыворотке снижены у детей и взрослых пациентов с НАЖБП [77,78], в то время как одновременно наблюдалось увеличение количества метаболизирующих таурин и глицин бактерий, таких как Escherichia или Bilophila [79].Снижение FGF19 было предложено в качестве биомаркера развития стеатоза [77]. На мышах слитый белок FGF15-Apo A-I (Fibapo), как было показано, улучшает накопление липидов и метаболический стресс в условиях диеты с высоким содержанием жиров при нокаутах FGF15 [80], подтверждая терапевтический эффект восстановления FGF. Чтобы преодолеть потенциальные протуморигенные эффекты FGF19 (, т.е. , индукция пролиферации клеток), были разработаны рекомбинантные молекулы, которые в настоящее время используются в клинических испытаниях на людях.Подобно FGF21, FGF19 также оценивался как биомаркер НАЖБП и НАСГ. Уровни FGF19 были значительно снижены у детей с НАСГ, но не показали статистически значимой связи с гистологическим показателем НАЖБП у детей [81]. В терапевтическом исследовании с участием педиатрических пациентов уровень FGF19 был значительно увеличен за счет изменения образа жизни и смеси, содержащей докозагексаеновую кислоту, холин и витамин Е, и поэтому был предложен в качестве фармакодинамического биомаркера в этих условиях [82]. В целом, предсказуемость FGF19 все еще обсуждается [76].

СИГНАЛ FGF КАК НОВАЯ ЦЕЛЬ ЛЕКАРСТВА ПРИ НАЖБП И НАСГ

Благодаря описанным гепатопротекторным свойствам и влиянию на воспаление, метаболизм и фиброз, восстановление передачи сигналов FGF19 и FGF21 считается новой привлекательной мишенью для разработки лекарств против НАЖБП и НАСГ. В прошлом разработка лекарств для НАЖБП и НАСГ была ограничена доступностью подходящих (суррогатных) конечных точек, и дискуссии о неинвазивных мерах все еще продолжаются [83]. В то время как неинвазивные измерения статуса НАСГ и фиброза стали приемлемыми конечными точками на ранних стадиях исследований, исследования фазы 3 могут по-прежнему требовать биопсии до и после лечения.Недавно были достигнуты успехи в отборе пациентов, которые позволяют своевременно считывать , например, , изменения фиброза, поскольку общая выживаемость может быть недостижимой для пациентов с прециррозом [53,84].

В то время как несколько агентов в настоящее время находятся в фазе 2 и фазе 3 клинической разработки для лечения НАСГ [53], лишь немногие соединения используют передачу сигналов FGF в качестве терапевтической мишени.

Пегбелфермин (BMS-986036) представляет собой рекомбинантный ПЭГилированный аналог человеческого FGF21. В доклинических моделях он улучшил диабет, НАСГ и фиброз, что продемонстрировано увеличением адипонектина, улучшением показателя активности НАЖБП и снижением N-концевого пропептида коллагена III типа (Pro-C3) [85].В исследовании фазы 2 у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа пегбелфермин достиг значительного увеличения адипонектина и снижения уровня Pro-C3 в сыворотке через 12 недель, что сопоставимо с доклиническими данными. Хотя эффекты на HbA1c не отличались от плацебо, препарат в целом хорошо переносился, и был сделан вывод, что его влияние на связанные с ожирением заболевания, такие как НАСГ, требует дальнейших исследований [86]. Это было дополнительно проанализировано в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 2 у пациентов с подтвержденным НАСГ, фиброзом и ожирением.Пегбелфермин вводили подкожно ежедневно (10 мг / сут) или еженедельно (20 мг / нед) в течение 16 недель, и первичными конечными точками были изменения жировой фракции протонной плотности при магнитно-резонансной томографии (MRI-PDFF), сыворотки Pro-C3, трансаминазы и жесткость печени по данным МР-эластографии. В исследование были включены 74 пациента, 68 из которых соответствовали критериям после 16 недель лечения. Здесь значительное снижение MRI-PDFF (-6,8% и -5,2% соответственно) и трансаминаз (-33,0% и -23,7% для аланинаминотрансферазы, -30.9% и -26,2% для аспартатаминотрансферазы соответственно) было обнаружено в обоих схемах лечения. Кроме того, у значительной части пациентов отмечалось улучшение уровня Pro-C3 в сыворотке крови и снижение жесткости печени при МР-эластографии, при этом уровень адипонектина увеличился примерно на 15% по сравнению с плацебо. В целом, препарат также хорошо переносился этими пациентами, и результаты этого исследования явно свидетельствуют о положительном влиянии на стеатоз, повреждение печени и фиброз у пациентов с НАСГ [87]. В настоящее время продолжаются дополнительные исследования для оценки пегбелфермина у пациентов с фиброзом, циррозом или нарушением функции почек, ассоциированным с НАСГ.

NGM282 представляет собой рекомбинантный неканцерогенный вариант FGF19. Он был модифицирован на аминоконцевом конце для связывания с FGFR4 / β-Klotho, подавления экспрессии CYP7A1 (стадия ограничения скорости синтеза желчных кислот), но не активирует передачу сигналов STAT3, которая считается основным драйвером гепатоканцерогенеза [88]. Доклинически NGM282 улучшил воспаление, повреждение гепатоцитов и фиброз на моделях НАСГ и склерозирующего холангита у мышей с дефицитом mdr2 [89, 90]. Он также хорошо переносился людьми и также демонстрировал признаки снижения активности CYP7A1 [91].В рандомизированном и плацебо-контролируемом исследовании фазы 2, NGM282 привел к быстрому снижению содержания жира в печени у более чем 70% пролеченных пациентов через 12 недель при одновременном значительном снижении уровней трансаминазы и Pro-C3 и показателя фиброза ELF и повышение холестерина липопротеидов низкой плотности. Общий профиль безопасности был приемлемым с преобладанием нежелательных явлений 1 степени. Поскольку NGM282 является рекомбинантным пептидом, антитела против лекарств наблюдались у небольшого числа пациентов, но не считались нейтрализующими [92].Через 12 недель оценка активности НАЖБП дозозависимо снижалась на 2 балла у 63% пациентов без ухудшения фиброза, а фиброз снижался на одну или несколько стадий у 42% пациентов [93]. Благодаря своему влиянию на CYP7A1, NGM282 увеличивает холестерин липопротеинов низкой плотности и холестерин сыворотки. Таким образом, комбинация с розувастатином была оценена для дальнейшего улучшения профиля риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с НАСГ [94].

Хотя эти подходы сосредоточены на лигандах, также FGFR могут быть многообещающей мишенью для разработки лекарств для НАЖБП и НАСГ.Несколько низкомолекулярных ингибиторов киназ, нацеленных на FGFR, в настоящее время находятся в клинической разработке для лечения различных солидных опухолей. Тем не менее, ни в одном из ранних клинических испытаний этих ингибиторов мультикиназ (обычно направленных на FGFR1-3) не сообщалось о метаболических эффектах, связанных с передачей сигналов FGF, кроме повышения фосфата из-за почечного ингибирования FGFR1. BLU9931, а также h4B-6527, два специфических ингибитора FGFR4, подавляли рост HCC в доклинических моделях, но также индуцировали экспрессию CYP7A1, хотя на исследованных моделях грызунов не наблюдалось неблагоприятных эффектов на метаболизм липидов или стеатоз [95,96].

Было показано, что защитные эффекты FGF19 посредством ингибирования стресса эндоплазматического ретикулума, который обычно наблюдается при метаболической перегрузке во время НАЖБП и НАСГ, опосредуются посредством пути FGFR4 / β-Klotho [97]. Активная регуляция FGFR4 была недавно продемонстрирована на моделях НАСГ у мышей [98] и у пациентов, у которых развивается ГЦК на фоне жировой болезни печени [99]. Чтобы блокировать передачу сигналов FGFR4, был разработан растворимый фрагмент внеклеточного домена FGFR4, который специфически ингибирует активацию FGFR4 in vitro и подавляет стеатоз и развитие жировой дистрофии печени у мышей [100], но клинические данные для людей все еще отсутствуют.

Имитация активации FGFR в настоящее время исследуется с помощью NGM313, гуманизированного моноклонального антитела, связывающегося с эпитопом в β-Klotho. Было показано, что NGM313 активирует передачу сигналов FGFR1c, аналогично физиологической роли FGF21. Однократная доза NGM313 значительно снижает содержание жира в печени, уровни трансаминаз, HbA1c, триглицериды и холестерин липопротеинов низкой плотности у пациентов с ожирением, инсулинорезистентностью и НАЖБП [101].

FGFS И FGFRS ПРИ ГЦК

Вышеописанные пути хронического воспаления и стрессовых состояний гепатоцитов обычно включают передачу сигналов FGF, и различные подходы к восстановлению физиологических состояний FGF оказались успешными в предотвращении развития ГЦК на доклинических моделях.При HCC у человека несколько исследований подтвердили сверхэкспрессию различных FGFs и FGFRs, что подтверждает привлекательность нацеливания передачи сигналов FGF также при установленном HCC [102,103]. FGF19 был недавно предложен в качестве нового диагностического биомаркера с большей точностью, чем AFP для небольших HCC [104]. Поскольку многие FGF могут иметь разные про-онкогенные эффекты (, например, , способствуя ангиогенезу или хроническому воспалению), FGFR здесь кажутся более привлекательными. Хотя особенно Было показано, что ингибирование FGFR4 снижает рост экспериментальных моделей ГЦК [105,106] и считается привлекательной лекарственной мишенью [107,108], также было показано, что FGF1, FGF2 и подсемейство FGF8, а также нацеленные на FGFR1-3 обладают доклиническими анти-HCC активность [103,109,110].Создание специфических ингибиторов для FGFR4 считалось сложной задачей, и поэтому в первоначальных подходах использовались мультикиназные или пан-FGFR-ингибиторы. В то время как сорафениб был первым ингибитором мультикиназ, добившимся повышения общей выживаемости при ГЦК [111], другие соединения, такие как бриваниб или ленватиниб, не достигли этой конечной точки [103, 112]. На доклиническом этапе специфические ингибиторы FGFR4 BLU-9931, h4B-6527 или INCB062079 показали многообещающую активность [95, 96, 113].

В настоящее время проводится несколько клинических исследований этих и других специфических ингибиторов FGFR4 у пациентов с ГЦК.Данные фазы 1 для физогатиниба (BLU-554) указывают на хорошее взаимодействие с мишенью и ингибирование FGFR4, о чем свидетельствуют эффекты на пути синтеза желчной кислоты и холестерина в зависимости от дозы. Обладая в целом хорошей переносимостью, соединение показало признаки клинической эффективности у FGF19-положительных пациентов с ГЦК [114]. FGF401 показал увеличение трансаминаз и индукцию CYP7A1 в доклинических токсикологических исследованиях, а совместное введение холестирамина улучшило профиль безопасности здесь [115]. У людей также наблюдалось увеличение трансаминаз, но общий профиль безопасности считается приемлемым, и в исследовании фазы 1/2 не была достигнута максимальная переносимая доза.Пациенты должны были быть положительными на экспрессию FGFR4 и β-Klotho, чтобы иметь право на участие, а общая частота ответа в популяции фазы 1 составляла около 8% [116].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Высокая глобальная распространенность НАЖБП и НАСГ требует поиска новых вариантов лечения. Передача сигналов FGF опосредует центральные метаболические эффекты в печени (и других тканях), которые напрямую связаны с перегрузкой гепатоцитов токсичными метаболитами и патогенезом накопления липидов и ведущим хроническим воспалением.Несколько подходов, , например, ., Пептиды, имитирующие FGF, или специфические для рецептора нацеливающие агенты, показали многообещающие признаки в доклинических и ранних клинических исследованиях на людях. Тем не менее, из-за обилия лигандов и рецепторов и высокой зависимости от тканевого контекста, дальнейшие исследования и особенно. Также срочно необходимы долгосрочные исследования, чтобы полностью понять, как сигнальные пути FGF и FGFR могут быть полностью использованы на благо пораженных пациентов.

Специфические ингибиторы FGFR4 в настоящее время проходят клинические испытания при ГЦК.Положительные доклинические результаты отражены в обнадеживающих ранних клинических данных из различных исследований фазы 1. Тем не менее, общая эффективность этих соединений требует тщательного изучения по сравнению с существующими ингибиторами мультикиназ и новыми ингибиторами иммунных контрольных точек.

Сноски

Заявление о конфликте интересов: Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов в связи с данной публикацией.

Источник рукописи: Приглашенная рукопись

Рецензирование началось: 15 октября 2019 г.

Первое решение: 4 декабря 2019 г.

Статья в прессе: 1 января 2020 г.

Тип специальности: Гастроэнтерология и гепатология

Страна происхождения : Германия

Классификация отчета экспертной оценки

Оценка A (отлично): A

Оценка B (очень хорошо): B

Оценка C (хорошо): C

Оценка D (удовлетворительная): D

Оценка E (Плохо): 0

P-рецензент: Abenavoli L, Liu HK, Sitkin S, Tanaka N. S-Editor: Ma L L-Editor: A E-Editor: Ma YJ

Ссылки

1.Global Burden of Disease Liver Cancer Collaboration, Akinyemiju T, Abera S, Ahmed M, Alam N, Alemayohu MA, Allen C, Al-Raddadi R, Alvis-Guzman N, Amoako Y, Artaman A, Ayele TA, Barac A, Bensenor I. , Berhane A, Bhutta Z, Castillo-Rivas J, Chitheer A, Choi JY, Cowie B, Dandona L, Dandona R, Dey S, Dicker D, Phuc H, Ekwueme DU, Zaki MS, Fischer F, Fürst T., Hancock J , Hay SI, Hotez P, Jee SH, Kasaeian A, Khader Y, Khang YH, Kumar A, Kutz M, Larson H, Lopez A, Lunevicius R, Malekzadeh R, McAlinden C, Meier T, Mendoza W, Mokdad A, Moradi -Lakeh M, Nagel G, Nguyen Q, Nguyen G, Ogbo F, Patton G, Pereira DM, Pourmalek F, Qorbani M, Radfar A, Roshandel G, Salomon JA, Sanabria J, Sartorius B, Satpathy M, Sawhney M, Sepanlou S, Shackelford K, Shore H, Sun J, Mengistu DT, Topór-Mądry R, ​​Tran B, Ukwaja KN, Vlassov V, Vollset SE, Vos T, Wakayo T, Weiderpass E, Werdecker A, Yonemoto N, Younis M, Yu К., Заиди З., Чжу Л., Мюррей К.Дж., Нагхави М., Фицморис К.Бремя первичного рака печени и лежащие в его основе этиологии с 1990 по 2015 г. на глобальном, региональном и национальном уровнях: результаты исследования глобального бремени болезней, 2015 г. JAMA Oncol. 2017; 3: 1683–1691. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2. Юноси З., Ансти К.М., Мариетти М., Харди Т., Генри Л., Эслам М., Джордж Дж., Буджианези Э. Глобальное бремя НАЖБП и НАСГ: тенденции, прогнозы, факторы риска и профилактика. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2018; 15: 11–20. [PubMed] [Google Scholar] 3. Юноси З.М., Генри Л., Буш Х., Мишра А.Клинико-экономическое бремя неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита. Clin Liver Dis. 2018; 22: 1–10. [PubMed] [Google Scholar] 5. Херулт М., Эллингхаус П., Инс С., Окер М. Передача сигналов рецептора фактора роста фибробластов в биологии и лечении рака. Curr Sign Trans Ther. 2014; 9: 15–25. [Google Scholar] 6. Фу Л., Джон Л.М., Адамс С.Х., Ю XX, Томлинсон Э., Ренц М., Уильямс П.М., Сориано Р., Корпус Р., Моффат Б., Вандлен Р., Симмонс Л., Фостер Дж., Стефан Дж. П., Цай С.П., Стюарт Т.А. Фактор роста фибробластов 19 увеличивает скорость метаболизма и обращает вспять диетический и лептин-дефицитный диабет.Эндокринология. 2004. 145: 2594–2603. [PubMed] [Google Scholar] 7. Харитоненков А. ФРГ и метаболизм. Curr Opin Pharmacol. 2009; 9: 805–810. [PubMed] [Google Scholar] 8. Lundåsen T, Gälman C, Angelin B, Rudling M. Циркулирующий фактор роста кишечных фибробластов 19 имеет выраженные суточные вариации и модулирует синтез желчных кислот в печени у человека. J Intern Med. 2006; 260: 530–536. [PubMed] [Google Scholar] 9. Zhang X, Yeung DC, Karpisek M, Stejskal D, Zhou ZG, Liu F, Wong RL, Chow WS, Tso AW, Lam KS, Xu A.Уровни FGF21 в сыворотке повышаются при ожирении и независимо связаны с метаболическим синдромом у людей. Диабет. 2008; 57: 1246–1253. [PubMed] [Google Scholar] 10. Xu J, Lloyd DJ, Hale C, Stanislaus S, Chen M, Sivits G, Vonderfecht S, Hecht R, Li YS, Lindberg RA, Chen JL, Jung DY, Zhang Z, Ko HJ, Kim JK, Véniant MM. Фактор роста фибробластов 21 обращает вспять стеатоз печени, увеличивает расход энергии и улучшает чувствительность к инсулину у мышей с ожирением, вызванным диетой. Диабет. 2009. 58: 250–259.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Lamothe B, Yamada M, Schaeper U, Birchmeier W., Lax I, Schlessinger J. Докинг-белок Gab1 является важным компонентом косвенного механизма стимуляции фактора роста фибробластов антиапоптотического пути фосфатидилинозитол-3-киназы / Akt. Mol Cell Biol. 2004. 24: 5657–5666. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Улен М., Фагерберг Л., Халльстрём Б.М., Линдског С., Оксволд П., Мардиноглу А., Сивертссон А., Кампф С., Шёстедт Е., Асплунд А., Ольссон И., Эдлунд К., Лундберг Е., Навани С., Сигьярто Д. К., Одеберг Дж., Д. , Таканен Дж.О., Хобер С., Альм Т., Эдквист П.Х., Берлинг Х, Тегель Х, Малдер Дж., Рокберг Дж., Нильссон П., Швенк Дж. М., Хамстен М., фон Фейлитцен К., Форсберг М., Перссон Л., Йоханссон Ф., Цвален М., фон Хейне Г., Нильсен Дж., Понтен Ф.Протеомика. Тканевая карта протеома человека. Наука. 2015; 347: 1260419. [PubMed] [Google Scholar] 14. Hughes SE. Дифференциальная экспрессия мультигенного семейства рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) в нормальных тканях взрослого человека. J Histochem Cytochem. 1997; 45: 1005–1019. [PubMed] [Google Scholar] 15. Rapraeger AC, Krufka A, Olwin BB. Потребность в гепарансульфате для bFGF-опосредованного роста фибробластов и дифференцировки миобластов. Наука. 1991; 252: 1705–1708. [PubMed] [Google Scholar] 16. Динг Х, Бони-Монтойя Дж., Оуэн Б.М., Буккаут А.Л., Коат К.С., Мангельсдорф Д.Д., Кливер С.А.βKlotho необходим для воздействия фактора роста фибробластов 21 на рост и метаболизм. Cell Metab. 2012; 16: 387–393. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Куросу Х., Куро-О М. Семейство генов Klotho как регулятор факторов роста эндокринных фибробластов. Mol Cell Endocrinol. 2009; 299: 72–78. [PubMed] [Google Scholar] 18. Фернандес-Фрейтас I, Оуэн Б.М. Метаболическая роль факторов роста эндокринных фибробластов. Curr Opin Pharmacol. 2015; 25: 30–35. [PubMed] [Google Scholar] 19. Nies VJ, Sancar G, Liu W., van Zutphen T., Struik D, Yu RT, Atkins AR, Evans RM, Jonker JW, Downes MR.Сигнализация фактора роста фибробластов в регуляции метаболизма. Фронт эндокринол (Лозанна) 2015; 6: 193. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Mori S, Wu CY, Yamaji S, Saegusa J, Shi B, Ma Z, Kuwabara Y, Lam KS, Isseroff RR, Takada YK, Takada Y. Прямое связывание интегрина alphavbeta3 с FGF1 играет роль в передаче сигналов FGF1. J Biol Chem. 2008. 283: 18066–18075. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Шуппан Д., Оккер М. Интегрин-опосредованный контроль роста клеток. Гепатология. 2003. 38: 289–291.[PubMed] [Google Scholar] 22. Yu C, Wang F, Jin C, Huang X, Miller DL, Basilico C, McKeehan WL. Роль фактора роста фибробластов 1 и 2 типа в повреждении печени и фиброгенезе, вызванном тетрахлорметаном. Am J Pathol. 2003. 163: 1653–1662. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Джин-но К., Танимидзу М., Хёдо И., Куримото Ф., Ямасита Т. Уровень основного фактора роста фибробластов в плазме увеличивается с прогрессированием хронического заболевания печени. J Gastroenterol. 1997. 32: 119–121. [PubMed] [Google Scholar] 24.Шумахер JD, Guo GL. Регуляция звездчатых клеток печени и фиброгенез факторами роста фибробластов. Biomed Res Int. 2016; 2016: 8323747. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Ван Дж., Ри С., Палария А., Тремблей К.Д. Передача сигналов FGF необходима для передней, но не задней спецификации зачатка печени мыши. Dev Dyn. 2015; 244: 431–443. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Кальмонт А, Вандциох Э, Тремблей К.Д., Миновада Г., Кестнер К.Х., Мартин Г.Р., Зарет К.С. Путь ответа FGF, который опосредует индукцию печеночных генов в клетках эмбриональной энтодермы.Dev Cell. 2006. 11: 339–348. [PubMed] [Google Scholar] 27. Берг Т., Раунтри С.Б., Ли Л., Эстрада Дж., Сала Ф.Г., Чоу А., Велтмаат Дж. М., Де Ланге С., Ли Р., Цукамото Х., Крукс Г. М., Беллуши С., Ван К. С.. Фактор роста фибробластов 10 имеет решающее значение для роста печени во время эмбриогенеза и контролирует выживаемость гепатобластов посредством активации бета-катенина. Гепатология. 2007. 46: 1187–1197. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Takase HM, Itoh T, Ino S, Wang T, Koji T, Akira S, Takikawa Y, Miyajima A. FGF7 — это функциональный нишевый сигнал, необходимый для стимуляции взрослых клеток-предшественников печени, которые поддерживают регенерацию печени.Genes Dev. 2013; 27: 169–181. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Antoine M, Wirz W, Tag CG, Gressner AM, Marvituna M, Wycislo M, Hellerbrand C, Kiefer P. Экспрессия и функция фактора роста фибробластов (FGF) 9 в звездчатых клетках печени и его роль в токсическом поражении печени. Biochem Biophys Res Commun. 2007; 361: 335–341. [PubMed] [Google Scholar] 30. Gauglhofer C, Sagmeister S, Schrottmaier W, Fischer C, Rodgarkia-Dara C, Mohr T., Stättner S, Bichler C, Kandioler D, Wrba F, Schulte-Hermann R, Holzmann K, Grusch M, Marian B, Berger W, Grasl -Краупп Б.Повышающая регуляция подсемейства фактора роста фибробластов 8 в гепатоцеллюлярной карциноме человека для выживаемости клеток и неоангиогенеза. Гепатология. 2011; 53: 854–864. [PubMed] [Google Scholar] 31. Инагаки Т., Чой М., Москетта А., Пенг Л., Камминз С.Л., Макдональд Дж. Г., Луо Дж., Джонс С.А., Гудвин Б., Ричардсон Д.А., Джерард Р.Д., Репа Дж.Дж., Мангельсдорф Д.Д., Кливер С.А. Фактор роста фибробластов 15 действует как энтерогепатический сигнал для регулирования гомеостаза желчных кислот. Cell Metab. 2005; 2: 217–225. [PubMed] [Google Scholar] 32.Чой М., Москетта А., Буккаут А.Л., Пенг Л., Уметани М., Холмстром С.Р., Суино-Пауэлл К., Сюй Х.Э., Ричардсон Дж.А., Джерард Р.Д., Мангельсдорф Д.Д., Кливер С.А. Выявление гормональной основы наполнения желчного пузыря. Nat Med. 2006; 12: 1253–1255. [PubMed] [Google Scholar] 33. Кир С., Беддов С.А., Самуэль В.Т., Миллер П., Превис С.Ф., Суино-Пауэлл К., Сюй Х.Э., Шульман Г.И., Кливер С.А., Мангельсдорф Д.Д. FGF19 как постпрандиальный инсулиннезависимый активатор синтеза печеночного белка и гликогена. Наука. 2011; 331: 1621–1624. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34.Хотта Й, Накамура Х, Кониси М., Мурата Й, Такаги Х, Мацумура С., Иноуэ К., Фушики Т., Ито Н. Фактор роста фибробластов 21 регулирует липолиз в белой жировой ткани, но не требуется для кетогенеза и клиренса триглицеридов в печени. Эндокринология. 2009; 150: 4625–4633. [PubMed] [Google Scholar] 35. Cheng X, Vispute SG, Liu J, Cheng C, Kharitonenkov A, Klaassen CD. Фактор роста фибробластов (Fgf) 21 представляет собой новый ген-мишень для рецептора арилуглеводородов (AhR) Toxicol Appl Pharmacol. 2014; 278: 65–71.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Ritze Y, Bárdos G, Claus A, Ehrmann V, Bergheim I, Schwiertz A, Bischoff SC. Lactobacillus rhamnosus GG защищает от неалкогольной жировой болезни печени у мышей. PLoS One. 2014; 9: e80169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Ким Би, Пак К.Ю., Джи И, Пак С., Хольцапфель В., Хён СК. Защитные эффекты Lactobacillus rhamnosus GG против дислипидемии у мышей с ожирением, вызванным диетой с высоким содержанием жиров. Biochem Biophys Res Commun. 2016; 473: 530–536. [PubMed] [Google Scholar] 38.Zhao C, Liu L, Liu Q, Li F, Zhang L, Zhu F, Shao T, Barve S, Chen Y, Li X, McClain CJ, Feng W. Фактор роста фибробластов 21 необходим для терапевтического воздействия Lactobacillus rhamnosus GG. против жировой дистрофии печени у мышей, вызванной фруктозой. Mol Metab. 2019; 29: 145–157. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Лю Цюй, Лю И, Ли Ф, Гу З, Лю М, Шао Т, Чжан Л., Чжоу Г, Пан Ц, Хэ Л, Цай Дж, Чжан Х, Барв С., МакКлейн Си Джей, Чен И, Фэн В. Пробиотическая культура супернатант улучшает метаболическую функцию через путь FGF21-адипонектин у мышей.J Nutr Biochem. 2020; 75: 108256. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. He X, Shen Y, Ma X, Ying L, Peng J, Pan X, Bao Y, Zhou J. Связь сывороточного FGF23 и неалкогольной жировой болезни печени не зависит от витамина D у пациентов с диабетом 2 типа. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2018; 45: 668–674. [PubMed] [Google Scholar] 42. Мирамс М, Робинсон Б.Г., Мейсон Р.С., Нельсон А.Е. Кость как источник FGF23: регулирование фосфатом? Кость. 2004; 35: 1192–1199. [PubMed] [Google Scholar] 43. Докумаджоглу Э., Искендер Х., Мусмул А.Влияние лечения гесперидином на путь α-Klotho / FGF-23 у крыс с экспериментально индуцированным диабетом. Biomed Pharmacother. 2019; 109: 1206–1210. [PubMed] [Google Scholar] 44. Hauff P, Gottwald U, Ocker M. Препараты от начала фазы II, которые в настоящее время исследуются для лечения фиброза печени. Мнение эксперта по исследованию наркотиков. 2015; 24: 309–327. [PubMed] [Google Scholar] 45. Эрнандес-Хеа V, Фридман С.Л. Патогенез фиброза печени. Анну Рев Патол. 2011; 6: 425–456. [PubMed] [Google Scholar] 47. Schuppan D, Schattenberg JM.Неалкогольный стеатогепатит: патогенез и новые терапевтические подходы. J Gastroenterol Hepatol. 2013; 28 Дополнение 1: 68–76. [PubMed] [Google Scholar] 48. Jeyapal S, Putcha UK, Mullapudi VS, Ghosh S, Sakamuri A, Kona SR, Vadakattu SS, Madakasira C, Ibrahim A. Хроническое потребление фруктозы в сочетании с трансжирными кислотами, но не с насыщенными жирными кислотами, вызывает у крыс неалкогольный стеатогепатит с фиброзом . Eur J Nutr. 2018; 57: 2171–2187. [PubMed] [Google Scholar] 49. Savard C, Tartaglione EV, Kuver R, Haigh WG, Farrell GC, Subramanian S, Chait A, Yeh MM, Quinn LS, Ioannou GN.Синергетическое взаимодействие пищевого холестерина и пищевых жиров в индукции экспериментального стеатогепатита. Гепатология. 2013; 57: 81–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Альваш С.М., Гебхардт Р. Диетическая фруктоза как фактор риска неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) Arch Toxicol. 2017; 91: 1545–1563. [PubMed] [Google Scholar] 52. Neuschwander-Tetri BA. Липотоксичность печени и патогенез неалкогольного стеатогепатита: центральная роль метаболитов нетриглицеридных жирных кислот.Гепатология. 2010. 52: 774–788. [PubMed] [Google Scholar] 53. Фридман С.Л., Нойшвандер-Тетри Б.А., Ринелла М., Саньял А.Дж. Механизмы развития НАЖБП и терапевтические стратегии. Nat Med. 2018; 24: 908–922. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Мурата Ю., Кониши М., Ито Н. FGF21 как эндокринный регулятор липидного метаболизма: от молекулярной эволюции до физиологии и патофизиологии. J Nutr Metab. 2011; 2011: 981315. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Adams AC, Yang C, Coskun T, Cheng CC, Gimeno RE, Luo Y, Харитоненков А.Масштаб метаболических действий FGF21 регулируется FGFR1 в жировой ткани. Mol Metab. 2012; 2: 31–37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Bookout AL, de Groot MH, Owen BM, Lee S, Gautron L, Lawrence HL, Ding X, Elmquist JK, Takahashi JS, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA. FGF21 регулирует метаболизм и циркадное поведение, воздействуя на нервную систему. Nat Med. 2013; 19: 1147–1152. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Хуэй X, Фэн Т., Лю Q, Гао Y, Сюй А. Ось FGF21-адипонектин в управлении энергией и гомеостазом сосудов.J Mol Cell Biol. 2016; 8: 110–119. [PubMed] [Google Scholar] 58. Lin Z, Tian H, Lam KS, Lin S, Hoo RC, Konishi M, Itoh N, Wang Y, Bornstein SR, Xu A, Li X. Адипонектин опосредует метаболические эффекты FGF21 на гомеостаз глюкозы и чувствительность к инсулину у мышей. Cell Metab. 2013; 17: 779–789. [PubMed] [Google Scholar] 59. Habegger KM, Stemmer K, Cheng C, Müller TD, Heppner KM, Ottaway N, Holland J, Hembree JL, Smiley D, Gelfanov V, Krishna R, Arafat AM, Konkar A, Belli S, Kapps M, Woods SC, Hofmann SM , D’Alessio D, Pfluger PT, Perez-Tilve D, Seeley RJ, Konishi M, Itoh N, Kharitonenkov A, Spranger J, DiMarchi RD, Tschöp MH.Фактор роста фибробластов 21 опосредует специфические действия глюкагона. Диабет. 2013; 62: 1453–1463. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Шан З., Альварес-Сола Г., Уриарте И., Аречедерра М., Фернандес-Баррена М. Г., Берасайн С., Джу С., Авила М. А.. Факторы роста фибробластов 19 и 21 при остром поражении печени. Ann Transl Med. 2018; 6: 257. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. Singhal G, Kumar G, Chan S, Fisher FM, Ma Y, Vardeh HG, Nasser IA, Flier JS, Maratos-Flier E. Дефицит фактора роста фибробластов 21 (FGF21) способствует долгосрочному развитию гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) у мышей ожирение.Mol Metab. 2018; 13: 56–66. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Бао Л., Инь Дж., Гао В., Ван К., Яо В., Гао X. FGF21 длительного действия облегчает стеатоз печени и воспаление на мышиной модели неалкогольного стеатогепатита частично через путь FGF21-адипонектин-IL17A. Br J Pharmacol. 2018; 175: 3379–3393. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Душай Дж, Чуй П.С., Гопалакришнан Г.С., Варела-Рей М., Кроули М., Фишер Ф.М., Бадман М.К., Мартинес-Чантар М.Л., Маратос-Флиер Э. Повышенный фактор роста фибробластов 21 при ожирении и неалкогольной жировой болезни печени.Гастроэнтерология. 2010. 139: 456–463. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Yilmaz Y, Eren F, Yonal O, Kurt R, Aktas B, Celikel CA, Ozdogan O, Imeryuz N, Kalayci C, Avsar E. Повышенные уровни FGF21 в сыворотке крови у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Eur J Clin Invest. 2010. 40: 887–892. [PubMed] [Google Scholar] 65. Flisiak-Jackiewicz M, Bobrus-Chociej A, Wasilewska N, Tarasow E, Wojtkowska M, Lebensztejn DM. Можно ли рассматривать гепатокины как новые неинвазивные сывороточные биомаркеры внутрипеченочного содержания липидов у детей с ожирением? Adv Med Sci.2019; 64: 280–284. [PubMed] [Google Scholar] 66. Хуа М.С., Хуан Дж.Л., Ху СС, Яо Т.К., Лай М.В. Включение фактора роста фибробластов-21 в комбинированные панели биомаркеров улучшает прогнозы тяжести стеатоза печени у детей. Фронт Педиатр. 2019; 7: 420. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Praktiknjo M, Djayadi N, Mohr R, Schierwagen R, Bischoff J, Dold L, Pohlmann A, Schwarze-Zander C, Wasmuth JC, Boesecke C, Rockstroh JK, Trebicka J. Фактор роста фибробластов 21 независимо связан с тяжелым стеатозом печени у ВИЧ-инфицированные пациенты, не страдающие ожирением.Liver Int. 2019; 39: 1514–1520. [PubMed] [Google Scholar] 68. He L, Deng L, Zhang Q, Guo J, Zhou J, Song W, Yuan F. Диагностическая ценность CK-18, FGF-21 и соответствующей панели биомаркеров в неалкогольной жировой болезни печени: систематический обзор и метаанализ. Biomed Res Int. 2017; 2017: 9729107. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. Ян М., Сюй Д., Лю И, Го Х, Ли В., Го Ц, Чжан Х, Гао И, Мао И, Чжао Дж. Комбинированные биомаркеры сыворотки в неинвазивной диагностике неалкогольного стеатогепатита. PLoS One.2015; 10: e0131664. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 70. Nakashima H, Nakashima M, Kinoshita M, Ikarashi M, Miyazaki H, Hanaka H, ​​Imaki J, Seki S. Активация и увеличение радиочувствительных CD11b + рекрутировали клетки / макрофаги Купфера при стеатогепатите, вызванном диетой, у мышей с дефицитом FGF5. Научный доклад 2016; 6: 34466. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 71. Ханака Х., Хамада Т., Ито М., Накашима Х., Томита К., Секи С., Кобаяши Ю., Имаки Дж. Фактор роста фибробластов-5 участвует в прогрессировании фиброза печени.Exp Anim. 2014; 63: 85–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. Уриарте I, Фернандес-Баррена М.Г., Монте М.Дж., Латаса М.Ю., Чанг ХК, Каротти С., Веспасиани-Джентилуччи Ю., Морини С., Висенте Е., Консепсьон А. Р., Медина Дж. Ф., Марин Дж. Дж., Берасейн С., Прието Дж., Авила М. А.. Идентификация фактора роста фибробластов 15 как нового медиатора регенерации печени и его применение для предотвращения пострезекционной печеночной недостаточности у мышей. Кишечник. 2013; 62: 899–910. [PubMed] [Google Scholar] 73. Uriarte I, Latasa MU, Carotti S, Fernandez-Barrena MG, Garcia-Irigoyen O, Elizalde M, Urtasun R, Vespasiani-Gentilucci U, Morini S, de Mingo A, Mari M, Corrales FJ, Prieto J, Berasain C, Avila MA.FGF15 подвздошной кишки способствует развитию гепатоцеллюлярной карциномы, связанной с фиброзом. Int J Cancer. 2015; 136: 2469–2475. [PubMed] [Google Scholar] 74. Шреудер Т.С., Марсман Х.А., Леничек М., ван Вервен-младший, Недервен А.Дж., Янсен П.Л., Шаап Ф.Г. Печеночный ответ на FGF19 нарушен у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и инсулинорезистентностью. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010; 298: G440 – G445. [PubMed] [Google Scholar] 75. Фридрих Д., Маршалл Х.Ю., Ламмерт Ф. Ответ фактора роста фибробластов 19 и синтеза желчной кислоты после теста на толерантность к оральному жиру с поправкой на массу тела у пациентов с НАЖБП с избыточным весом и ожирением: нерандомизированное контролируемое пилотное исследование.BMC Gastroenterol. 2018; 18:76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76. Лю WY, Xie DM, Zhu GQ, Huang GQ, Lin YQ, Wang LR, Shi KQ, Hu B, Braddock M, Chen YP, Zheng MH. Фактор роста фибробластов 19 при заболевании печени: потенциальный биомаркер и терапевтическая мишень. Эксперт считает, что цели. 2015; 19: 675–685. [PubMed] [Google Scholar] 77. Войчик М., Янус Д., Долезал-Олтарзевска К., Калицка-Касперчик А., Поплавска К., Дроздз Д., Штефко К., Старжик Дж.Б. Снижение уровня FGF19 натощак связано с развитием неалкогольной жировой болезни печени у подростков с ожирением.J Pediatr Endocrinol Metab. 2012; 25: 1089–1093. [PubMed] [Google Scholar] 78. Eren F, Kurt R, Ermis F, Atug O, Imeryuz N, Yilmaz Y. Предварительные данные о снижении сывороточного уровня фактора роста фибробластов 19 у пациентов с подтвержденной биопсией неалкогольной жировой болезнью печени. Clin Biochem. 2012; 45: 655–658. [PubMed] [Google Scholar] 79. Jiao N, Baker SS, Chapa-Rodriguez A, Liu W., Nugent CA, Tsompana M, Mastrandrea L, Buck MJ, Baker RD, Genco RJ, Zhu R, Zhu L. Подавление передачи сигналов желчной кислоты в печени, несмотря на повышенное производство первичных и вторичных желчные кислоты при НАЖБП.Кишечник. 2018; 67: 1881–1891. [PubMed] [Google Scholar] 80. Альварес-Сола Г., Уриарте I, Латаса М.Ю., Фернандес-Баррена М.Г., Уртасун Р., Элизальде М., Барсена-Варела М., Хименес М., Чанг ХК, Барберо Р., Каталон В., Родригес А., Фрюбек Г., Гальего-Эскуредо Дж. М., Гавальда-Наварро А., Вильярройя Ф., Родригес-Ортигоса С.М., Корралес Ф.Дж., Прието Дж., Берраондо П., Берасайн С., Авила М.А. Фактор роста фибробластов 15/19 (FGF15 / 19) защищает от вызванного диетой стеатоза печени: развитие химерной молекулы на основе FGF19, способствующей регенерации жировой ткани печени.Кишечник. 2017; 66: 1818–1828. [PubMed] [Google Scholar] 81. Нобили В., Алиси А., Моска А., Делла Корте С., Веральди С., Де Вито Р., Де Стефанис С., Д’Ория В., Янель Дж., Зорер Е., Скорлетти Е., Бирн С. Д.. Уровень белка рецептора фарнезоида X в печени и концентрация циркулирующего фактора роста фибробластов 19 у детей с НАЖБП. Liver Int. 2018; 38: 342–349. [PubMed] [Google Scholar] 82. Zöhrer E, Alisi A, Jahnel J, Mosca A, Della Corte C, Crudele A, Fauler G, Nobili V. Эффективность докозагексаеновой кислоты, холина и витамина E при НАСГ у детей: рандомизированное контролируемое клиническое исследование.Appl Physiol Nutr Metab. 2017; 42: 948–954. [PubMed] [Google Scholar] 83. Саньял А.Дж., Фридман С.Л., Маккалоу А.Дж., Димик-Сантос Л. Американская ассоциация по изучению заболеваний печени; Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Проблемы и возможности в разработке лекарств и биомаркеров для неалкогольного стеатогепатита: выводы и рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени — США. Совместный семинар Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Гепатология. 2015; 61: 1392–1405. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 84.Younossi ZM, Loomba R, Rinella ME, Bugianesi E, Marchesini G, Neuschwander-Tetri BA, Serfaty L, Negro F, Caldwell SH, Ratziu V, Corey KE, Friedman SL, Abdelmalek MF, Harrison SA, Sanyal AJ, Lavine JE, Mathurin P, Charlton MR, Chalasani NP, Anstee QM, Kowdley KV, George J, Goodman ZD, Lindor K. Текущие и будущие терапевтические схемы для неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита. Гепатология. 2018; 68: 361–371. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 85. Ло Й, Крупински Дж., Гао С., Чарльз Э., Кристиан Р.BMS-986036, аналог фактора роста 21 пегилированных фибробластов, снижает фиброз и Pro-C3 в мышиной модели неалкогольного стеатогепатита. J Hepatol. 2018; 68: S396 – S397. [Google Scholar] 86. Charles ED, Neuschwander-Tetri BA, Pablo Frias J, Kundu S, Luo Y, Tirucherai GS, Christian R. Pegbelfermin (BMS-986036), PEGylated FGF21, у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа: результаты рандомизированного исследования фазы 2 . Ожирение (Серебряная весна) 2019; 27: 41–49. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 87.Sanyal A, Charles ED, Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Harrison SA, Abdelmalek MF, Lawitz EJ, Halegoua-DeMarzio D, Kundu S, Noviello S, Luo Y, Christian R. Pegbelfermin (BMS-986036), ПЭГилированный фибробласт аналог фактора роста 21 у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2а. Ланцет. 2019; 392: 2705–2717. [PubMed] [Google Scholar] 88. Zhou M, Wang X, Phung V, Lindhout DA, Mondal K, Hsu JY, Yang H, Humphrey M, Ding X, Arora T., Learned RM, DePaoli AM, Tian H, Ling L.Отделение онкогенности от регулирующей активности желчных кислот эндокринного гормона FGF19. Cancer Res. 2014; 74: 3306–3316. [PubMed] [Google Scholar] 89. Zhou M, Learned RM, Rossi SJ, DePaoli AM, Tian H, Ling L. Engineered FGF19 устраняет токсичность и липотоксичность желчных кислот, что приводит к разрешению стеатогепатита и фиброза у мышей. Hepatol Commun. 2017; 1: 1024–1042. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 90. Zhou M, Learned RM, Rossi SJ, DePaoli AM, Tian H, Ling L. Сконструированный фактор роста фибробластов 19 снижает повреждение печени и устраняет склерозирующий холангит у мышей с дефицитом Mdr2.Гепатология. 2016; 63: 914–929. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 91. Луо Дж., Ко Б., Эллиотт М., Чжоу М., Линдхаут Д. А., Фунг В., То С, Изученный Р. М., Тиан Х., Депаоли А. М., Линг Л. Нетуморигенный вариант FGF19 лечит холестатические заболевания печени. Sci Transl Med. 2014; 6: 247ra100. [PubMed] [Google Scholar] 92. Harrison SA, Rinella ME, Abdelmalek MF, Trotter JF, Paredes AH, Arnold HL, Kugelmas M, Bashir MR, Jaros MJ, Ling L, Rossi SJ, DePaoli AM, Loomba R. NGM282 для лечения неалкогольного стеатогепатита: мультицентровый рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2.Ланцет. 2018; 391: 1174–1185. [PubMed] [Google Scholar] 93. Харрисон С.А., Росси С.Дж., Паредес А.Х., Троттер Дж.Ф., Башир М.Р., Гай К.Д., Банерджи Р., Ярош М.Дж., Оверс С., Бакстер Б.А., Линг Л., Депаоли А.М. NGM282 улучшает фиброз печени и гистологию за 12 недель у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Гепатология. Epub 2019 опережает печать. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 94. Ринелла М.Э., Троттер Дж.Ф., Абдельмалек М.Ф., Паредес А.Х., Коннелли М.А., Ярос М.Дж., Линг Л., Росси С.Дж., ДеПаоли А.М., Харрисон С.А. Розувастатин улучшает липидные изменения, связанные с аналогом FGF19 NGM282, у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.J Hepatol. 2019; 70: 735–744. [PubMed] [Google Scholar] 95. Hagel M, Miduturu C, Sheets M, Rubin N, Weng W, Stransky N, Bifulco N, Kim JL, Hodous B, Brooijmans N, Shutes A, Winter C, Longauer C, Kohl NE, Guzi T. Первый селективный ингибитор малых молекул FGFR4 для лечения гепатоцеллюлярной карциномы с активированным сигнальным путем FGFR4. Рак Discov. 2015; 5: 424–437. [PubMed] [Google Scholar] 96. Джоши Дж.Дж., Коффи Х., Коркоран Э., Цай Дж., Хуанг К.Л., Итикава К., Праджапати С., Хао М.Х., Бейли С., Ву Дж., Римкунас В., Карр С., Субраманиан В., Кумар П., Маккензи К., Херли Р., Сато Т. , Yu K, Park E, Rioux N, Kim A, Lai WG, Yu L, Zhu P, Buonamici S, Larsen N, Fekkes P, Wang J, Warmuth M, Reynolds DJ, Smith PG, Selvaraj A.h4B-6527 является мощным и селективным ингибитором FGFR4 при гепатоцеллюлярной карциноме, управляемой FGF19. Cancer Res. 2017; 77: 6999–7013. [PubMed] [Google Scholar] 97. Teng Y, Zhao H, Gao L, Zhang W., Shull AY, Shay C. FGF19 защищает клетки гепатоцеллюлярной карциномы от стресса эндоплазматического ретикулума посредством активации передачи сигналов FGFR4-GSK3β-Nrf2. Cancer Res. 2017; 77: 6215–6225. [PubMed] [Google Scholar] 98. Цуй Г., Мартин Р.К., Цзинь Х., Лю X, Пандит Х., Чжао Х., Цай Л., Чжан П., Ли В., Ли Y. Повышающая регуляция передачи сигналов FGF15 / 19 способствует гепатоцеллюлярной карциноме на фоне ожирения печени.J Exp Clin Cancer Res. 2018; 37: 136. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 99. Li Y, Zhang W, Doughtie A, Cui G, Li X, Pandit H, Yang Y, Li S, Martin R. Повышающая регуляция фактора роста фибробластов 19 и его рецептора ассоциируется с прогрессированием от жировой ткани печени к гепатоцеллюлярной карциноме. Oncotarget. 2016; 7: 52329–52339. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 100. Chen Q, Jiang Y, An Y, Zhao N, Zhao Y, Yu C. Растворимый внеклеточный домен FGFR4 ингибирует FGF19-индуцированную активацию передачи сигналов FGFR4 и предотвращает неалкогольную жировую болезнь печени.Biochem Biophys Res Commun. 2011; 409: 651–656. [PubMed] [Google Scholar] 101. Шанкар С., Башир М.Р., Бакстер Б.А., Фунг В., Ян А.З., Росси С.Дж., ДеПаоли А.М. NGM313, новый ежемесячный активатор bklotho-FGFR1c, значительно снижает стеатоз печени и ключевые биомаркеры неалкогольного стеатогепатита: результаты рандомизированного, активно контролируемого клэмп-исследования у тучных инсулинорезистентных пациентов с НАЖБП. Гепатология. 2018; 68: LB – 21. [Google Scholar] 102. Ченг А.Л., Шэнь Ю.С., Чжу А.С. Нацеленность на передачу сигналов рецептора фактора роста фибробластов при гепатоцеллюлярной карциноме.Онкология. 2011; 81: 372–380. [PubMed] [Google Scholar] 103. Ли HJ, Кан HJ, Ким KM, Yu ES, Kim KH, Kim SM, Kim TW, Shim JH, Lim YS, Lee HC, Chung YH, Lee YS. Экспрессия изотипа рецептора фактора роста фибробластов и ее связь с общей выживаемостью у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Clin Mol Hepatol. 2015; 21: 60–70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 104. Маэда Т., Канзаки Х., Чиба Т., Ао Дж., Канаяма К., Марута С., Кусакабэ И., Сайто Т., Кобаяси К., Кийоно С., Накамура М., Огасавара С., Судзуки Е., Оока Й, Накамото С., Накагава Р., Мурояма Р. , Канда Т, Маруяма Х, Като Н.Фактор роста фибробластов 19 сыворотки служит новым потенциальным биомаркером гепатоцеллюлярной карциномы. BMC Рак. 2019; 19: 1088. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 105. Ho HK, Pok S, Streit S, Ruhe JE, Hart S, Lim KS, Loo HL, Aung MO, Lim SG, Ullrich A. Рецептор 4 фактора роста фибробластов регулирует пролиферацию, антиапоптоз и секрецию альфа-фетопротеина во время прогрессирования гепатоцеллюлярной карциномы и представляет собой потенциальную мишень для терапевтического вмешательства. J Hepatol. 2009. 50: 118–127.[PubMed] [Google Scholar] 106. Французский DM, Лин BC, Ван М., Адамс К., Шек Т., Хётцель К., Болон Б., Феррандо Р., Блэкмор К., Шредер К., Родригес Л.А., Христопулос М., Венук Р., Ашкенази А., Деснуайерс Л. Р.. Нацеливание на FGFR4 подавляет гепатоцеллюлярную карциному на доклинических моделях мышей. PLoS One. 2012; 7: e36713. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 107. Heinzle C, Erdem Z, Paur J, Grasl-Kraupp B, Holzmann K, Grusch M, Berger W., Marian B. Является ли рецептор фактора роста фибробластов 4 подходящей мишенью для лечения рака? Curr Pharm Des.2014; 20: 2881–2898. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 108. Раджа А, Парк I, Хак Ф, Ан С.М. FGF19- FGFR4 Передача сигналов при гепатоцеллюлярной карциноме. Ячейки. 2019; 8: pii: E536. [Google Scholar] 109. Hoshi T, Watanabe Miyano S, Watanabe H, Sonobe RMK, Seki Y, Ohta E, Nomoto K, Matsui J, Funahashi Y. Ленватиниб вызывает гибель клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека, несущих активированный сигнальный путь FGF, путем ингибирования каскадов FGFR-MAPK. Biochem Biophys Res Commun. 2019; 513: 1–7.[PubMed] [Google Scholar] 110. Jo JC, Choi EK, Shin JS, Moon JH, Hong SW, Lee HR, Kim SM, Jung SA, Lee DH, Jung SH, Lee SH, Kim JE, Kim KP, Hong YS, Suh YA, Jang SJ, Choi EK , Ли Дж.С., Джин Д.Х., Ким Т.В. Нацеливание на путь FGFR в гепатоцеллюлярной карциноме человека: экспрессия pFGFR и pMET для противоопухолевой активности. Mol Cancer Ther. 2015; 14: 2613–2622. [PubMed] [Google Scholar] 111. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, de Oliveira AC, Santoro A, Raoul JL, Forner A, Schwartz M, Porta C, Zeuzem S, Bolondi L, Greten TF, Galle PR, Seitz JF, Borbath I, Häussinger D, Giannaris T, Shan M, Moscovici M, Voliotis D, Bruix J Исследовательская группа SHARP.Сорафениб при запущенной гепатоцеллюлярной карциноме. N Engl J Med. 2008; 359: 378–390. [PubMed] [Google Scholar] 112. Джонсон PJ, Qin S, Park JW, Poon RT, Raoul JL, Philip PA, Hsu CH, Hu TH, Heo J, Xu J, Lu L, Chao Y, Boucher E, Han KH, Paik SW, Robles-Aviña J, Kudo M, Yan L, Sobhonslidsuk A, Komov D, Decaens T, Tak WY, Jeng LB, Liu D, Ezzeddine R, Walters I., Cheng AL. Сравнение бриваниба и сорафениба в качестве терапии первой линии у пациентов с неоперабельной распространенной гепатоцеллюлярной карциномой: результаты рандомизированного исследования III фазы BRISK-FL.J Clin Oncol. 2013; 31: 3517–3524. [PubMed] [Google Scholar] 113. Руджери Б., Стаббс М., Ян Y, Ювекар А., Лу Л., Кондон С., ДиМаттео Д., Вен X, Кольер П., Берн Т., Ву Л., Уилсон Д., Йелесварам С., Робертс А., Яо В., Холлис Дж., Хубер Р. , Шерле П., Лю PCC. Новый FGFR4-селективный ингибитор INCB062079 эффективен в моделях гепатоцеллюлярной карциномы, несущей амплификацию FGF19. Cancer Res. 2017; 77: 1234. [Google Scholar] 114. Kim RD, Sarker D, Meyer T, Yau T, Macarulla T, Park JW, Choo SP, Hollebecque A, Sung MW, Lim HY, Mazzaferro V, Trojan J, Zhu AX, Yoon JH, Sharma S, Lin ZZ, Chan SL , Faivre S, Feun LG, Yen CJ, Dufour JF, Palmer DH, Llovet JM, Manoogian M, Tugnait M, Stransky N, Hagel M, Kohl NE, Ленгауэр С., Шервин CA, Шмидт-Киттлер O, Хефлих К.П., Ши Х. , Вольф BB, Кан Ю.К.Первое исследование фазогатиниба (BLU-554) на людях на людях подтверждает, что аберрантная передача сигналов FGF19 является драйверным событием при гепатоцеллюлярной карциноме. Рак Discov. 2019; 9: 1696–1707. [PubMed] [Google Scholar] 115. Schadt HS, Wolf A, Mahl JA, Wuersch K, Couttet P, Schwald M, Fischer A, Lienard M, Emotte C, Teng CH, Skuba E, Richardson TA, Manenti L, Weiss A, Graus Porta D, Fairhurst RA, Kullak -Ублик Г.А., Чибут С.Д., Погнан Ф., Клуве В., Киньяму-Акунда Дж. Секвестрация желчных кислот холестирамином смягчает индуцированное ингибированием FGFR4 повышение АЛТ.Toxicol Sci. 2018; 163: 265–278. [PubMed] [Google Scholar] 116. Chan SL, Schuler M, Lin CC, Choo SP, Weiss K-H, Geier A, Okusaka T., Lim HY, Macarulla T., Zhu AX, Kakizume T, Gu Y, Porta DG, Myers AP, Delord J-P. Исследование Ph I / II FGF401 у взрослых пациентов с HCC или солидными опухолями, характеризующимися экспрессией FGFR4 / KLB. Cancer Res. 2017; 77: CT106. [Google Scholar]

Štedilnik Gorenje GI 52329 AX

0008 Color No8 Блок управления Specifikacije Plate Plošča plin Oven plin Upravljanje Elektrons. obstaja Mere (Š) 50x60x85 cm Prostornina pečice 56 литров Дверь Flip Flip t Grill Gas nadzor pečica obstaja Število steklenih vratih peči dve Čiščenje ziščenje tradicionalnič Delovna površina iz nerjavečega jekla.Сталь Število gorilnikov Gas: 4 Nadzor plinskim gorilnikom obstaja Izrez No Out предал obstaja Пакет вкл .: navodila za montažo, navodila za uporabnike, garancijski list družba Gorenje s seznama žig prodajalca storitvenih. На фотографии: štedilnik Gorenje GI 52329 AX. Povprečna maloprodajna cena: 21.220,00 ք Описание изделия в спецификации темелий на информационных стран производства. Obseg dobave, zmogljivosti in videz plošče Gorenje GI 52329 AX se lahko spremenijo brez predhodnega obvestila. Предназначен для размещения Gorenje GI 52329 AX навести все ваши возможности, опремо, изгнан в garancijo od prodajalca. Просимо, упокойте, да так не укваря с продажей в proizvodnjo garancijo. Categories: Разное Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт